第二節(jié)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥

1、第二節(jié)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥之樊仲川億創(chuàng)作創(chuàng)作時(shí)間：貳零貳壹年柒月貳叁拾日一、作用機(jī)制阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥又稱(chēng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcoticanalgesics)，是一類(lèi)能消除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛情緒反應(yīng)的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物以外，此類(lèi)藥物若使用不當(dāng)多具有成癮性，但用于醫(yī)療目的其實(shí)不會(huì)帶來(lái)太大問(wèn)題。研究顯示慢性疼痛患者長(zhǎng)期采取阿片類(lèi)藥物治療時(shí)，成癮的發(fā)生率極低。表附錄1-2阿片受體激動(dòng)后的作用作用1(mu)4丄脊骼上止痛i誨靜睦乳素分i叭呼碾抑制砍快，瘙捧”鐮瞳抑制腸端動(dòng),惡右電吐依藏性(kappg)恃髓殖搐j呼曖川制領(lǐng)靜1致幻5(delta)暫髓萌痛平滑肌如應(yīng)，縮眶，調(diào)控円曼體潔性btsigjna)呼吸

2、加快柱血管邀動(dòng)，敎幻，瞳孑Lii大1ton)激素釋頻阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是多平面的：外周神經(jīng)有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質(zhì)(第二層)感覺(jué)神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)；阿片物質(zhì)也可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用。阿片類(lèi)藥物的分類(lèi)阿片類(lèi)藥物有多種分類(lèi)方法：1. 按化學(xué)結(jié)構(gòu)：分為嗎啡類(lèi)和異喹啉類(lèi)，前者即天然的阿片生物堿（如嗎啡、可待因），后者主要是罌粟堿，有平滑肌松弛作用。表附錄1-3強(qiáng)阿片類(lèi)藥物簡(jiǎn)表半麻期常用有隸劑墾給藥途徑作用戯時(shí)間m鹽釀嗎啡2.5口服眼51加樂(lè)皮下篠酸f鹽峻）嗎啡控釋片lODmg/1211口服8*12菸太尼遶皮

3、貼劑25-100ngA燧皮貼劑72美沙酮7.5-48口服M2鹽皺輕希酮控薛片45-5.1lOitig/1211口服比表附錄1-4弱阿片類(lèi)藥物簡(jiǎn)表藥樹(shù)半衰期th）常用劑呈緒藥嗟徑作用捋續(xù)時(shí)間（h）ing/化h可待因2.5-43C口服a氨酸得因Z片口服45C對(duì)乙酰気基酚丄5計(jì)可睛因8.4S）氨酚帯因II導(dǎo)1*2片口服弘5C對(duì)乙醜讎酣H計(jì)可得用1丫霽獲氫可特因330*60口服林觀氫可得因復(fù)方片1-2片口服弘5（對(duì)乙醜貳基酚0.5曠觀氫可帚因10mg）強(qiáng)痛定3060口服350-100M逹曲馬姿50-100口服4*550100氨酹理遴酮片（對(duì)乙醜軽酚M曰超芳酮沁）1片口服吋（對(duì)乙酥氨基酚DM5計(jì)輕琴弘刃

4、1?？诜?chē)6創(chuàng)作時(shí)間：貳零貳壹年柒月貳叁拾日2. 按來(lái)源該類(lèi)藥物可分為天然阿片類(lèi)、半合成衍生物(如雙氫可待因，二乙酰嗎啡)和合成的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。合成藥物又分為四類(lèi)：苯丙嗎啡烷類(lèi)(phenylpiperidinederivatives)，如哌替啶、芬太尼等；嗎啡喃類(lèi)(morphinenans)，如左嗎喃；苯異嗎啡烷類(lèi)(bengmorphans)，如噴他佐辛；二苯甲烷類(lèi)(diphenylmethanes)，如美散酮。3. 按受體類(lèi)型可分為u、k、3受體，該三種受體的分子結(jié)構(gòu)已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在和8受體，并可能進(jìn)一步分為(11、匕2、k1、k2、k3和31、82等亞型。表3-2

