小兒轉(zhuǎn)移瘤的外科研究

1、第115章 兒科轉(zhuǎn)移瘤的外科研究Mary Brindle R.Lawrence Moss 著 李貴斌 編譯目錄一、概述二、肺轉(zhuǎn)移瘤三、骨肉瘤四、同步轉(zhuǎn)移瘤五、不同期發(fā)生的轉(zhuǎn)移瘤六、手術(shù)后的輔助治療七、不能切除的腫瘤八、結(jié)論九、參考文獻 一、概述兒科腫瘤一般發(fā)生在胚胎期，多數(shù)原發(fā)性兒科腫瘤生長迅速，但對化療敏感。由于小兒腫瘤一般具有轉(zhuǎn)移潛的能力，故盡可早期診斷和早期治療。在控制原發(fā)腫瘤及小轉(zhuǎn)移灶上，新的化療藥物是非常有效的?；煂Υ蟮霓D(zhuǎn)移灶則是無效的。這種結(jié)果究其原因是：化療藥物對組織穿透性差，細胞分裂數(shù)量少。也有可能歸結(jié)為：藥物抗腫瘤細胞數(shù)量是有限的。因此，選擇性小兒轉(zhuǎn)移瘤的治療方法涉及更先進

2、的腫瘤切除術(shù)和大計量化療。多數(shù)小兒腫瘤的轉(zhuǎn)移是血源傳播的。肺臟似乎作為濾器接受來自于靜脈傳播的轉(zhuǎn)移瘤細胞。例如腦瘤、頸腫瘤，腎癌、睪丸腫瘤、骨瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤及內(nèi)分泌腫瘤。實體小兒腫瘤除神經(jīng)母纖維瘤外，多數(shù)轉(zhuǎn)移至肺，而很少轉(zhuǎn)移至骨髓、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。特殊部位的細胞之間相互作用腫對轉(zhuǎn)移部位起決定性的作用。這些細胞間相互作用則可簡單解釋瘤經(jīng)由靜脈轉(zhuǎn)移的方式象黑色素細胞瘤有更大程度轉(zhuǎn)移至肺。二、肺轉(zhuǎn)移瘤到目前為止，肺轉(zhuǎn)移瘤是最常見的，最有可能行外科治療。肺轉(zhuǎn)移瘤總是無癥狀，常由放射線片發(fā)現(xiàn)病灶。癥狀的出現(xiàn)常提示著侵犯部位。呼吸困難提示著腫瘤壓迫呼吸道或肺實質(zhì)受到轉(zhuǎn)移瘤多處侵害。胸痛提示著

3、胸膜轉(zhuǎn)移瘤或胸壁受累。即使在明確診有原發(fā)性腫瘤時，影像檢查發(fā)現(xiàn)患兒有肺小結(jié)節(jié)也不能完全疑似瘤結(jié)節(jié)。因為癌癥患兒有諸多良性肺結(jié)節(jié)，癌癥患兒常免疫抵抗力低下，常出現(xiàn)肺部感染性浸潤灶，感染灶與轉(zhuǎn)移灶在影像檢測不能分辨。多數(shù)感染灶為細菌性感染所致，而長期中性粒細胞減少癥患兒可出現(xiàn)肺部真菌性感染。肺損害的非感染因素有：藥物性肺炎和放射性肺炎。甚至小范圍的肺不張也難以與惡性損害區(qū)別。CT用于檢查病灶為2-3mm大小的肺部病變。但單獨用CT很難鑒別良、惡性肺損害。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)：影像學診斷與病理學診斷關(guān)系不是非常密切。 對于肺部轉(zhuǎn)移瘤的治療效果取決于原發(fā)性腫瘤的生物性和自然發(fā)展過程以及腫瘤對聯(lián)合治療的反應(yīng)。治

