磷霉素的臨床應(yīng)用

1、磷霉素的臨床應(yīng)用磷霉素發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有50年的時間了，具具有廣譜抗菌活性，但一直未得到廣泛重視和應(yīng)用。近年來，隨著多重耐藥、泛耐藥的產(chǎn)生，人們意識到磷霉素在治療方面起到作用，本文旨在為臨床醫(yī)師進(jìn)行感染治療提供一定參考。一、磷霉素的產(chǎn)生磷霉素化學(xué)名（1R,2S）-1,2-環(huán)氧丙基磷酸，是1969年由Hendlin等從鏈酶菌和丁香假單胞菌發(fā)醉液中分離生的一種新型廣譜抗菌藥物同年，Christensen等測定了其結(jié)構(gòu)并合成了該化合物。二、適應(yīng)癥用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、腸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腹膜炎、腦膜炎、骨髓炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、盆腔炎、妊娠期尿路感染、前列腺炎及前列腺

2、疾病的圍手術(shù)期應(yīng)用、糖尿病足感染、椎間盤炎和骨髓炎治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。三、抗菌譜磷霉素對革蘭陽性菌、陰性菌均有殺菌作用。對多種抗菌藥物耐藥的葡萄球菌顯示優(yōu)異的抗菌作用。對綠膿桿菌、大腸埃希菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、耶爾森菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弧菌屬和氣單胞菌屬等革蘭陰性菌也具有較強(qiáng)的抗菌活性。四、天然耐藥細(xì)菌少數(shù)細(xì)菌對磷霉素天然耐藥，包括鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、頭葡萄球菌、腐生葡萄球菌、結(jié)核分枝桿菌、費氏弧菌和沙眼衣原體等。五、磷霉素的殺菌作用機(jī)制磷霉素作為磷酸烯醇丙酮酸鹽的模擬物，通過甘油-3-磷酸(glycerol-3-phosphate)和已糖磷酸鹽攝取

3、運輸系統(tǒng)(uptakehexosephosphatetransportsystem)進(jìn)入名田菌體內(nèi)，與其胞漿中胞漿酶UDP-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇丙酰轉(zhuǎn)移連接，抑制N-乙酰葡糖胺與磷酸烯醇丙酮酸鹽合成N-乙酰胞壁酸，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖鏈的形成而發(fā)揮殺菌作用。簡單的說：磷霉素可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，其分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可與細(xì)菌競爭同一轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受到抑制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。六、磷霉素的耐藥機(jī)制磷霉素的耐藥機(jī)制大致可分為染色體介導(dǎo)耐藥和質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥。染色體介導(dǎo)耐藥主要是由于染色體上編碼轉(zhuǎn)運蛋白GlpT和UhpT的基因插入突變或失活突變，使其氨基酸變異，對磷霉素的轉(zhuǎn)

4、運能力下降，或編碼磷霉素結(jié)合靶蛋白MurA的氨基酸突變或該蛋白的過表達(dá)，使磷霉素與靶酶MurA的親和力下降所致。質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥機(jī)制通常是細(xì)菌獲得了編碼磷霉素修飾酶的質(zhì)粒。質(zhì)粒編碼金屬谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶，可修飾抗菌藥物分子從而失去殺菌活性。金屬谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是一種谷甘肽S轉(zhuǎn)移確，可水解谷胱甘肽的航基殘基和磷霉素C-1結(jié)構(gòu)之間的共輾連接。已發(fā)現(xiàn)4種磷霉素修飾酶，催化谷胱甘肽一磷霉素（FosA）、L-半胱氨酸一磷霉素（FosB）、ATP磷霉素（FosC）和水一磷霉素（FosX）加合物的形成。質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性在不同細(xì)菌或同種細(xì)菌之間可以水平傳播。由于磷霉素的抗菌作用機(jī)制獨特，與其他抗菌藥物如A內(nèi)酰類和氨基糖

