糖皮質(zhì)激素在間質(zhì)性肺病治療中的地位思考.

1、 在間質(zhì)性肺病治療中的地位思考病例一：肺癌合并低氧血癥中年女性，41歲。主“因間斷胸痛、胸悶2年，發(fā)現(xiàn)肺部陰影5天”于2012-8-12入院。既往有多發(fā)性肌炎8年，間斷服用激素、甲氨蝶呤，仍然間斷出現(xiàn)胸部游走性疼痛、胸悶， 8月9日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸水病理發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞。CT：右側(cè)胸腔積液及肺部陰影 診斷：1.肺癌 2.腫瘤相關(guān)性炎性肌病治療：建議應(yīng)用丙種球蛋白20g/日，連用3天；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液200mg/日，連用3天，之后減量至40-50mg/日。病例一：中年女性，41歲。主“因間斷胸痛、胸悶2年，發(fā)現(xiàn)肺部陰影5天”于2012-8-12入院。CT：右側(cè)胸腔積液及肺部陰影。頑固低氧血癥。診斷：

2、1.肺癌 2.腫瘤相關(guān)性炎性肌病8月12日醋酸潑尼松龍片 15mg血氧飽和度2012-8-12長(zhǎng)期甲氨蝶呤片 12.5mg qw908月12日甲強(qiáng)龍 40mg 、40mg iv8月13日甲強(qiáng)龍 40mg 、40mg iv928月14日甲強(qiáng)龍 40mg 、40mg iv938月14日丙球 20g ivgtt8月15日甲強(qiáng)龍 80mg 、40mg iv +吉非替尼8月16日吉非替尼 250mg po qd+吉非替尼948月16日甲強(qiáng)龍 80mg 、40mg iv +吉非替尼958月17日甲強(qiáng)龍 40mg 、40mg iv+吉非替尼8月18日甲強(qiáng)龍 40mg iv+吉非替尼958月20日丙球 10g

3、 ivgtt+吉非替尼93病例二：JO-1抗體綜合征導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化 患者許*，女，70歲，因“咳嗽、氣短20天，發(fā)熱10天”于2012年6月21日收入呼吸科。輔助檢查：CT：雙肺多發(fā)斑片影，7月6日復(fù)查肺部CT示與6月21日相比無(wú)明顯改善。行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，活檢病理示慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮肺間質(zhì)性炎癥。肌電圖示左脛前肌神經(jīng)源性受損，左腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率低，左下肢肌神經(jīng)受損?？笿O-1抗體陽(yáng)性。診斷： 1.間質(zhì)性肺炎 2.抗JO-1抗體綜合征 3.左側(cè)乳腺癌術(shù)后 治療：建議給予甲潑尼龍琥珀酸鈉200mg qd 連用4天，之后改為40mg 應(yīng)用1月，之后逐漸減量，人免疫球蛋白20g 沖

4、擊治療，連用2天，同時(shí)應(yīng)用環(huán)磷酰胺 0.6 每周1次，總共應(yīng)用6次。出院：患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)明顯咳嗽、咳痰，活動(dòng)后氣短，較入院時(shí)有所減輕。查體：雙肺底可聞及velcro啰音，范圍較入院時(shí)減小概念 間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是以肺泡壁肺泡壁和肺泡腔肺泡腔具有不同形式和不同程度的炎癥炎癥和纖維化纖維化為特征性病理改變，以因氣體氣體交換障礙交換障礙和限制性通氣功能障限制性通氣功能障礙礙而導(dǎo)致的進(jìn)行性加重的呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)的一組彌漫性肺疾病的總稱。磨砂玻璃樣彌漫性細(xì)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變廣泛間質(zhì)纖維變常伴多數(shù)小空腔（蜂窩肺）病變部位多從雙下肺和周邊開始IPF胸部X線表現(xiàn)間質(zhì)性肺疾?。↖LD）彌漫性肺實(shí)質(zhì)病變（D

5、PLD）原因確定的DPLD如：職業(yè)、感染、藥物等特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIPIIP）特發(fā)性肺纖維化特發(fā)性肺纖維化/ /普通普通型型間質(zhì)性肺炎（間質(zhì)性肺炎（IPF/UIP)IPF/UIP)IPF之外的IIP脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP）呼吸性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺病（RB-ILD）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）隱源性機(jī)化性肺炎（COP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）（暫定）淋巴細(xì)胞型間質(zhì)性肺炎（LIP）肉芽腫性DPLD如：結(jié)節(jié)病其他類型的DPLD如：肺淋巴管肌瘤病組織細(xì)胞增生癥X彌漫性肺實(shí)質(zhì)病變（DPLD）的分類（ATSERS，2002）特征IPFNSIPDIP/RBILDAIPCOPLIP平均

