IL-10家族研究進(jìn)展概述

1、白介素IL-10家族及各成員研究進(jìn)展概述目前，已經(jīng)獲得克隆的細(xì)胞因子至少有400種，各因子之間根據(jù)具體的功能、結(jié)構(gòu)等相似之處，可以有多種分類標(biāo)準(zhǔn)。比如，螺旋細(xì)胞因子可以通過其受體的結(jié)構(gòu)特征分為兩類。I類細(xì)胞因子主要包含IL-2、IL-4、IL-6和IL-12等，這類因子的受體在細(xì)胞外部均含有一個或多個保守的二硫鍵和色氨酸-絲氨酸-絲氨酸-絲氨酸（WSYWS）的膜近端序列。而n類細(xì)胞因子缺乏 WSYWS 序列，主要有 IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24 和 IL-26 以及 III 型IFN （IL-28A、IL-28B、IL-29）。在2002年正式確定將H類白介素因子

2、歸為一個家族， 即IL-10家族。在IL-10家族中，各成員之間的編碼基因聚類關(guān)系很近，基因組的結(jié)構(gòu)類似，蛋白質(zhì)的 一級結(jié)構(gòu)相似，結(jié)合的受體結(jié)構(gòu)相似。但是這些成員卻具有不同的生物學(xué)功能，有的具有抗炎作用，有的卻恰恰相反，具有促炎作用。有研究證明，不同來源的細(xì)胞因子，其靶標(biāo)和免 疫反應(yīng)的相位也會發(fā)生變化，IL-10家族的高度多態(tài)性，可能就是由于表達(dá)細(xì)胞的多樣性導(dǎo)致的（見表一）。除此之外，白介素IL-10家族介導(dǎo)的生物反應(yīng)還有免疫抑制、增強抗細(xì)菌 和抗病毒能力、提高抗腫瘤活性以及促進(jìn)自身免疫疾病中的自我耐受等（見表二）。從染色體定位及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，可以看出IL-10家族之間存在不同。 編碼IL-1

3、0、IL-19、IL-20 和 IL-24 的基因位于染色體 1q32 上，而 IL-22、IL-26、IL-28A、IL-28B 和 IL-29 編碼 基因位于染色體 12q15上的IFN- 丫基因聚簇。白介素IL-10與IL-10R1/IL-10R2結(jié)合，并導(dǎo) 致STAT3的磷酸化，STAT3是IL-10的免疫抑制作用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。白介素IL-19、IL-20和IL-24通過IL-20R1/IL-20R2受體復(fù)合物誘導(dǎo)其信號傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，白介素IL-20和IL-24優(yōu)先與IL22RA1/IL-20R2 受體復(fù)合物結(jié)合。IL-22和IL-26通過由IL-22R1 / IL-10R2 或

4、IL-20R1 / IL-10R2 組成的受體復(fù)合物起作用。IL-28A、IL-28B 和 IL-29 結(jié)合 IFNLR1/IL-10R2組成的受體復(fù)合物。（見表一）表一：白介素IL-10家族各成員：表達(dá)細(xì)胞、受體、信號激活成員表達(dá)細(xì)胞受體信號激活I(lǐng)L-10單核、B、TIL-10R1/IL-10R2JAK1、STAT1、STAT3、TYK2IL-19單核IL-20R1/IL-20R2STAT1、 STAT3IL-20單核、皮膚角質(zhì)IL-20R1/IL-20R2、JAK/STATIL-22R1/IL-20R2IL-22激活T和NK、Th17IL-22R1/IL-10R2STAT3IL-24黑素細(xì)

5、胞、Th2IL-20R1/IL-20R2、STAT3IL-22R1/IL-20R2IL-26單核、記憶TIL-20R1/IL-10R2STAT3IL-28 ,DCsIFNLR1/IL-10R2JAK1、STAT1、2、3、5IL-29表二：白介素IL-10家族各成員生物學(xué)功能及其臨床應(yīng)用生物學(xué)功能臨床應(yīng)用IL-10免疫抑制、抗炎伯基特淋巴瘤、惡性 B細(xì)胞淋巴瘤IL-19皮膚發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)牛皮癬、哮喘IL-20皮膚發(fā)育和炎癥、造血牛皮癬、動脈粥樣硬化、血管生成IL-22急性期反應(yīng)、先天免疫克羅恩病、間質(zhì)性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬IL-24細(xì)胞凋亡、表皮功能、炎癥級聯(lián)黑色素瘤、牛皮癬、炎癥IL