4、療方法不同取決于肺轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)性腫瘤是同時出現(xiàn)還是不同時出現(xiàn)。原發(fā)性腫瘤切除后患者必須進行其它部位可能發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤的全面檢查。骨肉瘤最常發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，有時選擇性軟組織肉瘤，腎母細胞瘤及原發(fā)性肝腫癌也發(fā)生肺轉(zhuǎn)移瘤。三、骨肉瘤 歷史上講，骨肉瘤生存率極低。三十年前，一個未轉(zhuǎn)移的骨肉瘤根治術(shù)后的患者六個月內(nèi)有80危險出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。很少病人能活過一年。骨肉瘤自然發(fā)展過程以及對普通外科手術(shù)切除反應(yīng)差預示有早期發(fā)生小轉(zhuǎn)移瘤。隨著聯(lián)合治療的進展，骨肉瘤患者的生存時間顯著提高。到目前為止，6070的患者能獲得了長期的無瘤生存。在疾病早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤的骨肉瘤的病人預后差。長期無瘤生存率僅為1030。肺是骨肉瘤轉(zhuǎn)移的最常

5、見部位。約90% 的骨肉瘤患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。肺是絕大多數(shù)癌的唯一的轉(zhuǎn)移部位。化療是預防肺轉(zhuǎn)移的最有效的方法。預防性全肺輻照療法證明收效甚微。另一方面：許多研究證明，已明確的肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除是有價值的。包括對復發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤的再次切除。 一般的說，一個患有原發(fā)性骨肉瘤病人積極采用多種化療藥物治療，而在病程后期出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤可能含有抗藥的腫瘤細胞，而轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶同時出現(xiàn)者一般對化療敏感。診斷原發(fā)骨肉瘤時確診的依據(jù)包括：a·包括原發(fā)灶的CT及MRI的檢查；b·胸片及胸部CT了解肺部是否已轉(zhuǎn)移；C·99m锝骨掃描檢查有無跳躍侵犯或遠距離骨轉(zhuǎn)移；如CT發(fā)現(xiàn)有疑似肺轉(zhuǎn)移病灶。就有必

6、要行進一步的肺穿刺活檢。經(jīng)過治療的原發(fā)性骨肉瘤病人需進行連續(xù)的隨訪，檢查是否有轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生。隨訪的內(nèi)容包括：2年內(nèi)每兩個月做一次胸片。46月做一次CT骨掃描。兩年后，依情況可酌情放寬隨訪的期限。無病存活病人5年后很少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤。以下情況是骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的手術(shù)禁忌：a·胸腔外轉(zhuǎn)移瘤、b·肺門的轉(zhuǎn)移、c·惡性胸腔積液、d·巨大病灶、e·超過16個轉(zhuǎn)移性肺小結(jié)節(jié)瘤（有爭議）。診斷骨肉瘤時，應(yīng)做全面的檢查，檢查原發(fā)性腫瘤部位和對骨、肺轉(zhuǎn)移瘤的篩查。對肺轉(zhuǎn)移瘤的治療方法取決于轉(zhuǎn)移瘤相對于原發(fā)性腫瘤診斷時間而定。四、同步轉(zhuǎn)移瘤如果轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)性腫瘤同時發(fā)生，原

7、發(fā)性腫瘤首先采取外科手術(shù)切除及系統(tǒng)化療，接著再進行肺轉(zhuǎn)移灶的切除。原發(fā)性腫瘤切除前后對肺轉(zhuǎn)移瘤病人的化療較無肺轉(zhuǎn)移病人的化療更為有效。多數(shù)骨肉瘤的化療藥物選用：阿霉素和順鉑及應(yīng)用大劑量的氨甲喋呤。已發(fā)現(xiàn) Isofosfamide對這類腫瘤病人更為有效。然而其作用機理仍未明確。原發(fā)灶手術(shù)前后，肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)后都應(yīng)當給予化療。肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的原理是。即要完整地切除轉(zhuǎn)移灶，又要保持足夠的肺實質(zhì)。五、不同期發(fā)生的轉(zhuǎn)移瘤患有原發(fā)性腫瘤且已接受化療的病人有轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生的可能。一旦確診有肺轉(zhuǎn)移瘤，須重新檢查原發(fā)性腫瘤部位和骨掃描，明確無胸腔外轉(zhuǎn)移瘤，明確肺轉(zhuǎn)移瘤的范圍進行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤。切除肺轉(zhuǎn)移瘤的病人術(shù)前化療

