第23章免疫學防治

1、免疫學防治 第二十三章教學大綱：教學大綱：掌握掌握 人工主動免疫和人工被動免疫的概念、人工主動免疫和人工被動免疫的概念、 主要制劑；免疫治療的概念。主要制劑；免疫治療的概念。熟悉熟悉 計劃免疫的含義和預防接種的注意事項；計劃免疫的含義和預防接種的注意事項； 分子治療和細胞治療的基本手段。分子治療和細胞治療的基本手段。了解了解 新型疫苗及其發(fā)展；新型疫苗及其發(fā)展； 疫苗的應用；疫苗的應用； 生物應答調節(jié)劑與免疫抑制劑。生物應答調節(jié)劑與免疫抑制劑。第一節(jié)第一節(jié) 人工免疫人工免疫人工免疫的概念：人工免疫的概念： 是有計劃、有目的地給人體接種抗原，或輸注抗體或免是有計劃、有目的地給人體接種抗原，或輸注

2、抗體或免 疫細胞，使機體獲得某種特異性抵抗力，到達預防或治疫細胞，使機體獲得某種特異性抵抗力，到達預防或治 療某種疾病的方法。療某種疾病的方法。種類：種類： 人工主動免疫人工主動免疫 人工被動免疫人工被動免疫 免疫學對預防醫(yī)學和臨床醫(yī)學做出了重要貢獻。隨著免疫學理論和技免疫學對預防醫(yī)學和臨床醫(yī)學做出了重要貢獻。隨著免疫學理論和技術的飛速發(fā)展，免疫學防治已從治療控制傳染性疾病的傳播，擴展到腫瘤、術的飛速發(fā)展，免疫學防治已從治療控制傳染性疾病的傳播，擴展到腫瘤、自身免疫性疾病和免疫缺陷病的防治。自身免疫性疾病和免疫缺陷病的防治。1 1、概念：、概念： 是用抗原物質（疫苗、類毒素）免疫機體，是用抗原

3、物質（疫苗、類毒素）免疫機體， 使之產生特異性免疫應答，對相應病原體使之產生特異性免疫應答，對相應病原體 感染產生抵抗作用的措施。感染產生抵抗作用的措施。2 2、特點：、特點： 免疫力出現較晚，接種后免疫力出現較晚，接種后1-4周才能產生周才能產生 免疫力維持時間較長，可達數月至數年免疫力維持時間較長，可達數月至數年 主要用于傳染性疾病的特異性預防主要用于傳染性疾病的特異性預防一、人工主動免疫（一、人工主動免疫（artificial active immunization）新型疫苗新型疫苗重組抗原疫苗重組抗原疫苗生物制品生物制品疫苗疫苗滅活疫苗、減毒活疫苗滅活疫苗、減毒活疫苗傳統(tǒng)疫苗傳統(tǒng)疫苗類

4、毒素類毒素白喉類毒素、破傷風類毒素白喉類毒素、破傷風類毒素合成肽疫苗合成肽疫苗結合疫苗結合疫苗亞單位疫苗亞單位疫苗重組載體疫苗重組載體疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗DNA疫苗疫苗3、常用的生物制品、常用的生物制品（1 1）菌苗與疫苗）菌苗與疫苗（vaccine）菌苗：用細菌制備的用于人工主動免疫的生物制品。菌苗：用細菌制備的用于人工主動免疫的生物制品。疫苗：用病毒、立克次體、螺旋體等病原體制備的生疫苗：用病毒、立克次體、螺旋體等病原體制備的生 物制品。物制品。 現在國際上將病原體制備的生物制品統(tǒng)稱疫苗?，F在國際上將病原體制備的生物制品統(tǒng)稱疫苗。 1 1）滅活（死）疫苗）滅活（死）疫苗(inact

5、ivated vaccine)(inactivated vaccine)：概念：是選用免疫原性強的病原微生物，經人工大量培養(yǎng)后，概念：是選用免疫原性強的病原微生物，經人工大量培養(yǎng)后， 用理化方法使之滅活制成。用理化方法使之滅活制成。優(yōu)點：易于制備，較穩(wěn)定，易保存；優(yōu)點：易于制備，較穩(wěn)定，易保存；不足：不足：在體內不能生長繁殖，對人體刺激時間短，在體內不能生長繁殖，對人體刺激時間短， 需多次重復接種才能獲得較好的免疫力。需多次重復接種才能獲得較好的免疫力。 主要誘導機體產生體液免疫應答，難以誘導主要誘導機體產生體液免疫應答，難以誘導 產生細胞免疫應答；免疫效果有一定的局限性。產生細胞免疫應答；免

6、疫效果有一定的局限性。疫苗種類：疫苗種類：常用的死疫苗：常用的死疫苗： 傷寒、霍亂、百日咳、流腦、乙腦、傷寒、霍亂、百日咳、流腦、乙腦、斑疹傷寒和鉤端螺旋體等疫苗。斑疹傷寒和鉤端螺旋體等疫苗。 2 2）減毒活疫苗）減毒活疫苗(live-attenuated vaccine)(live-attenuated vaccine)：概念：是用人工誘導變異或從自然界篩選出來的毒力高度減概念：是用人工誘導變異或從自然界篩選出來的毒力高度減 弱或基本無毒的活的病原微生物制成的疫苗。弱或基本無毒的活的病原微生物制成的疫苗。優(yōu)點：優(yōu)點：接種劑量小，免疫效果好，一般只需接種一次可獲接種劑量小，免疫效果好，一般只需