6、-26粘膜和皮膚免疫T細(xì)胞轉(zhuǎn)化IL-28、IL-29抗病毒免疫力乙型肝炎/丙型肝炎感染白介素IL-10家族各成員之間由于受體共享，使得他們之間相互作用，組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。如IL-19、IL-20和IL-24共享受體復(fù)合物 IL-20R1/IL20R2 , IL-20和IL-24也可以共 同結(jié)合 IL-22R1/IL-20R2 受體。IL-24 和 IL-19 結(jié)合 IL-20R 和 DIRS1/IL-20R2 復(fù)合物，可能 誘導(dǎo)生長停滯和 DNA損傷。IL-24和IL-20結(jié)合由IL-22R和DIRS1/IL-20R2 組成的IL-20受體，而IL-19則不能。IL-19和IL-24引起某些

7、細(xì)胞系培養(yǎng)物的生長抑制。然而， IL-19似乎更多地參與免疫反應(yīng)，而IL-24和IL-20在腫瘤細(xì)胞凋亡中。IL-24抑制體外生長，并誘導(dǎo)多種人類癌細(xì)胞凋亡，而不誘導(dǎo)正常細(xì)胞的有害作用。在本文，將會詳細(xì)的介紹IL-10家族各成員的基本研究進(jìn)展及概述。白介素IL-10白介素IL-10基因定位于染色體 1q31-32上，主要由單核細(xì)胞、T細(xì)胞（主要是Th1細(xì)胞）、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，DC細(xì)胞和肥大細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-10 ,但單核細(xì)胞和 B 細(xì)胞是人IL-10 的主要來源。白介素 IL-10 屬于同源二聚體分泌物，由 2個亞基組成，分子量大小為18kd。 IL-10 受體由 2個 IL

8、-10R1 和 2個 IL-10R2 鏈組成。當(dāng)IL-10 與受體復(fù)合物結(jié)合后，就會激活 Janus激酶1 (JAK1 )和酪氨酸激酶2(TYK2),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活 因子STAT1、STAT3 (表一)。還有一些其他的激酶也可以被激活，比如絲裂原活化蛋白激 酶和血紅素加氧酶-1。白介素 IL-10 是抗炎因子，是免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)劑。IL-10 直接影響APC 通過下調(diào)MHC II 類和共刺激分子在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的表達(dá)而起作用。IL-10 抑制許多促炎細(xì)胞因子、 趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)，并介導(dǎo)過敏原特異性免疫治療中的過敏原耐受性。IL-10 抑制 TH1 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFN

9、-g 和 IL-2 ，抑制 TH2 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-4 和 IL-5。 IL-10還可以抑制細(xì)胞表面抗原的表達(dá)，如CD23、 CD80、 CD86 等。輔助功能的這種抑制主要是TH1 和 TH2 細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制。近期研究數(shù)據(jù)表明，IL-10 通過抑制T 細(xì)胞共刺激分子CD28 和誘導(dǎo)型T 細(xì)胞共刺激因子的表達(dá)直接在T 細(xì)胞上起作用，抑制 T 細(xì)胞相關(guān)因子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活化的閾值。IL-10 促進(jìn)人 B 細(xì)胞的存活、增殖和分化，并增加IgG4的產(chǎn)生。白介素 IL-10 在疾病研究方面的應(yīng)用比較廣泛。比如在人類過敏性疾病中，IL-10 起著重要的調(diào)節(jié)作用。有研究證明健康受試者的呼吸

10、道中IL-10 表達(dá)量比哮喘和過敏性鼻炎患者的呼吸道中含量高。在小鼠敲除IL-10 實驗中，可以生成慢性結(jié)腸炎。IL-10 對嗜酸性粒細(xì)胞存活和IL-4誘導(dǎo)的IgE合成具有抑制作用。IL-10屬于細(xì)胞毒性 T細(xì)胞的生長輔助因子。細(xì)胞免疫和過敏性炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)會被IL-10 抑制。白介素IL-10 還可以刺激體液應(yīng)答。 白介素IL-19白介素IL-19 是糖基化蛋白質(zhì)分泌物，以單體形式存在。IL-19 主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，其表達(dá)受到LPS、IL-4和GM-CSF的誘導(dǎo)。IL-19在B細(xì)胞中表達(dá)水平低。IL-19受體為IL-20R1和 IL-20R2 復(fù)合物，該復(fù)合物還可以結(jié)合IL-20

11、 和 IL-24 。 IL-19 與其受體結(jié)合后，通過自分泌和旁分泌的方式，活化單核細(xì)胞，釋放 IL-6、TNF- ”和許多活性氧。刺激IL-19促進(jìn)TH2 細(xì)胞反應(yīng)，通過活化的T 細(xì)胞誘導(dǎo)IL-4、 IL-5、 IL-10 和 IL-13 的表達(dá)。在小鼠中，IL-19 可以起到炎癥反應(yīng)的作用，刺激 IL-6和TNF- a的產(chǎn)生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。白介素 IL-19 在疾病方面的研究主要是銀屑病和過敏性疾病中的作用。在銀屑病患者中觀察到較低的循環(huán)水平和表皮IL-19 表達(dá)增加。在牛皮癬患者中所涉及皮膚的基底和上皮角倍。白介素IL-20白介素IL-20 以單體形式存在，可以由多種細(xì)胞表達(dá)，但主要由單