8、無效，在行一個局部手術(shù)以及重復切除轉(zhuǎn)移瘤的某些病例，術(shù)前不必行肺功能測定，因為這些手術(shù)可保證術(shù)后有足夠功能的非組織。手術(shù)切口應(yīng)足夠大以保證肺的徹底探查及便于轉(zhuǎn)移瘤的切除。術(shù)前肺CT的沒有檢查到轉(zhuǎn)移瘤的影像是常見的。病人須行雙側(cè)支氣管內(nèi)插管，以控制受侵犯的肺組織過度膨脹和便于手術(shù)操作。多數(shù)外科醫(yī)師在行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)時均選擇開放式術(shù)式。對于雙肺轉(zhuǎn)移瘤患者可選擇分階段手術(shù)，即第一次手術(shù)后12周再考慮對側(cè)開胸手術(shù)。很多外科醫(yī)生采用正中線劈開胸骨的開胸方法。然而這種方法的缺陷是：對心臟后的病灶和左肺下葉的病灶暴露不充分。對完成肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的研究是治療轉(zhuǎn)移瘤有規(guī)可循，無論何時，如有可能楔型切除術(shù)用于切除

9、所有肺轉(zhuǎn)移瘤，對復發(fā)的肺轉(zhuǎn)移瘤有必要重復切除病灶。像原發(fā)支氣管肺癌不應(yīng)行局部切除術(shù)，而骨肉瘤的肺轉(zhuǎn)移瘤是由血源性播散的，不需切除淋巴管，故可行局部切除術(shù)，因此少數(shù)病例實行肺段切除術(shù)，肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)。轉(zhuǎn)移性腫瘤的生存率極低。但有人指出，反復切除復發(fā)的轉(zhuǎn)移瘤總次數(shù)增加4次，病人生存期大大延長。六、手術(shù)后的輔助治療尚無前沿性研究證明手術(shù)后附加化療的療效。手術(shù)的轉(zhuǎn)移。聯(lián)合化療或多或少的降低化療后反應(yīng)。無論如何仍然要討論術(shù)后化療，下列病人肯定要化療：多處轉(zhuǎn)移（3個以上）原發(fā)灶再次手術(shù)后6月至一年后發(fā)生的轉(zhuǎn)移，肺部病變不完整切除術(shù)或臟層胸膜受侵的病人。七、不能切除的腫瘤骨肉瘤對放療不敏感。當一個腫

10、瘤無法切除時，仍考慮行化療以利于局部病灶控制。我支持用化療。盡管對化療藥反應(yīng)者極少，化療時腫瘤縮小，以便為再次手術(shù)提供機會。八、結(jié)論轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后，每3月做一次胸部CT以了解有無復發(fā)。每年做一次原發(fā)部位骨掃描以了解有無遠距離骨轉(zhuǎn)移。許多因素均影響病人的生存。兒科腫瘤病人預后不良的因素包括：年齡小于10歲，腫瘤術(shù)前對化療不敏感，骨骼中軸受侵害，腫瘤有跳躍性，病情急劇發(fā)展，存在一定的癌基因。在骨肉瘤基因中，發(fā)揮重要作用的癌基因是：視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤（RB）的致癌基因及p53致癌基因。有遺傳的視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病人發(fā)生骨肉瘤的數(shù)量有更大的遺傳素質(zhì)。一些研究證明視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤基因位于13號染色體的q1

11、4位點，也是骨肉瘤發(fā)生的遺傳位點。在一些腫瘤病人以及25%的骨肉瘤患者中P53基因發(fā)生突變。其它的因素亦可導致惡劣的預后：多倍體，高分化的腫瘤細胞，原發(fā)癌治療不完善以及肺外轉(zhuǎn)移。即使是進行了完善的原發(fā)灶治療的肺轉(zhuǎn)移患者，下列因素亦可遭遇不良預后：1·肺轉(zhuǎn)移灶的不全切除或不可切除。2·臟層胸膜受侵犯。3·轉(zhuǎn)移灶數(shù)量大。很多文獻研究了腫瘤的數(shù)量與生存率的關(guān)系。同時研究還顯示原發(fā)腫瘤切除術(shù)后6個月之內(nèi)出現(xiàn)三個以上的肺轉(zhuǎn)移瘤預后更差。然而在轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量與治療效果差之間關(guān)系沒有達成共識。超過16個甚至更多的肺轉(zhuǎn)移瘤是不可能完全切除的。4·一些研究證明臨界性腫瘤具有極

