變更管理規(guī)程

1、變更管理規(guī)程第1頁/共 8 頁文件名稱變更管理規(guī)程文件編碼執(zhí)行日期文件起草姓名所屬部門職務日期文件審核姓名所屬部門職務日期姓名所屬部門職務日期文件批準姓名所屬部門職務日期分發(fā)部門：1 1 目的1.11.1 制定公司變更評價和控制的程序，確保任何變更處于受控制狀態(tài)；1.21.2 嚴格管理與產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)條件有關的任何變更，維護產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和功效。2 2 范圍本規(guī)程適用下列方面的變更控制：2.12.1 原輔料的變更；2.22.2 標簽和包裝材料的變更；2.32.3 處方的變更；2.42.4 生產(chǎn)工藝的變更；2.52.5 生產(chǎn)環(huán)境（或場所）的變更；2.62.6 質(zhì)量標準的變更；2.72.7 檢驗

2、方法的變更；2.82.8 有效期，復驗日期，貯存條件或穩(wěn)定性方案的變更；2.92.9 驗證的計算機系統(tǒng)的變更；2.102.10 廠房、設備的變更；2.112.11 公用系統(tǒng)的變更；2.122.12 產(chǎn)品品種的增加或取消；2.132.13 清潔和消毒方法的變更；2.142.14 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更。3 3 職責3.13.1 各個部門或個人可根據(jù)工作職責提出變更申請。3.23.2 受變更影響的各部門對變更申請進行評估、審核、列出相關的實施計劃。并對經(jīng)質(zhì)量管理 負責人批準的變更申請和行動計劃負責實施，負責將實施情況書面報告給質(zhì)量部。變更管理規(guī)程第2頁/共 8 頁3.33.3 質(zhì)量部負

3、責變更的管理，指定專人負責變更控制工作，界定變更分類，組織變更評估和審核，制訂變更實施計劃，跟蹤變更的實施，對變更效果進行評價，及時反饋變更信息。3.43.4 質(zhì)量管理負責人負責對所有變更申請和實施計劃進行批準以及對變更進行批準。4 4 內(nèi)容4.14.1 變更的分類：根據(jù)藥品管理相關法規(guī)的要求以及對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品的驗證狀態(tài)的影響程度，將變更分為三類。4.1.14.1.1 I I 類：次要變更是指對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響甚微的變更，即變更后與變更前有質(zhì)量等效性的變更，此類變更一般不需要經(jīng)過試驗或驗證確認。次要變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：（1 1）文件的變更；（2

4、2）中間產(chǎn)品檢驗標準或方法的變更；（3 3）關鍵監(jiān)控點的變更；（4 4）實驗室樣品常規(guī)處理方法的互換；（5 5）色譜柱允許使用范圍內(nèi)得互換；（6 6）實際或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變；（7 7） 生產(chǎn)設備非關鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）；（8 8）生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變；（9 9）不影響藥品質(zhì)量的包裝材料（1010） 由于藥典或國家標準升級改版而進行的更改；（1111） 其他。4.1.24.1.2 IIII 類：中度變更指需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。中度變 更要根據(jù)藥品注冊管理辦法和其他相關要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案，如關鍵生產(chǎn)條件 的變

5、更、印刷類包裝材料樣式的變更等。4.1.34.1.3 IIIIII 類：較大變更指需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。較大 變更必須按照相關法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準。如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標準、藥品有效期變更，直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更（如 生產(chǎn)產(chǎn)地的變更），新增藥品規(guī)格變更等。變更管理規(guī)程第3頁/共 8 頁其他未列入在以上范圍內(nèi)的變更，根據(jù)評審結(jié)果確定變更類別，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準后按相應的變更類別管理。4.24.2 變更控制總體要求：任何影響產(chǎn)品質(zhì)量或注冊的變更應通過正式的變更程序加以控制。變更控制系統(tǒng)應

6、包括從變更申請、到執(zhí)行和效果評估的全過程。所有涉及注冊的變更還應通過藥監(jiān)部門的批準。4.34.3 變更控制的范圍4.3.14.3.1 新產(chǎn)品的上市指新品種、新劑量的產(chǎn)品或新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。4.3.24.3.2 現(xiàn)有產(chǎn)品的撤市將現(xiàn)有產(chǎn)品品種、現(xiàn)有劑量的產(chǎn)品或現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品從市場上撤回。4.3.34.3.3 廠房的變更包括廠房原設計功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻體或地面造成破壞性的改變等。4.3.44.3.4 設備、設施的變更包括改變送回風管路和送、回、排風口尺寸、位置，空氣處理機組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控 制設施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設備、貯