6、年齡574942495550兒童患病無(wú)偶有罕見罕見無(wú)少見性別男女無(wú)差異男女無(wú)差異無(wú)差異女男起病隱匿亞急性隱匿隱匿急性亞急性慢性桿狀指多見少見常見無(wú)無(wú)無(wú)BALF中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞HRCT網(wǎng)狀影、蜂窩肺、牽張支擴(kuò)、周邊基底和胸膜下斑片磨玻璃影、肺基底、胸膜下對(duì)稱性、實(shí)變及蜂窩肺少見磨玻璃影、網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)影、無(wú)蜂窩肺彌漫磨玻璃影及實(shí)變，牽張支擴(kuò)及蜂窩肺見于晚期片狀實(shí)變、小結(jié)節(jié)、磨玻璃影、輕度支擴(kuò)、下野及胸膜下、游走復(fù)發(fā)性磨玻璃影、小葉中心及胸膜下結(jié)節(jié)、網(wǎng)狀影、彌漫性病理學(xué)時(shí)相不均、新老并存、肺組織、炎癥、纖維化和蜂窩樣變并存伴成纖維細(xì)胞灶時(shí)相一致、肺泡壁增

7、厚、不同程度炎癥或纖維化、分布均勻彌漫肺泡、呼吸細(xì)支氣管腔大量巨噬細(xì)胞均勻分布、時(shí)相一致、少有纖維化彌漫性肺泡損傷小氣道、肺泡腔肉芽組織增生、間質(zhì)慢性炎癥彌漫性肺間質(zhì)、大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)激素治療激素治療反應(yīng)反應(yīng)差差 好好好好差差好好好好死亡率6811276213不詳完全康復(fù)無(wú)可能可能無(wú)可能可能藥物治療- 目前IPF尚無(wú)確切有效的治療方法糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺抗纖維化劑秋水仙堿D-青霉胺IFN-IFN-吡非尼酮抗氧化劑谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸其它阻斷劑 中性粒細(xì)胞粘附因子特定抑制劑纖維生成因子、生長(zhǎng)因子 2000ATS/ERS的IPF共識(shí)和中國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)IPF的診斷和治療指南

8、（草案）推薦的治療方案：推薦的治療方案：糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤1.糖皮質(zhì)激素潑尼松每日0.5mg/Kg（理想體重）4w 0.25mg/Kg 8w 0.1250.25mg/Kg 隔日一次2.環(huán)磷酰胺2mg/kgd，最大量150mg/d。開始2550mg/d，每714d增加25mg，直至最大量。3.硫唑嘌呤23mg/Kgd，最大量150mg/d開始25 50mg/d，每7 14d增加25mg，直至最大量。療程療程一般治療3個(gè)月后觀察療效，如耐受好，沒(méi)有并發(fā)癥及副作用，繼續(xù)至少6個(gè)月以上。已治療6個(gè)月以上病情惡化者，停止治療或改用、合用其他藥物；穩(wěn)定或改善者，維持原有治療。已治療12個(gè)月以上

9、病情惡化者，停止治療或改用、合用其他藥物；穩(wěn)定或改善者，維持原有治療。治療滿18個(gè)月以上者，繼續(xù)治療應(yīng)個(gè)體化。療效判斷療效判斷1.反應(yīng)良好或改善癥狀減輕，活動(dòng)能力增強(qiáng)X線胸片或HRCT顯示間質(zhì)病變減少肺功能較長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定或改善（TCL、VC、DLCOCO、PaO2 2、SaO2 2 增加）2.反應(yīng)差或治療失敗癥狀加重（呼吸困難、咳嗽）X線胸片或HRCT異常影像增多，出現(xiàn)蜂窩肺或肺動(dòng)脈高壓肺功能惡化（TCL、VC、DLCOCO、PaO2 2、SaO2 2降低 ）支持對(duì)癥治療氧療治療咳嗽肺康復(fù)治療治療胃食管返流、睡眠呼吸障礙、肺動(dòng)脈高壓、冠心病等定期接種疫苗獲得和維持理想體重肺移植肺移植是治療終