12、核細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)。與IL-19 相似， IL-20 的受體為IL-20R1/IL-20R2 異二聚體復(fù)合物，但是IL-20還可以結(jié)合IL-22R1 和 IL-20R2 組成的受體復(fù)合物。白介素 IL-20 在在皮膚中具有重要的功能。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，IL-20 過度表達(dá)會導(dǎo)致皮膚異常，如角質(zhì)化過度、增厚的表皮和緊密的角質(zhì)層，小鼠在生長中被阻滯并在出生后的第一天內(nèi)死亡。牛皮癬患者的皮膚中，IL-20 蛋白高度表達(dá)。在銀屑病患者的皮膚中IL-20 和IL-19 結(jié)合受體表達(dá)上調(diào)。IL-20 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液中的濃度也較高。其他研究也表明 IL-20 在動脈粥樣硬化和血管生成中具

13、有潛在作用。在大鼠模型中，IL-20 是缺血性疾病中的血管生成因子，可用于治療缺血性疾病患者。白介素IL-22白介素IL-22 的受體是由IL-22R1 和 IL-10R2 鏈組成的異源二聚體。由于免疫細(xì)胞不表達(dá) IL-22R1 ，所以 IL-22 盡管屬于IL-10 家族，但它的靶細(xì)胞沒有免疫細(xì)胞。IL-22 最重要的靶細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于皮膚、腎臟、呼吸和消化系統(tǒng)中。IL-22 在激活的T 細(xì)胞中表達(dá)，在活化的NK 細(xì)胞中有較低水平的表達(dá)。在 T 淋巴細(xì)胞亞群中，IL-22 優(yōu)先被 CD41 TH 細(xì)胞 （ TH17、TH22）表達(dá)。在巨噬細(xì)胞，成熟或未成熟的DC或非免疫細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)IL-22的表

14、達(dá)。白介素 IL-22 在疾病方面主要有以下研究結(jié)果。在牛皮癬、克羅恩病、間質(zhì)性肺部疾病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中都具有IL-22 蛋白或 mRNA 轉(zhuǎn)錄物水平升高的跡象，并且這些與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-22 可以產(chǎn)生抗微生物肽，可能在在先天性病原體防御中起重要作用。 IL-22 在肝細(xì)胞中誘導(dǎo)急性期反應(yīng)物，并且可能在肝損傷中具有保護(hù)作用。IL-22 在細(xì)菌感染和特應(yīng)性皮炎中表達(dá)上調(diào)。盡管IL-22 與炎性疾病有關(guān)，但也可能具有抗炎作用。白介素IL-24白介素IL-24 ，早期被稱為黑素瘤分化相關(guān)基因-7，是因為他是在健康黑色素細(xì)胞中表達(dá)的腫瘤抑制分子，屬于糖基化蛋白，大小35kd 。 IL-

15、24 由正常黑色素細(xì)胞、T 細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)，更準(zhǔn)確一點的說法是由IL-4 誘導(dǎo)型的單核細(xì)胞和TH2 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。IL-24 的受體為異源二聚體復(fù)合物IL-22R1 和 IL-10R2 或 IL-20R1 和 IL-20R2 ， 引起 STAT3 的活化 （表一） 。白介素IL-24的主要研究方向是抑制腫瘤生長。首先，IL-24促進(jìn)人單核細(xì)胞分泌 TNF- a和 IL-6 。其次，IL-24 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。已有研究證明，Jak/STAT 敲除小鼠，加入外源性IL-24后，仍然會出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞凋亡，而Jak/STAT激活是不參與凋亡信號傳導(dǎo)的。另外,IL-24 不存在顯著的副作用，如不會

16、引起細(xì)胞因子風(fēng)暴。因此，IL-24 在癌癥治療新藥研發(fā)方面具有重要意義。在I 期臨床試驗中，注射攜帶IL-24 的非復(fù)制型腺病毒載體，在腫瘤組織中耐受性良好，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。白介素 IL-26白介素IL-26位于染色體12q15上(一個易感自身免疫和過敏性疾病的區(qū)域)，為同源二聚體。IL-26主要由單核細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、TH17細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。IL-26受體為IL-20R1和IL-10R2構(gòu)成的異源二聚體，結(jié)合后會引起 STAT1和STAT3的磷酸化以及 CXCL8 (IL-8 )、IL-10 和細(xì)胞內(nèi)粘附分子1( ICAM-1 )的誘導(dǎo)表達(dá)。白介素IL-26 由 TH17 細(xì)胞表達(dá)，可能