7、接種一次可獲 得得3-53-5年或更長時間的免疫保護作用。年或更長時間的免疫保護作用。 誘導機體產生體液免疫應答和特異性細胞免疫應答。誘導機體產生體液免疫應答和特異性細胞免疫應答。不足：不足：不易保存，保存不當疫苗會喪失原有的免疫作用。不易保存，保存不當疫苗會喪失原有的免疫作用。 存在突變、恢復毒力的可能性，須嚴格鑒定存在突變、恢復毒力的可能性，須嚴格鑒定常用的減毒活疫苗：常用的減毒活疫苗： 卡介苗、脊髓灰質炎等減毒活疫苗卡介苗、脊髓灰質炎等減毒活疫苗 滅活（死）疫苗與減毒活疫苗的主要區(qū)別滅活（死）疫苗與減毒活疫苗的主要區(qū)別 3)3)類毒素（類毒素（toxoidtoxoid）概念：概念： 是用

8、是用0.3%-0.4%0.3%-0.4%甲醛處理細菌外毒素，使之喪失甲醛處理細菌外毒素，使之喪失 毒性作用，但仍保留原有的免疫原性的生物制劑。毒性作用，但仍保留原有的免疫原性的生物制劑。常用的類毒素制劑：常用的類毒素制劑： 白喉類毒素、破傷風類毒素白喉類毒素、破傷風類毒素 百日咳死菌苗百日咳死菌苗- -白喉類毒素白喉類毒素- -破傷風類毒素三聯疫苗破傷風類毒素三聯疫苗二、人工被動免疫（二、人工被動免疫（artificial passive immunization）1 1、概念：是給機體注射含特異性抗體的免疫血清或、概念：是給機體注射含特異性抗體的免疫血清或 細胞因子等免疫效應分子，以治療或緊

9、急細胞因子等免疫效應分子，以治療或緊急 預防傳染性疾病的措施。預防傳染性疾病的措施。2 2、特點：、特點：（1 1）免疫力出現快，注入后立即產生免疫作用）免疫力出現快，注入后立即產生免疫作用（2) 2) 免疫力維持時間較短，一般為免疫力維持時間較短，一般為2-32-3周周 (3) (3) 多用于臨床治療或應急預防多用于臨床治療或應急預防抗毒素抗毒素/ /抗細菌抗體（動物血清）抗細菌抗體（動物血清）人免疫球蛋白人免疫球蛋白抗淋巴細胞抗體抗淋巴細胞抗體轉移因子轉移因子3 3、生物制品、生物制品（1 1）抗毒素）抗毒素(antoxin)/(antoxin)/抗細菌抗體（動物血清）抗細菌抗體（動物血清

10、） 抗毒素：是用類毒素對馬進行免疫接種后獲得的免疫血抗毒素：是用類毒素對馬進行免疫接種后獲得的免疫血 清，內含針對外毒素的抗體，對相應外毒素具清，內含針對外毒素的抗體，對相應外毒素具 有中和作用，故稱抗毒素。有中和作用，故稱抗毒素。 用用 途：治療和緊急預防外毒素所致的疾病途：治療和緊急預防外毒素所致的疾病 常用種類：白喉抗毒素、破傷風抗毒素、肉毒抗毒素、常用種類：白喉抗毒素、破傷風抗毒素、肉毒抗毒素、 氣性壞疽多價抗毒素等氣性壞疽多價抗毒素等 抗細菌抗體：是用疫苗免疫動物后獲得的免疫血清?？辜毦贵w：是用疫苗免疫動物后獲得的免疫血清。（2 2）人免疫球蛋白）人免疫球蛋白 血漿丙種球蛋白：從正

11、常人血漿中提取。血漿丙種球蛋白：從正常人血漿中提取。 胎盤丙種球蛋白：從孕婦胎盤組織中提取。胎盤丙種球蛋白：從孕婦胎盤組織中提取。 用途：用途：麻疹、脊髓灰質炎、甲型肝炎等麻疹、脊髓灰質炎、甲型肝炎等 病毒感染性疾病的緊急預防病毒感染性疾病的緊急預防 丙種球蛋白缺乏癥的治療丙種球蛋白缺乏癥的治療（3 3）抗淋巴細胞抗體）抗淋巴細胞抗體 是用人外周血淋巴細胞作為抗原，免疫動物后獲得的針是用人外周血淋巴細胞作為抗原，免疫動物后獲得的針 對人淋巴細胞表面抗原的抗體。對人淋巴細胞表面抗原的抗體。作用機制：將其注入人體后，在補體和吞噬細胞參與下可使作用機制：將其注入人體后，在補體和吞噬細胞參與下可使 淋

