他汀類藥物調(diào)脂外作用在臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

1、他汀類藥物調(diào)脂外作用在臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展【摘要】 心血管疾病（cvd）一直是全球第一大死亡原因。已經(jīng)有大量證據(jù)證實無論是在一級還是二級預(yù)防方面，他汀類藥物都可以降低冠心?。╟hd）和腦卒中的發(fā)病率和死亡率。這些證據(jù)還顯示出他汀類藥物還可以使其他高危的心血管疾病獲益，如糖尿病、慢性腎病、慢性心功能衰竭、心律失常和外周血管疾病。目前所有心血管疾病的指南都推薦對無禁忌證的患者給予他汀治療。本文綜述了他汀類藥物調(diào)脂外作用在臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】 心血管疾??； 他汀類； 冠心病中圖分類號 r972文獻(xiàn)標(biāo)識碼 a文章編號 16746805（2012）28014905心血管疾?。╟vd）是全球的頭號

2、殺手，每年近30%的人死于心血管疾病1。在美國，超過三分之一的人患有一種或更多的cvd。在美國據(jù)估計每年有超過一百萬人患急性冠心病事件。腦卒中是因心血管疾病死亡第二大疾病，每年超過60萬人被確診為腦卒中2。其他形式的心血管疾病也相當(dāng)普遍。大約有500萬美國人患有心臟衰竭（hf），800萬美國人患有外周血管疾病（pvd）。糖尿病，這一心血管疾病的主要危險因素，冠心病等危癥折磨著大約550萬美國人。血脂異常是心血管疾病的主要危險因素，在冠心病和腦卒中的一級預(yù)防和二級預(yù)防中，降膽固醇治療已經(jīng)取得了很大的效果。因此，以hmg輔酶a抑制劑（他?。橹鹘抵委熞殉蔀橹委熤改系闹匦?。越來越多的數(shù)據(jù)證實，他汀

3、類藥物還可以使其他的心血管疾病獲益，如心衰（hf）、pvd和慢性腎臟?。╟kd）。此外，他汀類藥物也已經(jīng)成為糖尿病這一主要的cvd危險因素和冠心病等危癥的標(biāo)準(zhǔn)化治療中不可缺少的一部分3。雖然心血管疾病負(fù)擔(dān)仍然很高，但其死亡率一直呈下降趨勢，這在很大程度上歸因為循證醫(yī)學(xué)，特別是降低危險因素的策略，包括他汀類藥物的使用。盡管他汀類藥物的益處已經(jīng)很明確，但是仍有相當(dāng)比例的患心血管疾病高危患者沒有進(jìn)行調(diào)脂治療或停止使用他汀類藥物。無論是患者還是醫(yī)生，對于指南依從性的提高都可以進(jìn)一步降低因cvd所致的影響公眾健康和醫(yī)療負(fù)擔(dān)的危害。1 血脂、cvd危險因素和他汀類藥物現(xiàn)代動脈粥樣硬化的概念強(qiáng)調(diào)的是脂蛋白在

4、動脈粥樣硬化斑塊形成過程中的作用。其始動機(jī)制是低密度脂蛋白膽固醇（ldl）侵入到在功能異常的血管內(nèi)皮中。血管壁中的氧化低密度脂蛋白被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞。這一過程進(jìn)一步刺激脂質(zhì)沉積，激化炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。另一方面，高密度脂蛋白膽固醇（hdl）促進(jìn)膽固醇從富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出來，并具有抗炎作用，從而抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展，使動脈粥樣硬化斑塊消退4。不管在什么情況下，ldl水平異常增高或hdl水平降低，動脈粥樣硬化的進(jìn)程就會加快，心血管疾病的風(fēng)險也會增加。他汀類藥物發(fā)揮其降低ldl的效果，主要是通過抑制hmgcoa還原酶，該酶是介導(dǎo)膽固醇的合成的第一步驟甲羥戊酸合