5、昔類類抗菌藥物發(fā)生交又時藥的概率不局。七、藥代動力學(xué)特點1、磷霉素具有分子量低、血漿蛋白結(jié)合率低、親水性高的特點，有良好的分布容積和組織穿透性。2、在體內(nèi)各組織體液中分布廣泛。組織中濃度以腎為最高，其次為心、肺、肝等?？赏ㄟ^胎盤和血-腦脊液屏障。也可分布至胸、腹腔、支氣管分泌物和眼房水中。3、主要經(jīng)腎排泄，靜脈給藥后24小時內(nèi)約90%自尿排由。也可隨糞便和乳汁排泄。4、血液透析能清除70%80%的藥物，故血透后宜加用1次全量。八、不良反應(yīng)1 .主要為輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心、納差、中上腹不適、稀便或輕度腹瀉，一般不影響繼續(xù)用藥。2 .偶可發(fā)生皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、周圍血象紅細(xì)胞、血小板一過性降

6、低、白細(xì)胞降低、血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高、頭暈、頭痛等反應(yīng)。3 .在快速及大劑量滴注時偶見靜脈炎。4 .極個別患者可能由現(xiàn)休克。九、注意事項1 .本品靜脈滴注速度宜緩慢，每次靜脈滴注時間應(yīng)在12小時以上。2 .肝、腎功能減退者慎用，應(yīng)用較大劑量時應(yīng)監(jiān)測肝功能3 .對本品有過敏史的患者禁用。十、特殊人群用藥1、妊娠或有可能妊娠的婦女，慎用，請遵醫(yī)囑。因本品可在乳汁中分泌，故哺乳期婦女用藥時需注意。2、對低體重由生兒、新生兒的用藥安全性尚未確定。建議5歲以上兒童謹(jǐn)慎使用。3、老年人生理機(jī)能降低，易由現(xiàn)副反應(yīng)，因此對心臟、腎功能不全、高血壓等對鈉的攝取有限制的老年患者，給藥時應(yīng)注意用量。卜一、磷霉素

7、的臨床應(yīng)用1、 磷霉素對常見致病菌敏性的體外研究敏感性高，耐藥率低。Vardakas等分析了2010-2015年共84項磷霉素對常見致病菌敏性的體外研究，磷霉素對金黃色葡萄球菌的敏感性為33.2%-100.0%,對腸球菌屬的敏感性為30%100%,對產(chǎn)ESBL大腸桿菌的敏感性為81%100%,對產(chǎn)ESBL.肺炎克雷伯菌的敏感性為15%100%,對耐碳青烯肺炎克雷伯菌的感性為39.2100.0%2、 預(yù)防感染，2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則推薦磷霉素可用于頭胞菌素過敏者圍手術(shù)期的預(yù)防性用藥。一項磷霉素與頭抱味辛膝關(guān)節(jié)置換術(shù)預(yù)防切口感染比較的RCT研究中，2組患者（各56人）圍手術(shù)期抗菌藥物分

8、別預(yù)防性應(yīng)用24h,隨訪6個月。結(jié)果顯示，術(shù)后6個月內(nèi)磷霉素組未發(fā)現(xiàn)術(shù)后感染；頭抱味辛組由現(xiàn)1例切口感染，患者均無并發(fā)癥及肝腎功能損傷。3、 聯(lián)合用藥，磷霉素與B-內(nèi)酰胺類、氨基糖昔類、唾諾酮類及大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物聯(lián)用對銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌及MRSA等病原菌呈現(xiàn)很好的協(xié)同作用，且能明顯降低耐藥菌對被聯(lián)合藥物的MIC值。同時，磷霉素與莫些抗菌藥物聯(lián)用能降低這些抗菌藥物對機(jī)體的毒性，如與糖肽類、氨基糖昔類及兩性霉素B聯(lián)用可減少其腎毒性；與氨基糖昔類、多黏菌素B聯(lián)用可減少其導(dǎo)致的耳毒性。磷霉素能破壞大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等細(xì)菌生物被膜或抑制其形成，為其他抗菌藥物發(fā)揮作用創(chuàng)造條件，磷霉素對多種臨