12、巴細胞溶解破壞。淋巴細胞溶解破壞。用用 途：延長移植物存活時間途：延長移植物存活時間 治療某些自身免疫性疾病治療某些自身免疫性疾?。? 4）轉移因子）轉移因子 從致敏淋巴細胞中提取的非蛋白性物質，能使正常從致敏淋巴細胞中提取的非蛋白性物質，能使正常T T淋淋 巴細胞分化增殖為致敏淋巴細胞，提高細胞性免疫應答。巴細胞分化增殖為致敏淋巴細胞，提高細胞性免疫應答。用途：用于下列疾病的免疫治療用途：用于下列疾病的免疫治療 麻風、結核等細胞內寄生致病菌所致傳染性疾病麻風、結核等細胞內寄生致病菌所致傳染性疾病 某些病毒病和真菌病某些病毒病和真菌病 腫瘤腫瘤三、人工主動免疫與人工被動免疫的主要區(qū)別三、人工主

13、動免疫與人工被動免疫的主要區(qū)別4)4)亞單位疫苗亞單位疫苗（subunit vaccine）概念：概念： 是去除病原體中與誘發(fā)保護性免疫無關或有害成分，是去除病原體中與誘發(fā)保護性免疫無關或有害成分， 選用有效抗感染免疫成分制成的疫苗。選用有效抗感染免疫成分制成的疫苗。常用的亞單位疫苗：常用的亞單位疫苗： 肺炎球菌和腦膜炎球菌莢膜多糖疫苗、肺炎球菌和腦膜炎球菌莢膜多糖疫苗、 流感病毒血凝素和神經氨酸酶疫苗、流感病毒血凝素和神經氨酸酶疫苗、 百日咳桿菌絲狀血凝素疫苗百日咳桿菌絲狀血凝素疫苗使用方法：使用方法： 亞單位疫苗的免疫原性不強，使用時加入亞單位疫苗的免疫原性不強，使用時加入 適當佐劑或與蛋

14、白載體偶聯增強免疫原性。適當佐劑或與蛋白載體偶聯增強免疫原性。5)5)結合疫苗結合疫苗（conjugate vaccine）概念：概念： 是由細菌莢膜多糖水解物與白喉類毒素化學偶聯組成。是由細菌莢膜多糖水解物與白喉類毒素化學偶聯組成。細菌莢膜多糖：具有抗吞噬作用，屬細菌莢膜多糖：具有抗吞噬作用，屬T細胞非依賴性抗原。用其制備的細胞非依賴性抗原。用其制備的 多糖疫苗進行免疫，可直接刺激多糖疫苗進行免疫，可直接刺激B B細胞產生細胞產生IgM類抗體，類抗體， 但不能產生記憶細胞，也無但不能產生記憶細胞，也無Ig的的類型轉換。類型轉換。 該種疫苗對嬰幼兒的免疫效果較差。該種疫苗對嬰幼兒的免疫效果較差

15、。白喉類毒素：為蛋白質載體，它們與莢膜多糖偶聯形成的結合疫苗為白喉類毒素：為蛋白質載體，它們與莢膜多糖偶聯形成的結合疫苗為T 細胞依賴性抗原，增強其免疫原性。細胞依賴性抗原，增強其免疫原性?，F使用的疫苗：聯合疫苗現使用的疫苗：聯合疫苗 b b型流感桿菌多糖型流感桿菌多糖/ /肺炎球菌莢膜多糖肺炎球菌莢膜多糖/ /腦膜炎腦膜炎 球菌球菌A A群多糖群多糖- -破傷風類毒素疫苗破傷風類毒素疫苗優(yōu)點：優(yōu)點： 具有良好的免疫作用。具有良好的免疫作用。 能改變能改變Ig類型，產生較強的體液免疫應答。類型，產生較強的體液免疫應答。6)6)合成肽疫苗合成肽疫苗（synthetic peptide vacci

16、ne）概念：概念： 是將具有保護性免疫作用的人工合成的多肽抗原是將具有保護性免疫作用的人工合成的多肽抗原 與適當載體結合后組成的疫苗。與適當載體結合后組成的疫苗。輔以佐劑一起使用，提高其免疫原性。輔以佐劑一起使用，提高其免疫原性。臨床試驗階段疫苗：臨床試驗階段疫苗： 瘧原蟲孢子表位研制的瘧疾疫苗；瘧原蟲孢子表位研制的瘧疾疫苗； 細菌毒素、細菌毒素、HIV、腫瘤等合成疫苗也在研制中、腫瘤等合成疫苗也在研制中7)7)基因工程疫苗基因工程疫苗重組抗原疫苗重組抗原疫苗（recombinant antigen vaccine）特點：不含活的病原體和病毒核酸、安全、成本低廉特點：不含活的病原體和病毒核酸、

17、安全、成本低廉獲準使用的種類：獲準使用的種類： 乙肝重組抗原疫苗、口蹄疫疫苗、萊姆病疫苗乙肝重組抗原疫苗、口蹄疫疫苗、萊姆病疫苗概念：概念： 是采用是采用DNA重組技術制備的只含保護性抗原組分的重組技術制備的只含保護性抗原組分的 基因工程抗原?；蚬こ炭乖Ｖ苽溥^程：對編碼有效免疫原的基因克隆制備過程：對編碼有效免疫原的基因克隆將目的基因插將目的基因插 入適當的原核或真核表達載體入適當的原核或真核表達載體表達載體轉染表達載體轉染 宿主菌或真核細胞宿主菌或真核細胞通過表達獲得目的基因產通過表達獲得目的基因產 物物 若將多種病原體的具有免疫保護作用的基因插若將多種病原體的具有免疫保護作用的基因插入