5、為受體激動(dòng)后的藥理作用。4. 按藥理作用分，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥又可分為激動(dòng)藥(嗎啡、芬太尼、哌替啶等)，激動(dòng)一拮抗藥(噴他佐辛、納布啡等)，部分激動(dòng)藥(丁丙諾啡)和拮抗藥(納洛酮等)。激動(dòng)一拮抗藥又稱(chēng)部分激動(dòng)藥，主要激動(dòng)K受體，對(duì)8受體也有一定激動(dòng)作用，而對(duì)1受體則有分歧程度的拮抗作用。由于對(duì)受體作用分歧，這類(lèi)藥物通過(guò)K受體發(fā)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效應(yīng)，很少發(fā)生依賴(lài)性；通過(guò)(7受體發(fā)生精神作用和幻覺(jué)。根據(jù)激動(dòng)拮抗程度分歧，納布啡和布托啡諾主要用作鎮(zhèn)痛藥，而另一些藥如烯丙嗎啡主要用作拮抗藥。在臨床應(yīng)用中，已應(yīng)用純激動(dòng)藥治療的患者不克不及換用混合激動(dòng)一拮抗藥或部分激動(dòng)藥，否則可能導(dǎo)致戒斷反應(yīng)

6、，而用混合激動(dòng)一拮抗藥或部分激動(dòng)藥進(jìn)行治療的患者可較平安地?fù)Q用純阿片激動(dòng)藥，不會(huì)發(fā)生戒斷反應(yīng)。5. 根據(jù)阿片類(lèi)藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，臨床分為強(qiáng)阿片藥（表附錄1-3）和弱阿片藥（表附錄1-4）。弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強(qiáng)阿片藥包含嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片藥主要用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療，強(qiáng)阿片類(lèi)則用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持的輔助用藥以及術(shù)后鎮(zhèn)痛和中至重度癌痛、慢性痛的治療。表附錄1-5經(jīng)常使用阿片類(lèi)藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)參數(shù)等誠(chéng)劑量（mgj效應(yīng)時(shí)間(PH7.4)非離子化百分比辛醇/CpH74)血漿蛋率(min)5(unih)Vdd咖hi畑兩舒芬卡尼0J013-50.5-

7、1201778931423-3J0101J0.13-5D.5HSS14S4IMO2-410-20阿芬太尼11.5-20.2-0.389130921.210-20um1-2嗎啡1020切W2314如T01-25山切2-4455-30哌替味1005-72310見(jiàn)3915ID3-537K-18雷米芬太尼a.1LA2叮七7179和1.0沁也2心3Q7J表附錄16阿片類(lèi)藥物劑量換算表藥物菲胃腸給藥口服等皴列量嗎啞10mg30mg菲胃腸道匕口服卻：3可待因130nig200mg非胃腸道：口服=li12嗎口服）；可待因（口服A1；5.510mg嗎啡服X紀(jì)考眼afiKhUS芬太尼透皮的劑25g/h（謹(jǐn)剋Rl收

8、）芥衣尼遴皮貼別q?2ll劑置=172s服嗎晦mg/d?i!l$阿片類(lèi)藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)性質(zhì)分歧（表附錄1-5）。表附錄1-6為臨床經(jīng)常使用的阿片類(lèi)藥物劑量換算表。三、阿片類(lèi)藥物的臨床給藥途徑和方法阿片類(lèi)藥物是目前已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的藥物，而且沒(méi)有“天花板”效應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而增強(qiáng)，因此其實(shí)不存在所謂最大或最佳劑量。對(duì)個(gè)體患者而言，最佳劑量由鎮(zhèn)痛作用與可耐受不良反應(yīng)之間的平衡決定，若判定患者對(duì)阿片類(lèi)藥物僅部分敏感（如部分神經(jīng)病理性疼痛），則不該再增加劑量。因此，在獲得鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)處理阿片類(lèi)相關(guān)不良反應(yīng)具有重要意義。（一）臨床藥理脂溶性、離子化程度和蛋白結(jié)合率在決定起效時(shí)間、峰時(shí)間和

