CTD格式下起始物料質(zhì)量研究撰寫

1、起始原料的基本信息1.1藥品名稱提供起始原料的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號。1.2結(jié)構(gòu)提供起始原料的化學結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)現(xiàn)象應特別畫出并進行說明。1.3理化性質(zhì)提供起始原料的物理和化學性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)），熔點，比旋度，溶解性等。2、生產(chǎn)信息2.1生產(chǎn)商提供生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等信息。供應商的審計內(nèi)容雖可不作為資料提供，但應進行審計并有審計報告。由于起始原料來源的變更、生產(chǎn)工藝的變更、規(guī)模的變更、場地的變更、物料的變更等都可能對起始原料本身的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響，因此應該盡可能充分了解

2、起始原料的生產(chǎn)情況和質(zhì)量保證情況。2.2生產(chǎn)工藝（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供流程圖（廠家提供的流程圖可作為附件提供），標明工藝參數(shù)和所用溶劑。對于化學合成的原料藥，應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)化生產(chǎn)批為代表（廠家提供的工藝描述可作為附件提供）由于廠家的保護，可能是無法獲得詳細的工藝流程圖和工藝描述，應與廠家溝通盡量詳細提供。（3）批量：起始物料的商業(yè)化批量對于后期質(zhì)量穩(wěn)定性有很大影響，因此應該關(guān)注批量信息。2.3物料使用信息物料信息物料名稱使用步驟提供以上物料的信息，便于明確各種物

3、料、溶劑、試劑、催化劑的使用步驟，有助于對起始物料的控制進行討論。2.4廠家標準根據(jù)情況可將供應商質(zhì)量標準作為附件列出。3、雜質(zhì)以列表的方式列明起始原料中可能含有的雜質(zhì)，包括有機雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物、潛在雜質(zhì)）、無機雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑、金屬雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的來源（起始原料帶入的、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：起始原料#雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制策略雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標準對于不穩(wěn)定或需要特殊保存條件的起始原料，往往易產(chǎn)生降解雜質(zhì)，此時可結(jié)合穩(wěn)定性和強制降解試驗來加以考察，針對性制定雜質(zhì)控制限度。對于最終質(zhì)

4、量標準中進行控制并制定限度的雜質(zhì)，應提供合理的依據(jù)進行解釋和說明。應對起始原料的工藝進行詳細分析，對于可能出現(xiàn)的遺傳毒性雜質(zhì)進行的分析、研究和控制。遺傳毒性雜質(zhì)可能為起始原料、中間體、副產(chǎn)物、試劑，ICHM7的原則可以在起始原料研究時參考，但關(guān)于起始物料的控制并沒有相應的指導原則可以參考，應繼續(xù)科學研究和風險分析進行評估，重點是毒性雜質(zhì)的產(chǎn)生機理、控制策略和清除途徑。對于殘留溶劑，一種方法是將起始原料以及后續(xù)API合成工藝中用到的所有溶劑都在API中進行研究并控制；另一種方法是在起始物料或某中間體中進行控制，從這個“點”以后的工序中不再使用這些溶劑。方法的選擇依賴于合成工藝的復雜性和溶劑的種類

5、多少。一般情況，與API接近的起始原料的殘留溶劑應進行詳細研究和控制。限度可參考ICHQ3C或結(jié)合后續(xù)的清除率試驗確定。在研究中，需要評估起始原料中的元素雜質(zhì)，如鈀元素。需要對多批次樣品進行數(shù)據(jù)分析和制定限度，為后期API或制劑的元素雜質(zhì)控制而進行的風險評估提供依據(jù)。4、起始原料的質(zhì)量控制4.1內(nèi)控質(zhì)量標準起始原料的質(zhì)量控制，是API控制策略的一部分，申請人應基于“科學和風險評估”的原則建立起始原料的內(nèi)控質(zhì)量標準并提供制定依據(jù)。起始原料的質(zhì)量標準一般與API相同，包含：性狀、鑒別、檢查、含量測定。需要特別說明的是，有關(guān)物質(zhì)檢查中應該設(shè)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜限度；應結(jié)合工藝制定殘留溶劑、特

6、殊試劑、元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)的可接受標準。檢測項目和可接受標準應基于對工藝和檢驗數(shù)據(jù)結(jié)果的了解。使用的分析方法應經(jīng)過合理的驗證。按下表方式提供質(zhì)量標準。起始原料#質(zhì)量標準檢查項目方法標準限度外觀溶解度鑒別（IR、UV等）有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分（干燥失重）金屬元素雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)熾灼殘渣其他含量4.2分析方法采用SOP的方法提供質(zhì)量標準中各項目的具體檢測方法。4.3分析方法的驗證按照化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則化學藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導原則等以及2015版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導原則提供方法學驗證資料

7、，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下:含量測定方法學驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性4.4批檢驗匯總原則上提供不少于3批樣品（可以包括中試批或商業(yè)批規(guī)模，特別是商業(yè)批規(guī)模樣品）的檢驗結(jié)果匯總表，提供廠家報告。重點關(guān)注起始物料的質(zhì)量均一性，例如雜質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑是否類似，有無突然增大或減小。4.5質(zhì)量標準制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如果有廠家標準，應進行比較。在雜質(zhì)質(zhì)量標準的制定依據(jù)中應包括風險評估及后續(xù)步驟去除雜質(zhì)的能力（如API合成工藝中的清除率試驗），這一點研

8、究者往往忽略了。在方法學驗證總結(jié)中，應對分析方法的特別注意之處進行說明。對于一般雜質(zhì)限度，通常認為，如果該雜質(zhì)的限度高于ICHQ3A鑒定閾值（如0.1%）時則被認為對原料藥的雜質(zhì)概況有影響。但有時根據(jù)多批次樣品的檢測情況以及后續(xù)工藝的影響和清除情況，雜質(zhì)限度有時可以高于0.1%，但應有詳細的研究和說明資料。對于已知雜質(zhì)，制定標準時應關(guān)注起始原料與API終產(chǎn)品的“距離”距離近的往往控制嚴格。雜質(zhì)距離起始物料產(chǎn)物較近的，往往需要定入質(zhì)量標準，距離遠的或潛在的可能存在的一般可考慮不定入標準。對于手性雜質(zhì)或手性起始原料，應關(guān)注手性中心的引入方式，在哪里引入的，如何進行控制，限度如何制定，對后續(xù)有無影響

9、。對于毒性雜質(zhì)，如果后續(xù)工序的清除率較高，那么限度可以高于基于ICHM7計算的限度。5.對照品對研究過程中如果使用的對照品的來源進行說明，并提供相關(guān)資料。如外購對照品，需提供COA、批號、結(jié)構(gòu)確證資料。如為自制對照品，應提供質(zhì)量標準、制備工藝、結(jié)構(gòu)確證資料、含量或純度標定方法和結(jié)果。6包裝材料和容器應注意起始原料的外包裝信息，必要時拍照。提供起始原料的包材類型，并對包材的合理性進行分析。7.穩(wěn)定性總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究（如加速或長期試驗）的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和最長貯存時間。可以表格形式提供以上資料。8附件生產(chǎn)廠家的合同、發(fā)票、到貨單、工藝路線、工藝描述、質(zhì)量標準、出廠檢驗報告、廠家自檢報告、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證資料等可作為