18、同一載體，則可構成表達多種保護性抗原的多價入同一載體，則可構成表達多種保護性抗原的多價疫苗。疫苗。目前使用的載體：目前使用的載體： 痘苗病毒、傷寒痘苗病毒、傷寒Ty21a疫苗株疫苗株重組載體疫苗重組載體疫苗（recombinant vector vaccine）概念：概念： 是將編碼病原體有效免疫原的基因插入活載體是將編碼病原體有效免疫原的基因插入活載體 （無（無/ /弱毒的病毒或細菌疫苗株）基因組中，接種后弱毒的病毒或細菌疫苗株）基因組中，接種后 目的基因產物可隨疫苗株在宿主體內的增殖而大量目的基因產物可隨疫苗株在宿主體內的增殖而大量 表達，并由此誘導機體產生相應免疫保護作用表達，并由此誘導

19、機體產生相應免疫保護作用疫苗種類：痘苗病毒疫苗種類：痘苗病毒乙肝病毒疫苗、狂犬病毒疫苗、乙肝病毒疫苗、狂犬病毒疫苗、 麻疹疫苗、單純皰疹疫苗、麻疹疫苗、單純皰疹疫苗、 傷寒傷寒Ty21a疫苗株疫苗株痢疾桿菌疫苗痢疾桿菌疫苗 此類疫苗轉染宿主細胞后，可表達具有免疫保此類疫苗轉染宿主細胞后，可表達具有免疫保護作用的抗原、從而誘導機體產生相應的特異性免護作用的抗原、從而誘導機體產生相應的特異性免疫應答。疫應答。DNA疫苗疫苗（DNA vaccine）：）： 又稱基因疫苗或核酸疫苗又稱基因疫苗或核酸疫苗概念：概念： 是將編碼病原體有效免疫原的基因插入細菌表達是將編碼病原體有效免疫原的基因插入細菌表達

20、質粒所構建的直接用來免疫機體的疫苗。質粒所構建的直接用來免疫機體的疫苗。臨床試驗的種類：瘧疾臨床試驗的種類：瘧疾DNA疫苗和疫苗和HIVDNA疫苗疫苗作用機制和不良反應尚不完全清楚。作用機制和不良反應尚不完全清楚。4 4、計劃免疫和預防接種注意事項、計劃免疫和預防接種注意事項(1)(1)計劃免疫計劃免疫（planed immunization）概念：概念： 是根據某些特定傳染病的疫情監(jiān)測和人群免疫狀況是根據某些特定傳染病的疫情監(jiān)測和人群免疫狀況 分析，按照規(guī)定的免疫程序進行人群預防接種，提分析，按照規(guī)定的免疫程序進行人群預防接種，提 高人群免疫水平，達到控制以至最終消滅相應傳染高人群免疫水平，

21、達到控制以至最終消滅相應傳染 病的目的采取的重要措施。病的目的采取的重要措施。我國實施的兒童計劃免疫程序我國實施的兒童計劃免疫程序不同地區(qū)的人群和一些特殊人群接種疫苗原則不同地區(qū)的人群和一些特殊人群接種疫苗原則（2 2）預防接種的注意事項）預防接種的注意事項 1 1）接種劑量、次數和間隔時間）接種劑量、次數和間隔時間 死疫苗：接種量大，接種次數為死疫苗：接種量大，接種次數為2-32-3次，間隔次，間隔7-87-8天天 類毒素：接種類毒素：接種2 2次，因其吸收緩慢，間隔次，因其吸收緩慢，間隔4-64-6周；周； 活疫苗：能在體內繁殖，接種量少，一般只接種一次活疫苗：能在體內繁殖，接種量少，一般

22、只接種一次2 2）接種途徑：）接種途徑： 死疫苗死疫苗皮下注射皮下注射 活疫苗活疫苗皮內注射、皮上劃痕、自然感染途徑接種皮內注射、皮上劃痕、自然感染途徑接種 如：脊髓灰質炎疫苗以口服為佳，如：脊髓灰質炎疫苗以口服為佳， 麻疹、流感、腮腺炎疫苗霧化吸入為好。麻疹、流感、腮腺炎疫苗霧化吸入為好。3 3）接種后反應：）接種后反應： 一般反應較輕，無需處理，數日后可恢復正常。一般反應較輕，無需處理，數日后可恢復正常。 局部表現：紅腫、疼痛、淋巴結腫大；局部表現：紅腫、疼痛、淋巴結腫大； 全身表現：發(fā)熱、頭痛、惡心等。全身表現：發(fā)熱、頭痛、惡心等。 少數人可出現嚴重的超敏反應：少數人可出現嚴重的超敏反應

