骨質(zhì)疏松癥治療的聯(lián)合用藥

1、骨質(zhì)疏松癥治療的聯(lián)合用藥骨質(zhì)疏松癥治療的聯(lián)合用藥肖捷成肖捷成維生素維生素D在骨質(zhì)疏松癥治療的重要性在骨質(zhì)疏松癥治療的重要性維生素維生素D對腸道正常的鈣吸收非常重要對腸道正常的鈣吸收非常重要維生素維生素D對骨的代謝很重要，影響骨密度對骨的代謝很重要，影響骨密度維生素維生素D減少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性病人的跌倒減少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性病人的跌倒維生素維生素D影響雙磷酸鹽的治療效果影響雙磷酸鹽的治療效果維生素維生素D是治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物！是治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物！老年人維生素老年人維生素D D缺乏的病理機制缺乏的病理機制1.1.VDVD攝入少、日照少、皮膚合成少（攝入少、日照少、皮膚合成少（7-7-羥膽固醇含

2、羥膽固醇含量少、血流量少）量少、血流量少）2.2.腎臟腎臟1a1a羥化酶功能降低羥化酶功能降低3.3.靶器官靶器官VDRVDR下調(diào)對下調(diào)對D D激素敏感性下降激素敏感性下降1,25(OH)2D3 普通維生素D活性維生素D3 1,25(OH)2D31(OH)D3活性維生素D31,25(OH)2D3活性維生素D325羥化酶1羥化酶25羥化酶骨化三醇骨化三醇活性維生素活性維生素D與抗骨吸收藥聯(lián)合應(yīng)用與抗骨吸收藥聯(lián)合應(yīng)用活性維生素活性維生素D與二膦酸鹽與二膦酸鹽活性維生素活性維生素D與雌激素與雌激素活性維生素活性維生素D與降鈣素與降鈣素骨化三醇與雙磷酸鹽聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)骨化三醇與雙磷酸鹽聯(lián)合應(yīng)用的理

3、論基礎(chǔ)阿倫膦酸鈉阿倫膦酸鈉:主要作用在成熟的破骨細胞主要作用在成熟的破骨細胞 直接抑制骨吸收增加骨密度直接抑制骨吸收增加骨密度骨化三醇等活性維生素骨化三醇等活性維生素D: 主要減少破骨細胞生成主要減少破骨細胞生成 降低降低PTH(甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素)水平增加骨密度水平增加骨密度J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(2):174-184活性維生素活性維生素D D與抗骨吸收藥物聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)與抗骨吸收藥物聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)開源節(jié)流開源節(jié)流活性維生素D羅蓋全促進腸鈣吸收，促進骨形成抗骨吸收藥物抑制破骨細胞功能，抑制骨吸收成骨細胞破骨細胞抗骨吸收

4、藥物抑制破骨細胞活性，抑制吸收羅蓋全促進成骨細胞形成，進而促進骨形成開源節(jié)流 羅蓋全聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療有效增加骨密度Masud T et al.Ann Rheum Dis 1998;57:346-349 羅蓋全+阿侖膦酸鈉單用阿侖膦酸鈉治療24月后的BMD變化率%軀干骨盆脊柱全身活性維生素活性維生素D+D+阿侖膦酸鈉提高骨密度阿侖膦酸鈉提高骨密度優(yōu)于單用活性優(yōu)于單用活性VIT-DVIT-D或阿倫膦酸鈉或阿倫膦酸鈉+VIT-D+VIT-D骨質(zhì)疏松癥患者治療12和24個月后腰椎和股骨頸骨密度改善情況Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425

5、-34.活性維生素D（n=30）阿侖膦酸鈉+普通維生素D(n=30)阿侖膦酸鈉+活性維生素D(n=30)n=90L2-L4：腰椎T.hip:雙側(cè)股骨頸m:月活性維生素D聯(lián)合阿侖膦酸鈉與普通維生素D聯(lián)合阿侖膦酸鈉相比*P0.0002;*P0.0001;#P0.0016;#P0.0002m12m12m24m24*#活性維生素活性維生素D D聯(lián)合阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉減少老年人骨松性骨折發(fā)生率減少老年人骨松性骨折發(fā)生率*包括椎體和非椎體骨折骨質(zhì)疏松癥患者治療24個月后新發(fā)骨折和跌倒情況Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425-34.（n=

6、30）（n=30）（n=30）n=90新發(fā)骨折新發(fā)跌倒骨化三醇與阿倫膦酸鈉聯(lián)合用藥骨化三醇與阿倫膦酸鈉聯(lián)合用藥改善羥基磷灰石涂層假體的穩(wěn)定性改善羥基磷灰石涂層假體的穩(wěn)定性動物實驗：鼠動物實驗：鼠模型：卵巢切除骨質(zhì)疏松模型模型：卵巢切除骨質(zhì)疏松模型用藥分組：骨化三醇用藥分組：骨化三醇 阿倫膦酸鈉阿倫膦酸鈉 二者聯(lián)合二者聯(lián)合結(jié)論：結(jié)論： 單用骨化三醇或阿倫膦酸鈉單用骨化三醇或阿倫膦酸鈉 不增加假體穩(wěn)定性不增加假體穩(wěn)定性 骨化三醇和阿倫膦酸鈉術(shù)前聯(lián)合用藥骨化三醇和阿倫膦酸鈉術(shù)前聯(lián)合用藥 可以增加假體的穩(wěn)定性可以增加假體的穩(wěn)定性J Bone Joint Surg Am. 2008 ;90(4):824