9、床常見MDR敏感，故臨床常與其他藥物聯(lián)用于重度感染，且取得較好臨床療效?？偨Y(jié)：從現(xiàn)有臨床研究及國內(nèi)外指南推薦不難發(fā)現(xiàn)，目前磷霉素的主要應(yīng)用還是治療尿路感染，磷霉素在預(yù)防尿路及手術(shù)切口感染方面應(yīng)用顯示由良好的抗菌活性和較低的耐藥率。磷霉素的體外抗菌活性研究表明，磷霉素對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌特別是目前臨床常見耐藥菌如MRSA、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）、多重耐藥腸桿菌、產(chǎn)ESBLs酶的大腸埃希菌及碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌等都保持著高敏感性，是耐藥菌感染的不錯選擇。磷霉素與其他抗菌藥物（B-內(nèi)酰胺類、氨基糖昔類、大環(huán)內(nèi)酯類等）聯(lián)用具有協(xié)同作用，且能降低相關(guān)藥物對人體的耳、腎毒性，減少不良反應(yīng)

10、的發(fā)生，這為耐藥菌引起的重癥感染又增添了一種安全有效的治療手段。在細(xì)菌耐藥率嚴(yán)峻及缺乏新的有效的治療方案的今天，磷霉素是一個很好的選擇。?參考目錄1楊晶.磷霉素在耐藥形勢下的臨床應(yīng)用定位再評估J.中國感染控制雜志,2019,18(07):690-695.2磷霉素對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用研究J.曹敏，黃林.浙江醫(yī)學(xué).2017(15)3多黏菌素E聯(lián)合磷霉素對產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的體外抗菌活性研究J.賀吉童，陶靜，倪文濤，王瑾，王睿，張勇.中國藥學(xué)雜志.2017(13)4磷霉素對尿路感染患者腸桿菌科細(xì)菌的敏感性分析J.田鵬鵬，朱麗莎，馬青，艾彪，龍聰.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2017(12)5磷霉素

11、鈉聯(lián)合用藥對耐藥鮑曼不動桿菌藥物敏感性的實驗研究J.關(guān)衛(wèi)，韓穎，胡艷敏，叢云峰，肖洋.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2017(06)6磷霉素聯(lián)合碳青霉烯類抗尿路感染耐藥銅綠假單胞菌的體外協(xié)同作用研究J.孫鳳軍，熊志堅，馮偉,孫藝璇，夏培元.中國藥房.2016(20)7磷霉素聯(lián)合常規(guī)抗菌藥物對耐萬古霉素腸球菌的體外抗菌活性影響J.王娜譚然，劉琳，高延秋，韓曉娟.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2016(12)8尿培養(yǎng)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的耐藥特點及對磷霉素的敏感性分析J.許元元，曹小利，程莉，周萬青，張之烽，沈瀚.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2016(03)9磷霉素聯(lián)合亞胺培南對碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌的體外抗菌活性研究J.

12、錢學(xué)深，夏文穎，梅亞寧，劉根焰，顧兵.中國臨床藥理學(xué)雜志.2016(02)10磷霉素與妥布霉素聯(lián)合應(yīng)用對呼吸道感染常見菌的體外抗菌活性J.王秋菊，宋曉玉，全勇，張莉，吳立春，葉波.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床.2015(23)11利奈嚏胺與磷霉素對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌體外聯(lián)合藥敏的研究J.梁存存，李悅，?；埽躅?，王瑾.中國臨床藥理學(xué)雜志.2015(18)12磷霉素聯(lián)合4種抗菌藥物對泛耐藥鮑氏不動桿菌體外活性研究J.溫漢春，陳一強(qiáng)，黃宏，孔晉亮，晏奎，閔利，梁宏潔，李萌.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2015(14)13磷霉素、米諾環(huán)素等抗生素對blaKPC-2肺炎克雷伯桿菌的體外藥敏研究J.史煜波，胡麗慶，翁幸鎏,王盛.中國微生態(tài)學(xué)雜志.2015(05)14阿米卡星與磷霉素治療產(chǎn)KPC酶細(xì)菌的療效觀察J.鄭海嵐，華俊彥，朱雅艷，葉偉紅.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014(12)15萬