23、： 常見的有過敏性休克、接種后腦炎等常見的有過敏性休克、接種后腦炎等4 4）禁忌癥：以下病癥者不宜接種疫苗）禁忌癥：以下病癥者不宜接種疫苗 高熱、嚴重心血管疾病、急性傳染病、惡性腫瘤、高熱、嚴重心血管疾病、急性傳染病、惡性腫瘤、 腎病、活動性結核、活動性風濕病、甲亢、糖尿病、腎病、活動性結核、活動性風濕病、甲亢、糖尿病、 免疫功能缺陷等免疫功能缺陷等 孕婦應暫緩接種，以免流產或早產。孕婦應暫緩接種，以免流產或早產。第二節(jié)第二節(jié) 免疫治療免疫治療（immunotherapy）概念概念 指利用免疫學原理，針對疾病的發(fā)生機制，指利用免疫學原理，針對疾病的發(fā)生機制， 人為調整機體的免疫功能已達到治療目

24、的所采人為調整機體的免疫功能已達到治療目的所采 取的措施。取的措施。 類型類型藥物為基礎的免疫治療藥物為基礎的免疫治療細胞為基礎的免疫治療細胞為基礎的免疫治療抗體為基礎的免疫治療抗體為基礎的免疫治療多克隆抗體：多克隆抗體：抗毒素、人丙種球蛋白、抗淋巴細胞抗體抗毒素、人丙種球蛋白、抗淋巴細胞抗體單克隆抗體：單克隆抗體：抗細胞表面標志性抗細胞表面標志性CDCD分子單克隆抗體、分子單克隆抗體、抗體導向藥物治療抗體導向藥物治療基因工程抗體基因工程抗體嵌合抗體（嵌合抗體（chimeric antibody）人源化抗體（人源化抗體（humanized antibody）造血干細胞移植造血干細胞移植免疫效應

25、細胞過繼免疫治療免疫效應細胞過繼免疫治療生物應答調節(jié)劑生物應答調節(jié)劑免疫抑制劑免疫抑制劑微生物及其產物制劑、細胞因子制劑、微生物及其產物制劑、細胞因子制劑、中草藥與植物多糖制劑、化學合成藥物中草藥與植物多糖制劑、化學合成藥物化學合成藥物、微生物制劑、中草藥化學合成藥物、微生物制劑、中草藥一、抗體為基礎的免疫治療一、抗體為基礎的免疫治療 抗體是體液免疫應答的產物，具有中和毒素、激活補體、抗體是體液免疫應答的產物，具有中和毒素、激活補體、免疫調理、免疫調理、ADCCADCC等多種生物學效應，是進行被動免疫的主要等多種生物學效應，是進行被動免疫的主要生物制劑。生物制劑。 （一）多克隆抗體制劑（一）多

26、克隆抗體制劑 有兩種有兩種1、動物免疫血清：抗毒素、抗人淋巴細胞抗體、動物免疫血清：抗毒素、抗人淋巴細胞抗體2、人免疫球蛋白：人血清丙種球蛋白、胎盤丙種球蛋白、人免疫球蛋白：人血清丙種球蛋白、胎盤丙種球蛋白目前臨床采用的治療性抗體主要包括三類目前臨床采用的治療性抗體主要包括三類1、抗細胞表面標志性、抗細胞表面標志性CD分子分子McAb:單克隆抗體單克隆抗體（McAb） 指單一克隆指單一克隆B細胞雜交瘤產生的針對一種抗原表位的抗體。細胞雜交瘤產生的針對一種抗原表位的抗體。 McAb和和PcAb相比：相比： 具有特異性高，均一性好，無批間差異。具有特異性高，均一性好，無批間差異。 （二）單克隆抗體

27、制劑（二）單克隆抗體制劑 有兩種有兩種 抗抗CD3和和CDMcAb治療作用：治療作用：機制機制 分別與成熟分別與成熟T細胞表面的細胞表面的CD3分子和分子和Th細胞表面的細胞表面的CD4分子結分子結 合，在補體作用下，使合，在補體作用下，使T細胞溶解破壞。細胞溶解破壞。臨床應用臨床應用 （1）控制急性排斥反應的發(fā)生控制急性排斥反應的發(fā)生 （2）骨髓移植時，用來清除骨髓中的成熟）骨髓移植時，用來清除骨髓中的成熟T細胞，防止移植物抗宿細胞，防止移植物抗宿 主反應的發(fā)生主反應的發(fā)生臨床采用治療的臨床采用治療的McAb主要包括兩類主要包括兩類2、抗體導向藥物治療：、抗體導向藥物治療： 是將化療藥物、毒

28、素、同位素等細胞毒性物質與腫瘤細是將化療藥物、毒素、同位素等細胞毒性物質與腫瘤細胞特異性抗體相連接，利用抗體的導向作用，將細胞毒性物胞特異性抗體相連接，利用抗體的導向作用，將細胞毒性物質攜帶至腫瘤病灶局部，特異性殺傷腫瘤細胞的治療方法。質攜帶至腫瘤病灶局部，特異性殺傷腫瘤細胞的治療方法。臨床已用抗體導向藥物治療的疾病臨床已用抗體導向藥物治療的疾病 （1）B細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 （2）非霍奇金淋巴瘤）非霍奇金淋巴瘤 （3）急性髓樣白血?。┘毙运铇影籽游飳嶒炛腥〉昧溯^好療效。動物實驗中取得了較好療效。 由于目前人類腫瘤特異性抗原發(fā)現的數目較少，以及由于目前人類腫瘤特異性抗原發(fā)現的數目較少，以及