7、水設施材質(zhì)、純化水管管路 及用水點的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過濾器型號改變，高效、亞高效過濾器供應商的改變，直 接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產(chǎn)設備的改變（包括新增和報廢），直接接觸藥品的容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運輸形式的改變等。4.3.54.3.5 檢驗方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對照品配備方法的變化，檢驗儀器型號的改變等。在法定的檢驗方法（如藥典檢驗方法）變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后 的檢驗方法。4.3.64.3.6 質(zhì)量標準的變更包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標準項目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項目

8、監(jiān)控點的改變等。在法定標準（如藥典中的質(zhì)量標準）變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的質(zhì)量標準。4.3.74.3.7 在藥品監(jiān)督管理部門注冊、備案的技術文件的變更4.3.84.3.8 生產(chǎn)工藝的變更包括輔料品種或數(shù)量（數(shù)量范圍）、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。變更管理規(guī)程第4頁/共 8 頁根據(jù)藥品注冊管理辦法，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準后(取得批件后)，在實施變更前按照備案流程落實變更后的生產(chǎn)工-f-p乙。4.3.94.3.9 物料供應商的變更包括化學原料藥的生產(chǎn)商，化學合成輔料、其他原料、輔料和包

9、裝材料的供應商。4.3.104.3.10 直接接觸藥品的包裝材料的變更根據(jù)藥品注冊管理辦法，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準。4.3.114.3.11 文件、記錄的變更需要對每份文件的變更制定文件變更明細表，記錄每次變更的原因、時間、內(nèi)容等，變更實施前對相關人員進行必要的培訓。4.3.124.3.12 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更包括使用于直接接觸藥品的設備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工作 服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關鍵監(jiān)控點和監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點的改變，與生產(chǎn)、質(zhì) 量控制相關的計算機軟件的變更，包裝材料設計樣稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。4.44.4 變更流程：對

10、藥品質(zhì)量無影響的 I I 類變更由提出變更申請的部門自行評估、審核、實施，變更完成后按照 變更備案流程進行；已經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的IIII、IIIIII 類變更(包括法定質(zhì)量標準、檢驗方法、工藝、處方的變更，印刷包材材料樣式或內(nèi)容改變，新增產(chǎn)品、新增產(chǎn)品規(guī)格以及撤銷產(chǎn) 品和產(chǎn)品規(guī)格等)和不需要藥品監(jiān)督管理部門備案或批準的對藥品質(zhì)量有影響的I I 類變更，經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準后實施。4.4.14.4.1 變更備案流程(1) 對藥品質(zhì)量無影響的 I I 類變更由變更的發(fā)起人提出變更申請，經(jīng)部門負責人批準后實施，完成變更后由部門負責人組織相關 人員包括使用部門負責人進行效果評價，提出是否批準啟用

11、的意見，交質(zhì)量部備案，質(zhì)量部負 責人進行備案確認。(2) IIII、山 類變更在取得藥品監(jiān)督管理部門的備案件或批件后，經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準后實 施變更，記錄相關信息后報質(zhì)量部備案。4.4.24.4.2 任何變更都應該經(jīng)過如下程序：(1)變更申請變更管理規(guī)程第5頁/共 8 頁(2) 變更申請的編號(3) 變更申請的評估和審核(4) 變更申請的批準(5) 變更實施前的準備、研究工作(6) 變更的備案和批準(7) 變更跟蹤、評價和實施(8) 變更的反饋與評估(9) 變更關閉(10) 變更的歸檔4.4.2.14.4.2.1 變更申請變更發(fā)起人起草一份變更申請，詳細說明變更的理由或需求，由本部門負責人同

12、意后交至質(zhì)量 部變更控制專人。442.2442.2 變更申請的編號質(zhì)量部在接到變更申請后，由指定的變更控制專人對申請的變更類型進行界定，并給出變更編 號。規(guī)則：按照申請的先后順序?qū)ψ兏M行編號，編號方式為：BG-BG-年份- -流水號，其中年份用四位數(shù)表示，流水號從 001001 開始，例如：“BG-2010-001BG-2010-001 ”表示 20102010 年質(zhì)發(fā)生的第一個變更。 4.4.2.34.4.2.3 變更申請的評估和審核提出變更申請的部門負責人負責召集受影響的各部門負責人，進行評估、審核，質(zhì)量部參與評估和審核。評估和審核的內(nèi)容包括但不限于如下內(nèi)容：(1) 對申請的客觀評價，包