10、末期IPF的主要手段，可明顯改善患者的生活質(zhì)量和存活率。指征 年齡60歲，無(wú)其他系統(tǒng)性疾病 治療反應(yīng)不佳單肺移植為首選，2年生存率60%80%，5年生存率40% 60%。全球肺移植病例中IPF占20%急性間質(zhì)性肺炎無(wú)特異性治療手段，主要是對(duì)癥治療及機(jī)械通氣。糖皮質(zhì)激素是常用藥物，但是效果不好。沖擊療法：靜脈注射甲強(qiáng)龍5001000mg/d，持續(xù)35天，其后改為80120mg/d靜脈注射，病情穩(wěn)定后改為口服。聯(lián)用免疫抑制劑。2011 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南治療建議強(qiáng)烈反對(duì)以下藥物用于IPF治療：?jiǎn)斡锰瞧べ|(zhì)激素（）秋水仙堿（）環(huán)孢素A（）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)治療（）干擾素1b（

11、）波生坦（）內(nèi)皮素受體拮抗藥依那西普（）TNF-R拮抗劑（代表證據(jù)的質(zhì)量， ：弱強(qiáng)）2011 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南治療建議微弱反對(duì)以下藥物用于IPF治療的（即這些治療不應(yīng)該用于大部分患者，但少數(shù)病人可以嘗試）聯(lián)合使用乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤、強(qiáng)的松（）乙酰半胱氨酸（）抗凝藥物（）吡非尼酮（）對(duì)于IPF患者以及臨床靜息狀態(tài)下顯著低氧血癥進(jìn)行持續(xù)氧療推薦為strong（）對(duì)于合適的患者行肺移植治療建議為STRONG（）對(duì)于IPF引起的呼吸衰竭采用機(jī)械通氣建議為WEAK，即機(jī)械通氣不應(yīng)在大部分IPF患者中使用，但對(duì)于小部分患者是一個(gè)合理的選擇（）對(duì)于IPF病人，肺部康復(fù)治療建議推薦為

12、WEAK，即大部分人使用，小部分采用肺部康復(fù)治療并非一個(gè)合理的選擇。（）2011 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南治療建議對(duì)于IPF急性加重使用糖皮質(zhì)激素建議為WEAK，即大部分IPF急性加重的病人應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素，但對(duì)于少部分病人不是合理選擇。（）對(duì)于IPF合并肺高壓的病人不進(jìn)行治療的建議為WEAK，即大部分IPF引起肺高壓病人不應(yīng)該治療，但小部分病人進(jìn)行治療是一個(gè)合理的選擇。（）對(duì)于IPF病人胃食管反流的治療建議為WEAK，即大部分IPF合并胃食管反流應(yīng)該進(jìn)行治療，但對(duì)于少部分病人不治療是合理選擇。（）結(jié)論糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用在穩(wěn)定期應(yīng)該和環(huán)磷酰胺合用，不宜單用。急性期主要為控制癥狀。如

13、果合并腫瘤或者風(fēng)濕疾病，應(yīng)該首先治療原發(fā)疾病。此時(shí)用藥目的和方案應(yīng)按照治療原發(fā)疾病考慮。本次文獻(xiàn)綜述主要來(lái)源于國(guó)內(nèi)外IPF指南，排除其他間質(zhì)性肺疾?。↖LD）（例如，家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD，結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD，和藥物毒性相關(guān)ILD）。治療原則以IPF為主，繼發(fā)于腫瘤和風(fēng)濕疾病的肺間質(zhì)纖維化的治療需要先治療原發(fā)疾病，而肺間質(zhì)纖維化對(duì)癥處理為主。常見繼發(fā)性間質(zhì)性肺病肺腫瘤性病變肺腫瘤性病變免疫相關(guān)：結(jié)締組織病肺部表免疫相關(guān)：結(jié)締組織病肺部表現(xiàn)、結(jié)節(jié)病、肺血管炎等現(xiàn)、結(jié)節(jié)病、肺血管炎等治療原則：手術(shù)化療放療靶向制劑結(jié)節(jié)?。杭に貑斡糜行В阂痪€。細(xì)胞毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑：二線。甲氨蝶呤、羥氯喹、

14、硫唑嘌。肺血管炎：?jiǎn)斡眉に兀ㄔ缙谳p癥）激素+環(huán)磷酰胺（活動(dòng)性等等）激素沖擊（危及生命）結(jié)締組織病肺部表現(xiàn)NSAIDs、雷公藤、硫唑嘌呤等激素：對(duì)早期間質(zhì)性肺炎和胸腔積液療效較好，對(duì)肺間質(zhì)纖維化療效差。只是減輕癥狀。例一：肺癌合并肺部陰影，頑固性低血氧例二：Jo-1綜合征參考文獻(xiàn)ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183: 788824特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案).中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì) ,2002 年4月American Thoracic Society.Idiopath