29、鼠源性單抗可引起較強免疫應答等一系列的問題，限制和鼠源性單抗可引起較強免疫應答等一系列的問題，限制和影響了單克隆抗體在臨床的應用。影響了單克隆抗體在臨床的應用。1、嵌合抗體（、嵌合抗體（chimerec antibody） 單克隆抗體單克隆抗體（McAb）為鼠源性抗體，人體應用后可產生人抗鼠抗）為鼠源性抗體，人體應用后可產生人抗鼠抗體反應，使鼠源性單克隆抗體在體內的功能受到嚴重影響。體反應，使鼠源性單克隆抗體在體內的功能受到嚴重影響。 通過制備基因工程抗體，可顯著減輕鼠源性抗體誘發(fā)的通過制備基因工程抗體，可顯著減輕鼠源性抗體誘發(fā)的免疫反應。免疫反應。（三）基因工程抗體制劑（三）基因工程抗體制劑

30、 僅介紹兩種僅介紹兩種優(yōu)點：優(yōu)點： 注入人體可減輕鼠源性抗體誘發(fā)的免疫反應，注入人體可減輕鼠源性抗體誘發(fā)的免疫反應， 減輕由此產生的副作用。減輕由此產生的副作用。 是將鼠源性抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)嵌合組成是將鼠源性抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)嵌合組成的基因工程抗體。的基因工程抗體。2、人源化抗體（、人源化抗體（humanized antibody）優(yōu)點：優(yōu)點： 該種抗體可進一步清除鼠源性序列引起的免疫反應。該種抗體可進一步清除鼠源性序列引起的免疫反應。 互補決定區(qū)互補決定區(qū)(CDR)是抗體識別抗原決定基的區(qū)域，是抗體識別抗原決定基的區(qū)域，可直接介導抗體與抗原的結合。可直接介導抗體與抗原的結合

31、。 將小鼠抗體分子的（將小鼠抗體分子的（CDR）序列移植到人類抗體可變）序列移植到人類抗體可變區(qū)框架中形成的抗體稱人源化抗體，又稱區(qū)框架中形成的抗體稱人源化抗體，又稱CDR移植抗體。移植抗體。二、細胞為基礎的免疫治療二、細胞為基礎的免疫治療 以細胞為基礎的免疫治療是給患者輸入正常免疫細胞或免疫效應細以細胞為基礎的免疫治療是給患者輸入正常免疫細胞或免疫效應細胞，以激活或增強機體免疫應答能力的方法。胞，以激活或增強機體免疫應答能力的方法。移植物的來源：移植物的來源：1、造血干細胞移植、造血干細胞移植 骨髓和外周血干細胞因骨髓和外周血干細胞因HLA型別相同供著難以尋找，使其使用受到型別相同供著難以尋

32、找，使其使用受到限制。限制。 臍血干細胞臍血干細胞HLA表達低，免疫原性弱，移植物抗宿主反應發(fā)生率低，表達低，免疫原性弱，移植物抗宿主反應發(fā)生率低，來源方便，易于采集。故臍血細胞是一種較好的干細胞來源。來源方便，易于采集。故臍血細胞是一種較好的干細胞來源。 造血干細胞是具有多種分化潛能和自我更新能力的免疫細胞，在造血干細胞是具有多種分化潛能和自我更新能力的免疫細胞，在適當條件下可被誘導分化為多種組織和細胞。適當條件下可被誘導分化為多種組織和細胞。 移植造血干細胞能使患者免疫系統(tǒng)得以重建或恢復造血功能。移植造血干細胞能使患者免疫系統(tǒng)得以重建或恢復造血功能。 目前造血干細胞移植已經成為臨床治療癌癥

33、、造血系統(tǒng)疾病和自目前造血干細胞移植已經成為臨床治療癌癥、造血系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病的重要方法之一。身免疫性疾病的重要方法之一。骨髓：造血干細胞數量較多，是理想的干細胞來源；骨髓：造血干細胞數量較多，是理想的干細胞來源；外周血：干細胞數量較少、但采集方便。外周血：干細胞數量較少、但采集方便。臍血干細胞：干細胞含量與骨髓相近。臍血干細胞：干細胞含量與骨髓相近。 是從實體腫瘤組織中分離、體外經是從實體腫瘤組織中分離、體外經IL-2誘導后形成誘導后形成的殺傷性淋巴細胞；的殺傷性淋巴細胞；2、免疫效應細胞過繼免疫治療、免疫效應細胞過繼免疫治療 是外周血淋巴細胞體外經是外周血淋巴細胞體外經IL-2誘導

34、培養(yǎng)后形成的殺傷性淋巴細胞。誘導培養(yǎng)后形成的殺傷性淋巴細胞。 取自體淋巴細胞經體外激活、增殖后回輸給患者，直取自體淋巴細胞經體外激活、增殖后回輸給患者，直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體抗腫瘤免疫效應的治療方法。接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體抗腫瘤免疫效應的治療方法。臨床應用制劑臨床應用制劑（1 1）腫瘤浸潤淋巴細胞）腫瘤浸潤淋巴細胞 （tumor infiltrating lymphocyte,TIL）（2）淋巴因子激活的殺傷細胞）淋巴因子激活的殺傷細胞 （lymphokine activated killer cell，LAK）臨床治療臨床治療 上述細胞能直接殺傷腫瘤細胞，上述細胞能直接殺傷腫瘤細胞，