17、在諸如克羅恩病的病癥中具有促炎作用。IL-26 (AK155)是由記憶細(xì)胞產(chǎn)生的新型細(xì)胞因子，并且在皰疹病毒感染后參與人T 細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化。白介素 IL-28 和 IL-29白介素IL-28A、IL-28B和IL-29屬于IFN-入§又分別被稱為IFN-入2 IFN-入3和IFN-入1, 屬于具有相同Jak/STAT信號通路的I型IFN共享的新細(xì)胞因子家族。IFN-入與I型IFNs在功能傷具有很多相同特征，比如抗病毒、抗增殖和抗腫瘤活性。盡管與I 型 IFNs 氨基酸同源性較高，但日IFN-居家族基因的內(nèi)含子-外顯子結(jié)構(gòu)與IL-10的內(nèi)含子-外顯子結(jié)構(gòu)更為相似。此外，IFN-入通過結(jié)

18、合兩個鏈組成的細(xì)胞表面受體起作用，一個是IFN-入R1屬于IFN-入特異性受體；另一個是IL10R2 ,在IL-10、IL-22和IL-26之間共享。編碼IFN-入R1的基因位于人染色體1 上，與編碼IL-22 受體的基因非常接近。因此將白介素IL-28A 、 IL-28B 和IL-29 歸屬為 IL-10 家族更合理一些。白介素 IL-28 和 IL-29 在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面與I 型 IFN 相似， 不同程度的誘導(dǎo)STAT1、 STAT2、STAT3、STAT4和STAT5及JAK1的磷酸化，激活 Jak/STAT信號通路。研究證明 STAT2特異性引入級聯(lián)反應(yīng)元件，激活I(lǐng)FN 刺激的啟動子活性

19、。IL-29 誘導(dǎo)能夠識別IFN 刺激的應(yīng)答元件和 IFN-g 活化位點序列的STAT2 的同二聚體。白介素IL-28和IL-29的表達(dá)是由多核糖肌甘酸：多核糖胞甘酸( poly I : C)的比值或病毒感染引起的，表明其具有抗病毒活性。IL-28 和 IL-29 抑制乙型和丙型肝炎病毒的復(fù)制，因此可用于治療感染這些病毒的病人。有趣的是，IL-28 和 IL-29 也可能促進(jìn)耐受性DCs 的產(chǎn)生。盡管IL-10R2普遍表達(dá)，但I(xiàn)FN-入R1的表達(dá)受到嚴(yán)格的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)編碼IFN-入R1的 mRNA 在成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中檢測不到，從人新鮮血液中分離的單核細(xì)胞也不會表達(dá)IFN-入R1但是當(dāng)I

20、L-4和GM-CSF處理后分化為 DC時，可以誘導(dǎo)其表達(dá)。IFN-1R1在來自各種腫瘤的細(xì)胞系中表達(dá)。前期的研究表明，登革熱病毒、辛德比斯病毒、水泡性口炎病毒或支持抗病毒免疫功能的腦心肌炎病毒感染HeLa、HuH7或HT29細(xì)胞系，誘導(dǎo)所有I型IFN的表達(dá)，進(jìn)一步的研究證明，這些病毒也能夠誘導(dǎo)IFN-為的表達(dá)。通過以上對白介素IL-10家族各成員的簡單介紹，我們已經(jīng)知道 IL-10家族具有高度多 效性。其成員之間通過遺傳相似性和內(nèi)含子-外顯子基因結(jié)構(gòu)連接在一起。然而， IL-10家族成員介導(dǎo)不同的生物活動，包括免疫抑制、增強抗細(xì)菌和抗病毒免疫力、抗腫瘤活性以及促 進(jìn)自身免疫疾病中的自身耐受。I

21、L-10各細(xì)胞因子在細(xì)胞溝通中起決定性作用，因此是多細(xì)胞生物體內(nèi)生理和病理過程的關(guān)鍵因素。近年來，越來越多的IL-10家族因子用于開發(fā)治療慢性炎性疾病的新型強效藥物。附圖：白介素IL-10家族因子表達(dá)細(xì)胞、靶細(xì)胞及主要功能示意圖54IL-l?25T2 7617-20lb20心t e 3216-2*11-10IntedauklrhlDAOo© O o垓e y ftefiIL-2WUI-20R298N3IL-22I'niflriitukFn-K120IL-24ln*«rleukln-24IL-2CR1;1-20般：IL-2IR1M2«Ib24o ta w ts o © 6帆 o oIl&