5、成的關(guān)鍵酶。這類藥物也可以輕度降低甘油三酯水平，可能是通過抑制其在肝臟中合成和增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中脂蛋白脂酶的活性5。他汀類藥物還可以中度升高h(yuǎn)dl。另外，他汀類的降脂外的特性也有助于動脈粥樣硬化斑塊的消退，包括抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能以及抗凝作用6。最早上市的他汀類藥物是洛伐他汀，1987年開始在臨床使用。此后，其他幾個藥物也相繼上市。臨床數(shù)據(jù)顯示古老的他汀類藥物（如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀）可以使低密度脂蛋白降低25%39%，甘油三酯降低8%12%，以及使高密度脂蛋白增加6%8%。此后生產(chǎn)出的更強(qiáng)效的藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他?。┛梢允茄档礁偷某潭龋ń档蚻dl的程度可高達(dá)55%

6、，降甘油三酯可達(dá)20%，高密度脂蛋白可增加10%）7。2 他汀與冠心病的預(yù)防2.1 一級預(yù)防由于動脈粥樣硬化的早期即有脂蛋白的參與，所以在理論上講，有動脈粥樣硬化危險因素而未發(fā)病的患者就開始用他汀治療可以避免chd的發(fā)生。woscops研究8（west of scotland coronary prevention study）和最近的mega實驗9都證實對膽固醇水平增高，但沒有mi或腦卒中病史的患者給予他汀治療可以預(yù)防chd的發(fā)生。這兩個研究合計總樣本量超過14 500例，經(jīng)過5年的隨訪，都證實普伐他汀可以降低mi的發(fā)生（woscops研究為31%，mega研究是48%）和死亡率（wosco

7、ps研究為32%，mega研究是28%）。jupiter研究10發(fā)現(xiàn)，在近18000例膽固醇水平正常而c反應(yīng)蛋白增高的健康人群中給予瑞舒伐他汀治療可以降低心肌梗死的發(fā)生達(dá)54%，并使死亡率降低20%。降脂治療的指南11在jupiter研究完成前就已經(jīng)頒布，所以對于低危的患者進(jìn)行chd的一級預(yù)防，ldl>190 mg/dl時開始他汀治療。對于有2個或更多的危險因素的患者ldl>160 mg/dl時開始藥物治療。2.2 二級預(yù)防雖然對于健康的個體是否應(yīng)該應(yīng)用他汀進(jìn)行chd的一級預(yù)防的爭論仍在繼續(xù)，但是他汀對于進(jìn)一步預(yù)防冠心病事件的作用是不容置疑的，并且已經(jīng)徹底改變了冠心病患者的治療策略

8、，4s研究12（the scandinavian simvastatin survival study）第一個證實了這一點。在此研究中，共入組了4444例患有chd的患者給予辛伐他汀長期治療，結(jié)果顯示可以明顯降低死亡率達(dá)30%，減少冠狀動脈事件34%。緊接著是care實驗13（the cholesterol and recurrent events），共入組了4000例陳舊性mi的患者，證實普伐他汀降低chd事件24%。大劑量的他汀治療可以顯著的降低冠心病患者的ldl水平和動脈粥樣硬化進(jìn)展的程度。tnt實驗證實這種獲益在ldl水平正常的患者也可以看到。這個實驗共入組了超過10 000例患有ch

9、d并且ldl<130 mg/dl的患者，大劑量的阿托伐他汀在預(yù)防chd時間復(fù)發(fā)方面明顯優(yōu)于低劑量組14。一個涉及70 000例chd患者，共25個實驗的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，無論開始治療時血脂的程度，他汀類藥物治療可以使心血管事件降低25%，總死亡率降低16%，包括那些低密度脂蛋白基線水平低于100 mg/dl的患者15。3 他汀與腦血管疾病他汀類藥物除了可以使冠心病的風(fēng)險大大降低，有很多證據(jù)也證實他汀類藥物對腦卒中一級預(yù)防治療中的優(yōu)勢。sparcl研究16是第一個前瞻性探討他汀類藥物對腦卒中/tia 二級預(yù)防的試驗，認(rèn)為他汀類藥物（阿托伐他汀80 mg/d）在無冠心病的缺血性腦血管病/tia患