35、與與IL-2聯合治療某些晚期腫瘤有一定療效。聯合治療某些晚期腫瘤有一定療效。三、藥物為基礎的免疫治療三、藥物為基礎的免疫治療臨床應用：臨床應用： 用于腫瘤、感染、自身免疫病和免疫缺陷病的治療。用于腫瘤、感染、自身免疫病和免疫缺陷病的治療。（一）生物應答調節(jié)劑（一）生物應答調節(jié)劑（biological response modifier，BRM ） 又稱免疫增強劑又稱免疫增強劑 是一類具有促進和調節(jié)免疫功能的生物制劑，通常對是一類具有促進和調節(jié)免疫功能的生物制劑，通常對免疫功能正常者無影響，而對免疫功能異常，特別是免疫免疫功能正常者無影響，而對免疫功能異常，特別是免疫功能低下者有促進或調節(jié)作用。

36、功能低下者有促進或調節(jié)作用。常用制劑常用制劑 四類四類 目前在臨床上應用并取得確切療效的細胞因子是少數幾種作用相目前在臨床上應用并取得確切療效的細胞因子是少數幾種作用相對專一的細胞因子。對專一的細胞因子。1、微生物及其產物：、微生物及其產物： 卡介苗卡介苗BCG、胞壁酸二肽（、胞壁酸二肽（MDP）、）、 短小棒狀桿菌、溶血性鏈球菌短小棒狀桿菌、溶血性鏈球菌Su（OK-432） 這些微生物組分或其代謝產物具有良好的非特異性免疫增強作用這些微生物組分或其代謝產物具有良好的非特異性免疫增強作用和佐劑效應。和佐劑效應。 其中卡介苗、短小棒狀桿菌可通過活化巨噬細胞，增強其中卡介苗、短小棒狀桿菌可通過活化

37、巨噬細胞，增強NK細胞活細胞活性而發(fā)揮作用，在抗腫瘤和抗感染治療中具有較為確切的療效。性而發(fā)揮作用，在抗腫瘤和抗感染治療中具有較為確切的療效。2、細胞因子、細胞因子臨床應用制劑臨床應用制劑 IFN、GM-CSF、IL-2、IL-12等等 分別用于治療病毒感染、增強抗腫瘤療效、分別用于治療病毒感染、增強抗腫瘤療效、 化療后造血與免疫功能的恢復化療后造血與免疫功能的恢復 左旋咪唑（左旋咪唑（levamisole）：）： 最常用的藥物。原為驅蟲藥，最常用的藥物。原為驅蟲藥，70年代發(fā)現該藥具有活化巨噬細胞、年代發(fā)現該藥具有活化巨噬細胞、增強增強NK細胞活性和促進細胞活性和促進T細胞產生細胞產生IL-

38、2等細胞因子的作用。等細胞因子的作用。3、中草藥與植物多糖：、中草藥與植物多糖： 人參、黃芪、枸杞等中草藥，可明顯增強機體免疫功能。人參、黃芪、枸杞等中草藥，可明顯增強機體免疫功能。 人參皂甙、黃芪多糖等有效成分，具有雙向、多效的免疫調節(jié)作用。人參皂甙、黃芪多糖等有效成分，具有雙向、多效的免疫調節(jié)作用。 香菇多糖、云芝多糖等植物多糖可促進淋巴細胞增殖和多種細胞因子香菇多糖、云芝多糖等植物多糖可促進淋巴細胞增殖和多種細胞因子 產生，能有效增強細胞免疫功能。產生，能有效增強細胞免疫功能。 臨床應用臨床應用 多用于腫瘤和感染的輔助治療，并取得了較好的效果。多用于腫瘤和感染的輔助治療，并取得了較好的效

39、果。4、化學合成藥物、化學合成藥物異丙肌酐（異丙肌酐（isoprinosine）:增強機體免疫功能，增強機體免疫功能， 用于抗病毒的輔助治療用于抗病毒的輔助治療西咪替?。ㄎ鬟涮娑。╟imetidine）：也可增強機體免疫功能）：也可增強機體免疫功能三、藥物為基礎的免疫治療三、藥物為基礎的免疫治療臨床應用：臨床應用： 用于自身免疫病的治療和抑制移植排斥反應的發(fā)生。用于自身免疫病的治療和抑制移植排斥反應的發(fā)生。（二）免疫抑制劑（二）免疫抑制劑 是一類能夠抑制機體免疫功能的生物或非生物制劑。是一類能夠抑制機體免疫功能的生物或非生物制劑。常用制劑常用制劑 三類三類1、化學合成藥、化學合成藥（1）糖皮質