13、括同意或不同意變更申請；(2) 本部門的實施計劃；(3) 因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生的費用、產(chǎn)品成本的增加或降低；(4) 確定該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)督管理部門的備案或批準。必要時由質(zhì)量部組織相關部門負責人對變更項目的必要性和可能導致的風險、效果進行評估， 對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項目進行否決，并由質(zhì)量部把否決意見反饋到申請部門；對于有必要變更的項目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要 變更應按照相關法規(guī)和相應的技術指導原則的要求進行變更前的研究、準備工作，制訂實施計 劃，包括分工、負責人和完成時間。4.4.2.44.4.2.4 變更申請的批準在各相關部門評估、審

14、核后，質(zhì)量管理負責人給出審核評估意見，對無異議的變更申請進行批 準。對有異議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、審核會議，最終由質(zhì)量管理負責人 作出是否批準的結(jié)論，不批變更管理規(guī)程第6頁/共 8 頁準的變更申請由變更控制專人歸檔，同時將不批準的意見反饋給申 請部門或申請人。442.5442.5 變更實施前的準備、研究工作對于質(zhì)量管理負責人批準的變更項目，各相關部門按照實施計劃進行準備工作。準備、研究工作包括但不限于如下內(nèi)容：（1 1）對變更前、后產(chǎn)品進行研究，證明變更后產(chǎn)品的重要理化性質(zhì)和指標是否與變更前一致；（2 2）工藝驗證研究；（3 3）進行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗研究，包括與變更

15、前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較；（4 4）進行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察；（5 5）制定新的管理制度；（6 6）修訂現(xiàn)有管理制度；（7 7）對員工進行培訓。4.4.2.64.4.2.6 變更的備案和批準（1 1）企業(yè)內(nèi)部的批準：除對藥品質(zhì)量無影響的 I I 類變更由部門負責人批準外，其他變更均需由 質(zhì)量管理負責人批準后實施，包括 IIII、IIIIII 類變更在完成申報工作，取得藥品監(jiān)督管理部門的批 準后也必須經(jīng)過質(zhì)量管理負責人確認才可以在企業(yè)內(nèi)部實施變更。（2 2）藥品監(jiān)督管理部門的備案或批準對 IIII、IIIIII 類變更，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關法規(guī)的要求，在企業(yè)啟用某些變更前，要到藥 品監(jiān)

16、督管理部門辦理補充申請或到藥品監(jiān)督管理部門備案。4.4.2.74.4.2.7 變更跟蹤、評價和實施（1 1）變更控制專人對各部門實施計劃的完成情況進行追蹤，各部門的實施計劃完成后應書面 報告質(zhì)量部。（2 2）實施計劃完成后由質(zhì)量部負責人評價是否達到預期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理 體系產(chǎn)生的影響。（3 3） 不需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準的對藥品質(zhì)量有影響的I I 類變更，在實施計劃完成 后由質(zhì)量部評價是否達到預期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。質(zhì)量管理負責人根據(jù)質(zhì)量部對試試效果的評價，批準或否決變更。在得到該質(zhì)量管理負責人的批準后， 在企業(yè)內(nèi)部才可以實施變更。（4 4

17、） 對于需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或要由其事先批準的變更申請（補充申請），在企業(yè)完 成相應的研究工作，并在備案工作完成后或得到藥品監(jiān)督管理部門的批準后，報質(zhì)量管理負責 人備案。在得到該質(zhì)量管理負責人的確認后，在企業(yè)內(nèi)部才可以實施變更。變更管理規(guī)程第7頁/共 8 頁442.8442.8 變更的反饋與評估變更控制專人應將變更申請和變更的批準情況、變更實施的情況及時反饋給相關部門或人員。變更效果的評估方式有很多種，常見的有：（1 1） 回顧周期內(nèi)有無因為此變更所導致的偏差或00S00S。如有，確認是偶然因素所致，還是新 流程存在某種缺陷，制定改進計劃。（2 2） 大型的變更項目經(jīng)驗分享與回顧，所收獲和有待改進的方面。（3 3） 對比變更實際成本與變更后的收效，檢查是否100%100%達到設想的變更受益。4.4.2.94.4.2.9 變更關閉當變更執(zhí)行完畢，相關文件已被更新，