12、低的生存率。5·原發(fā)灶切除后短時間復發(fā)的病例。橫紋肌肉瘤橫紋肌肉瘤和其它軟組織肉瘤經(jīng)常轉(zhuǎn)移到肺。這些腫瘤一般對化療藥物有效。這些腫瘤治療分為階段即原發(fā)性腫瘤切除?；熀头暖煟A后也好。出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤的病人遠期預后差，在疾病期五年存活率急速下降。轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)常廣泛傳播難以切除。軟組織肉瘤轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)僅針對有孤立的肺轉(zhuǎn)移瘤，孤立的肺轉(zhuǎn)移瘤對化療和放療無效。腎母細胞瘤瘤對一個腎母細胞瘤的初期檢查包括腹部和胸部的CT，用于明確腫瘤的性質(zhì)和有否轉(zhuǎn)移，疑似肺轉(zhuǎn)移需做活組織檢查證實為轉(zhuǎn)移瘤。雖然肺轉(zhuǎn)移瘤治療效果差，但是生存期比其它轉(zhuǎn)移的小兒癌長的多。這是由于這種腫瘤對全肺的治療和化療有效，沒有證據(jù)支持在肺

13、轉(zhuǎn)移瘤時做肺切除。肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的試驗沒有顯示出化療和放療對轉(zhuǎn)移瘤有更好的效果。為此，對常規(guī)化療無效的有肺轉(zhuǎn)移瘤病人實行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。肝腫瘤多數(shù)小兒肝腫瘤包括：肝母細胞瘤和肝細胞癌。在小兒肝腫瘤病例中有三分之一的病人有局部或遠處轉(zhuǎn)移播散的放射學診斷依據(jù)。肝腫瘤切除術(shù)后通過檢測AFP逐漸升高的水平也可檢測肺轉(zhuǎn)移瘤。原發(fā)性肝腫瘤的切除為病人長期無瘤生存提供更好的機會。肝腫瘤切除術(shù)是通過肝葉切除或三分段的切除完成的。正像轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的病例一樣，重復切除保留的肺組織可以延長病人的生存時間。肝轉(zhuǎn)移瘤肝轉(zhuǎn)移瘤在小兒腫瘤中不常見，一般表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移范圍大，不能手術(shù)切除。然而在Wilms瘤病例中，肝轉(zhuǎn)移瘤切除的病

14、人延長長期存活時間，而肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)受原發(fā)性腫瘤的延伸范圍的直接影響。這樣，肝轉(zhuǎn)移瘤由原發(fā)性腫瘤侵入到肝或由血源播散到肝臟。肝轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)早期切除，但多數(shù)病例手術(shù)被延遲。在外科手術(shù)考慮的因素有：原始手術(shù)過大，預測肝切除范圍以及患者的一般狀況?；熀头暖煷蟠罂s小了腫瘤的范圍。因此，在二次剖腹手術(shù)的病人的巨大腫瘤和局部重要結(jié)構(gòu)受到損害的腫瘤更容易切除。視神經(jīng)母細胞瘤視神經(jīng)母細胞瘤是唯一一個轉(zhuǎn)移性肝腫瘤為臨床表現(xiàn)的。患兒在S期，視神經(jīng)母細胞瘤臨床表現(xiàn)為：肝大、皮下結(jié)節(jié)和一個活躍的骨髓。在這些患兒里大量腫瘤充滿了肝臟引起呼吸困難、凝血病、胃腸功能障礙（經(jīng)常嘔吐）、腎功能衰竭。在多數(shù)患者，對肝腫瘤無治療措施