9、作用時(shí)間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥物有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子化藥物大100010000倍，故非離子化藥物的比率愈高，可被彌散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物愈多，起效愈快。蛋白結(jié)合力影響藥物的再分布是因?yàn)橹挥形幢唤Y(jié)合的藥物可彌散透過(guò)生物膜，蛋白結(jié)合率高，可用作抵償血濃度降低的儲(chǔ)備量也較多。（二）終末半衰期直接隨分布容積變更并與清除率相關(guān)。分布容積大，排除半衰期延長(zhǎng)，清除率增加，則排除半衰期縮短。故芬太尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長(zhǎng)。除雷米芬太尼主要由紅細(xì)胞和骨骼肌中的非特異性酯酶代謝外，其余阿片類(lèi)藥物的代謝主要在肝臟中進(jìn)行，與肝血流相關(guān)。（三）給藥途徑無(wú)創(chuàng)給藥（口

10、服、經(jīng)皮等）是治療慢性疼痛、癌痛的首選給藥方式，對(duì)無(wú)創(chuàng)方法給藥無(wú)效以及手術(shù)和手術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者則選擇持續(xù)或單次靜脈給藥、持續(xù)或單次硬膜外給藥，也可以用持續(xù)皮下給藥或臨時(shí)性肌注給藥。為防止或減少外周阿片受體激動(dòng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)，集中發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，新的給藥途徑正在擴(kuò)大應(yīng)用。包含經(jīng)口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結(jié)膜給藥等。1）經(jīng)口腔粘膜吸收芬太尼（oraltransmucosalfentanyl）將枸櫞酸芬太尼做成糖塊，患者含服時(shí)，芬太尼經(jīng)口腔和食管粘膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，僅小部分隨唾液進(jìn)入胃腸，使與胃腸道阿片受體結(jié)合的藥物明顯減少，也降低了惡心、嘔吐和便秘的發(fā)生率。此種給藥方式已成功用于癌痛的突發(fā)性疼痛

11、治療、小兒術(shù)前用藥和小兒診斷性操縱。經(jīng)鼻粘膜和經(jīng)眼結(jié)膜給藥同樣有防止肝臟首過(guò)效應(yīng)和減少阿片受體與胃腸道阿片受體結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)，目前主要用芬太尼（滴鼻）和舒芬太尼。2）經(jīng)皮給藥芬太尼脂溶性高，分子量小，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，無(wú)局部刺激和皮膚代謝，生物利用度高。芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）貼于皮膚后1224h，血藥濃度漸升至穩(wěn)態(tài)并維持72h。便秘發(fā)生率遠(yuǎn)低于口服給藥是其主要優(yōu)點(diǎn)。該藥已廣泛用于癌痛（提供基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛）和慢性疼痛治療。3）患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）PCA是患者感覺(jué)疼痛時(shí)按壓PCA啟動(dòng)鍵，由鎮(zhèn)痛泵向體內(nèi)自動(dòng)注射設(shè)定劑量藥物的方法。其特點(diǎn)是醫(yī)師設(shè)置負(fù)荷劑量（盡快達(dá)到治療窗濃度）、持續(xù)給藥量（維持基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛）、沖擊量

12、（控制突發(fā)痛或作為基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛不足的彌補(bǔ)）和鎖定時(shí)間（防止沖擊量尚未發(fā)揮作用，患者反復(fù)按壓?jiǎn)?dòng)鍵導(dǎo)致藥物蓄積），患者按鎮(zhèn)痛所需調(diào)控鎮(zhèn)痛藥的注射時(shí)機(jī)和劑量，是適合于分歧患者、分歧疼痛時(shí)間和強(qiáng)度的個(gè)體化給藥方法，也是國(guó)際上通用的術(shù)后鎮(zhèn)痛給藥方法。PCA分為靜脈PCA（PCIA）、硬膜外PCA（PCEA）、皮下PCA（PCSA）和外周神經(jīng)阻滯PCA（PCNA）。PCIA采取的主要鎮(zhèn)痛藥為阿片類(lèi)藥（嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼）或曲馬多，為防止阿片類(lèi)藥物的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，常加用胃復(fù)安、地塞米松、5HT、受體拮抗藥或小劑量氟哌啶（5mgd以下），也可復(fù)合非甾體抗炎藥以減少阿片類(lèi)藥物的用量。PCEA則常采取低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復(fù)合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物?？杉佑眯┝靠蓸?lè)定，與局麻藥和阿片類(lèi)藥物均有協(xié)同作用。（四）副作用阿片類(lèi)藥的副作用實(shí)際是阿片的受體效應(yīng)?？?/p>