7、-32. 活性維生素活性維生素D+D+雌激素替代治療雌激素替代治療顯著增加老年婦女骨質(zhì)疏松癥者骨密度顯著增加老年婦女骨質(zhì)疏松癥者骨密度羅蓋全聯(lián)合雌激素治療較雌激素單藥能更有效增加股骨頸、腰椎、股骨轉(zhuǎn)子和全髖的骨密度Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):361828活性維生素活性維生素D+D+雌激素治療雌激素治療3 3年，骨密度觀察（年，骨密度觀察（n=489n=489）羅蓋全聯(lián)合降鈣素更有效緩解骨質(zhì)疏松骨痛羅蓋全與密蓋息聯(lián)合應(yīng)用3周，緩解骨痛療效更顯著杜平.實用臨床醫(yī)學(xué).2006;7(9):60-61*P0.01n=58

8、骨化三醇顯著降低老年骨質(zhì)疏松患者跌倒發(fā)生率骨化三醇顯著降低老年骨質(zhì)疏松患者跌倒發(fā)生率平平均均每每年年跌跌倒倒發(fā)發(fā)生生率率38%Gallagher對489名老年婦女,采用隨機、雙盲和安慰劑對照的研究方法,隨訪觀察三年-Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-36282743羅蓋全羅蓋全 促進骨質(zhì)疏松骨折愈合促進骨質(zhì)疏松骨折愈合Fu LJ, Dai KR, et al. Bone. 2009, 44:893-898.動物實驗證實，羅蓋全顯動物實驗證實，羅蓋全顯著增加去卵巢雌性骨折小著增加去卵巢雌性骨折小鼠骨密

9、度，促進骨折愈合。鼠骨密度，促進骨折愈合。（P0.001）骨質(zhì)疏松骨折預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松骨折預(yù)防和治療初級預(yù)防二級預(yù)防骨折定義：尚無骨質(zhì)疏松單有骨質(zhì)疏松癥危險因素者目的：防止或延緩其進展 避免發(fā)生第一次骨折定義：已有骨質(zhì)疏松癥，T值=-2.5，或已發(fā)生過脆性骨折目的：避免發(fā)生再次骨折跌倒是骨折的獨立危險因素p 老年人由于維生素D缺乏、骨量低下、下肢活動能力減弱等問題，易于跌倒，從而誘發(fā)骨折。p 在65歲的人群中，每年有1/3的人群至少會跌倒一次，其中9%的跌倒人群需要急救，5%-6%的人群會發(fā)生骨折。90%以上的髖部骨折由跌倒直接誘發(fā)。孟迅吾孟迅吾,等等.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分

10、冊.2005,25(5):292-295.Bischoff-Ferrari HA, et al. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3692.24168030406070120血漿血漿D D激素激素 小時小時 805041220正常青年人正常青年人老年骨質(zhì)疏松癥患者老年骨質(zhì)疏松癥患者11010090P 0.05P 0.01P 0.01P 0.05P8090肌肉力量低于此值，則不足于步行者穿越馬路肌肉力量低于此值，則不足于步行者穿越馬路女性女性男性男性老年人肌力降低與較低的血1,25(OH)2D3水平相關(guān)血清1,25(OH)2D3水平(pg/ml) P=0.008遠端肢體力量(瓦)血清1

11、,25(OH)2D3水平12ng/ml的老年人Bischoff HA, et al. Arch Phy Med Rehabil, 1999;80:54-58N=31922Lips P , et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 Aug;25(4):585-91.日曬減少血清25(OH)D減少1,25(OH)2D合成減少鈣吸收降低礦物質(zhì)缺乏骨軟化骨折骨折肌無力跌倒維生素D攝入減少腎功能下降PTH升高骨轉(zhuǎn)換加快骨質(zhì)疏松癥23維生素D缺乏引起跌倒和骨折的病理生理途徑骨化三醇（羅蓋全）可增強肌力和神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，從而降低跌倒傾向骨化三醇（羅蓋

12、全）調(diào)節(jié)肌肉的鈣代謝促進肌細胞的終末分化優(yōu)化肌細胞的形態(tài)誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子合成降低跌倒的傾向肌肉力量增加緩解關(guān)節(jié)及其周圍軟組織疼痛神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性增強直接作用于控制平衡的中樞神經(jīng)系統(tǒng)1.Gallagher JC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618-3628 2. Molecular Brain Research 24 (1994) 70-76增加身體平衡力24 骨化三醇（羅蓋全）可顯著降低老年骨質(zhì)疏松患者跌倒發(fā)生率3年內(nèi)累計跌倒率P=0.0015P=0.0015P=0.025P=0.025平均每年跌倒率Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-3628 羅蓋全羅蓋全 安慰劑安慰劑骨質(zhì)疏松干預(yù)骨質(zhì)疏松干預(yù) 骨折發(fā)生骨折發(fā)生活性維生素活性維生素D干預(yù)干預(yù) 跌倒發(fā)生跌倒發(fā)生骨質(zhì)疏松干預(yù)骨質(zhì)疏松干預(yù)+跌倒干預(yù)跌倒干預(yù)骨折發(fā)生骨折發(fā)生 脆性骨折：脆性骨折： 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松/跌倒跌倒兩個獨立的危險因素兩個獨立的危險因素 1. 林華等，中華骨科雜志 2011,31(12):1331-1335. 2. 林華等，中華創(chuàng)傷骨科雜志 2012,1:31-36 3.Lin H, et al. Osteoporosis I