15、，長期生存的機會與疾病的期和期一致。然而肝腫大的癥狀是致命的。治療方法包括小劑量放療或小劑量環(huán)磷酰胺。一些外科醫(yī)生建議外科采用硅化橡膠或采用聚四氟乙烯修補腫大的腹壁。這種手術(shù)效果是可疑的，出現(xiàn)膿毒敗血癥。在S期不作姑息性切除術(shù)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤在實體瘤患兒，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤是罕見的。對小兒腫瘤多種治療方法改進更好的增加患兒存活的機會，同時也延長了患兒發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的時間。在系統(tǒng)化療的患兒腦轉(zhuǎn)移復發(fā)率高，在患者腦轉(zhuǎn)移瘤的初始診斷時，大腦是一個藥物性地保護腫瘤。？最可能轉(zhuǎn)移到腦的腫瘤是尤文肉瘤和橫紋肌肉瘤。所有尤文肉瘤病人的3%在早期診斷出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤。幾乎所有病人都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：

16、頭痛（最常見）、晨起嘔吐和嗜睡。轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可導致顱壓升高，顱壓升高的表現(xiàn)是Cushings三聯(lián)征（高血壓、心動過緩、呼吸暫停）。在重癥病例中，腦疝形成而導致病人在外界反應(yīng)、呼吸節(jié)律、瞳孔大小和肢體功能發(fā)生改變。對顱內(nèi)壓升高的治療僅次于對腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，方法包括：降低靜脈血流到維持75和給予地塞米松（首次給予負荷量1mg/kg，隨后按0.5mg/kg，一日四次）。另外補充治療包括利尿劑，乙酰唑胺（減少腦脊液產(chǎn)生），和過度換氣（因為過度換氣克致大腦局部缺血，故慎用）。應(yīng)行顱內(nèi)壓監(jiān)測和預防癲癇發(fā)作。即使沒有顱內(nèi)壓升高，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤地病人表現(xiàn)是憂郁的。不考慮組織學檢查，腦轉(zhuǎn)移瘤診斷

17、后病人生存時間不超過3個月。主要治療方法是化療，化療也提供病人長期生存的機會。雖然手術(shù)切除中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的小兒患者達到長期存活有報道，但沒有足夠證據(jù)支持轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除。脊椎的轉(zhuǎn)移瘤骨的轉(zhuǎn)移瘤很少外科治療。然而脊椎轉(zhuǎn)移瘤有椎核損害時需及時診斷和外科手術(shù)治療。視神經(jīng)母細胞瘤時最常見的轉(zhuǎn)移到脊椎的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)小兒腫瘤。脊椎轉(zhuǎn)移瘤可以是繼發(fā)于腫瘤的延伸，經(jīng)淋巴播散入椎孔，或血源性播散到骨髓。雖然腰椎是最常見轉(zhuǎn)移的部位，但胸椎轉(zhuǎn)移瘤趨向于椎核侵害，需要外科手術(shù)治療。脊椎轉(zhuǎn)移瘤最常見臨床癥狀是背部疼痛和步態(tài)變化。發(fā)展成神經(jīng)性后遺癥包括神經(jīng)根痛，感覺消失，腸道及膀胱功能障礙，最終癱瘓。出現(xiàn)癥狀在最初

18、的24小時，這些癥狀發(fā)展預示預后不佳。MRI是最好的診斷脊椎轉(zhuǎn)移瘤的方法。在沒有廣泛神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時，采用多種藥物的治療，大劑量類固醇緩解疼痛，放療用于治療于神經(jīng)損害有關(guān)的脊椎腫瘤，但神經(jīng)損害處的骨結(jié)構(gòu)未受損害，放療無效的須行外科手術(shù)。外科減壓一般用于年齡小的患兒，這些患兒有骨質(zhì)的大破壞，通過前面或后面方法進行減壓。前面的方法是切除前面的腫瘤和脊柱后凸的矯正，后面的方法適用于多層面的脊椎減壓，后面骨的切除必須使用像Luque rods的固定器械。兩種外科減壓方法有助于患者更好的緩解疼痛。九、參考文獻Bergen GA,Shelhamer JH. Pulmonary infiltrates in

19、the cancer patiens. Infect Dis Clin North Am 1996;10:297-325.Black CT,Lunk SR, Musemeche CA, et al. Aggressive excision of pulmonary metastases is warranted in the management of childhood hepatic tumors. J Pediatr Surg 26:1082-1086.Bouffet E, Doumni N, Thiesse P, et al. Brain metastases in children with solid tumor. Cancer 1997;5:403-410.Harris MB, Gieser P, Goorin AM, et al. Treatment of metastatic osteos