10、者中具有預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的作用，但還沒有他汀類藥物能降低沒有冠心病的一般人群腦卒中發(fā)生危險的作用。他汀類藥物在缺血性卒中和tia預(yù)防的中國專家共識（草案）認(rèn)為：他汀類藥物是卒中一級預(yù)防和二級預(yù)防降脂治療中的主要藥物，他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中獲益的趨勢與預(yù)防冠心病事件獲益的趨勢一致。lipid、care和woscops三個實驗，共涉及20 000例chd患者，其匯總數(shù)據(jù)顯示普伐他汀治療是減少了22%腦中風(fēng)的危險17。tnt實驗表明，與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量阿托伐他汀可以減少25%致命和非致命性腦中風(fēng)發(fā)生率14。指南建議對于腦血管疾病的一級預(yù)防降脂目標(biāo)和他汀類藥物開始治療的血脂水平與chd一致

11、。強(qiáng)烈建議對患有腦中風(fēng)或tia合并冠心病的患者應(yīng)使ldl降至100 mg/dl以下，對于有多種危險因素的患者應(yīng)降至70 mg/dl以下。對沒有合并chd和高脂血癥的腦中風(fēng)或tia患者給予他汀類藥物治療以預(yù)防心血管事件的發(fā)生是合理的18。4 他汀與心力衰竭對降脂治療的這些臨床試驗進(jìn)行回顧性分析顯示，他汀類藥物可以使心衰的患者獲益。最早顯示出這樣效果的臨床數(shù)據(jù)來自于對4s試驗的后期分析，對于患有冠心病，但沒有心衰癥狀的患者，辛伐他汀與安慰劑相比可以降低心衰癥狀發(fā)生率。對已有心衰癥狀的患者，他汀類藥物治療可以使死亡率減少19%19。tnt試驗也證實在10 000例患有穩(wěn)定性冠心病的患者中使用大劑量的

12、他汀類藥物（阿托伐他汀，80 mg/d）治療可以使這些患者因心衰住院率降低26%，對于既往有心衰病史的患者可以降低住院率達(dá)41%14。但是，一些大型的前瞻性的隨機(jī)試驗并沒有證實這一點。例如，corona試驗共入組了5000例患有缺血性心衰的老年病例，沒有發(fā)現(xiàn)使用瑞舒伐他汀可以減少心血管事件發(fā)生的危險20。gissihf試驗21通過對4500例患有缺血性或非缺血性心衰患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析也未發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可以改善心血管病的終點。因為缺乏確鑿的證據(jù)，所以現(xiàn)有的心衰治療指南并沒有強(qiáng)調(diào)他汀類藥物的作用。但是，所有的指南都推薦合并有心血管疾?。ㄈ绺咧Y、糖尿病和冠心?。┑男乃セ颊哐_(dá)標(biāo)。5 他汀與心

13、律失常目前已有很多試驗證實他汀類藥物可以減少室性心律失常及房顫的發(fā)生。madit數(shù)據(jù)顯示，對于已患有冠心病和缺血性心衰的患者，經(jīng)常服用他汀類藥物可以使室性心律失常和心源性死亡降低35%22。另一方面，對于非缺血性心肌病的患者，definite試驗一個亞組數(shù)據(jù)顯示他汀類藥物可以使除顫器減少22%的非常規(guī)放電，因心律失常引起的猝死降低84%23。hanna 等24觀察25 268 例左室射血分?jǐn)?shù)低于40%的患者，結(jié)果表明接受他汀類藥物治療的患者房顫發(fā)生率低于未接受降脂治療的患者和無高脂血癥的患者。并且這種效應(yīng)明顯大于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體阻滯劑。該研究還證實他汀類藥物的抗心律失常作用獨立于其

14、降脂效應(yīng)之外。6 他汀與外周血管疾病hps研究是最早證實他汀類藥物治療可以使外周血管疾病（pvd）的患者獲益的試驗。在此試驗中，共入組了6700多例患有pvd的患者，使用辛伐他汀治療中可以使cvd事件減少22%，非冠狀動脈血運(yùn)重建減少20%，而且這種獲益與基線膽固醇水平無關(guān)25。一些小樣本，非隨機(jī)研究也表明，對患有pvd的患者給予他汀類藥物可以明顯地改善其行走的能力和整體腿部的功能26。這些獲益都被定義為他汀類藥物的多樣性效應(yīng)，因為這些發(fā)現(xiàn)都與膽固醇的降低無關(guān)。一部分小樣本的隨機(jī)試驗，顯示他汀類藥物治療可以改善pvd和間歇性跛行患者的整體行走能力，踝臂指數(shù)和跛行的癥狀。短期（6個月）給予他汀類

15、藥物治療可以使患者無痛行走距離平均增加90米，無癥狀運(yùn)動時間增加1分鐘27。但是目前仍然缺乏大規(guī)模，多中心的隨機(jī)試驗來證實他汀類藥物的這種效果。由于pvd是冠心病等危癥，所以現(xiàn)有的指南建議對所有患pvd的患者應(yīng)給予他汀類藥物治療，以預(yù)防cvd事件，并且ldl應(yīng)低于100 mg/dl，高危的患者應(yīng)低于70 mg/dl28。7 他汀與糖尿病在早期降脂治療研究中認(rèn)為，他汀類藥物糖尿病患者的心血管事件減少。通過對lipid、care和4s試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以使糖尿病患者冠脈事件減少28%，腦卒中減少32%，而且與膽固醇的基線水平無關(guān)。因此，他汀類藥物對于合并糖尿病的cvd患者獲益更大29

16、。hps研究直接證實了他汀類藥物可以降低糖尿病患者cvd事件的發(fā)生率。該研究共入組了約6000例患有糖尿病的患者，使用辛伐他汀治療可以減少22%的冠脈事件和腦卒中，與是否合并cvd和基線ldl水平無關(guān)25。cards試驗30也證實了他汀類藥物對于糖尿病患者進(jìn)行cvd一級預(yù)防的有效性。該實驗共入組了約2800例糖尿病患者，這些患者的膽固醇水平均正常，且既往沒有cvd病史。試驗結(jié)果顯示阿托伐他汀可以使chd事件降低36%，腦卒中減少48%，死亡率降低27%。目前的臨床指南推薦糖尿病患者應(yīng)給予他汀類藥物治療使ldl<100 mg/dl。對于已患有cvd的患者，不管血脂的基線水平如何，ldl應(yīng)低

17、于70 mg/dl。8 他汀與慢性腎臟疾病（ckd）在care試驗31中，入組了1700例合并有輕度腎功能不全的冠心病患者，使用普伐他汀治療可以使冠心病事件發(fā)生率減少28%。但是，特別要提及他汀類藥物并未能降低輕度慢性腎病患者中風(fēng)的發(fā)病率。患有中度ckd患者心血管事件發(fā)生率比腎功能正?；蜉p度異常的患者高50%。最近一項涉及26個試驗，超過25 000例不需透析的ckd患者的薈萃研究顯示他汀治療可以明顯降低死亡率，而沒有增加不良事件的發(fā)生32。但是，這些獲益還不能推廣至終末期ckd的患者。aurora試驗的研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀盡管使ldl降低達(dá)43%，但對冠心病，卒中及死亡率沒有明顯的影響33

18、。這可能與終末期腎病的患者開始降脂治療的時間太晚，已經(jīng)無法改善其臨床預(yù)后有關(guān)。指南認(rèn)為ckd的任何階段均為冠心病等危癥，并建議ckd患者ldl<100 mg/dl。如果ldl基線水平高于130 mg/dl或終末期腎?。I衰或臨床指征為透析或腎移植的患者）就應(yīng)該開始他汀治療34。大量的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實他汀類藥物無論是一級預(yù)防還是二級預(yù)防都可以降低心血管疾病高?；颊叩陌l(fā)病率和死亡率。各種指南都推薦在治療冠心病、腦卒中、糖尿病、慢性腎病心衰、pvd時使用他汀類藥物。然而，總體而言，他汀類藥物治療的依從性仍然不理想，這與患者、醫(yī)師和經(jīng)濟(jì)因素都有關(guān)系。為了使患者從這種藥物中獲得最大的益處，醫(yī)護(hù)人員仍需

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