40、激素）糖皮質激素: 具有明顯的抗炎和免疫抑制作用，對單核具有明顯的抗炎和免疫抑制作用，對單核-巨噬細胞、巨噬細胞、T細胞、細胞、B細胞都有較強的抑制作用。細胞都有較強的抑制作用。 常用于治療炎癥、超敏反應性疾病和移植排斥反應常用于治療炎癥、超敏反應性疾病和移植排斥反應（3）硫唑嘌呤：）硫唑嘌呤： 屬嘌呤類抗代謝藥物，屬嘌呤類抗代謝藥物， 主要通過抑制主要通過抑制DNA、蛋白質的合成，阻止細胞分裂，對細胞免、蛋白質的合成，阻止細胞分裂，對細胞免疫、體液免疫均有抑制作用，也具有抗炎作用，疫、體液免疫均有抑制作用，也具有抗炎作用，（2）環(huán)磷酰胺：）環(huán)磷酰胺： 屬烷化劑抗腫瘤藥物，屬烷化劑抗腫瘤藥物，

41、 主要作用：抑制主要作用：抑制DNA復制和蛋白質合成，阻止細胞分裂?；罨瘡椭坪偷鞍踪|合成，阻止細胞分裂?；罨疶、B細細胞進入增殖、分化階段，對烷化劑敏感，故可抑制體液免疫和細胞免疫應答。胞進入增殖、分化階段，對烷化劑敏感，故可抑制體液免疫和細胞免疫應答。臨床應用臨床應用 主要用于治療自身免疫病、移植排斥反應和腫瘤主要用于治療自身免疫病、移植排斥反應和腫瘤臨床應用臨床應用 主要用于防治移植排斥反應。主要用于防治移植排斥反應。 是真菌代謝產物的提取物，可通過阻斷是真菌代謝產物的提取物，可通過阻斷T細胞內細胞內IL-2基基因的轉錄，抑制因的轉錄，抑制IL-2依賴的依賴的T細胞活化。細胞活化。2、微生

42、物制劑、微生物制劑（1）環(huán)胞素）環(huán)胞素A（cyclosporin A，CsA）：）：臨床應用臨床應用 治療移植排斥反應治療移植排斥反應 取得了較好療效取得了較好療效 也用于自身免疫病的治療也用于自身免疫病的治療（2）FK-506屬大環(huán)內酯抗生素，為真菌產物，屬大環(huán)內酯抗生素，為真菌產物，作用機制與環(huán)胞素作用機制與環(huán)胞素A類似，但抑制作用更強，且副作用類似，但抑制作用更強，且副作用較小，是抗移植排斥反應首選的藥物。較小，是抗移植排斥反應首選的藥物。3、中草藥、中草藥雷公藤多甙雷公藤多甙 是效果較為肯定的免疫抑制劑，對細胞免疫和體液是效果較為肯定的免疫抑制劑，對細胞免疫和體液免疫應答均有抑制作用。

43、免疫應答均有抑制作用。臨床應用臨床應用 治療移植排斥反應（包括移植物抗宿主反應）治療移植排斥反應（包括移植物抗宿主反應） 類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫 性疾病性疾病思考題思考題1 1、人工免疫、人工主動免疫、人工被動免疫、人工免疫、人工主動免疫、人工被動免疫、 疫苗、亞單位疫苗、重組抗原疫苗、重組載體疫苗疫苗、亞單位疫苗、重組抗原疫苗、重組載體疫苗 DNA疫苗、免疫治療疫苗、免疫治療2 2、人工主動免疫和人工被動免疫區(qū)別。、人工主動免疫和人工被動免疫區(qū)別。3 3、人工主動免疫和人工被動免疫的生物制劑。、人工主動免疫和人工被動免疫的生物

44、制劑。4 4、預防接種注意事項。、預防接種注意事項。5 5、免疫增強療法和免疫抑制療法常用制劑的作用機制、免疫增強療法和免疫抑制療法常用制劑的作用機制 及用途。及用途。第一節(jié)第一節(jié) 抗原的異物性和特異性抗原的異物性和特異性 第二節(jié)第二節(jié) 影響抗原免疫原性的因素影響抗原免疫原性的因素 第三節(jié)第三節(jié) 抗原的種類抗原的種類 第四節(jié)第四節(jié) 超抗原、絲裂原和佐劑超抗原、絲裂原和佐劑下次課預習內容下次課預習內容第二章第二章 抗原（抗原（antigenantigen，AgAg）二、分類：二、分類：免疫增強療法：免疫增強療法： 應用：應用：治療感染、腫瘤、免疫缺陷、自身免疫病治療感染、腫瘤、免疫缺陷、自身免疫

45、病 常用制劑：常用制劑：抗毒素、人丙種球蛋白抗毒素、人丙種球蛋白 抗體導向藥物、抗體導向藥物、TIL、LAK 造血干細胞移植造血干細胞移植 生物應答調節(jié)劑生物應答調節(jié)劑免疫抑制療法：免疫抑制療法： 應用：應用：治療移植排斥反應、治療移植排斥反應、 超敏反應、超敏反應、 自身免疫病、炎癥自身免疫病、炎癥常用制劑：常用制劑：抗淋巴細胞抗體、抗淋巴細胞抗體、 抗細胞表面標志性抗細胞表面標志性CD3分子分子McAb、 糖皮質激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等糖皮質激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等（一）免疫增強療法：（一）免疫增強療法： 是指應用多種制劑刺激免疫系統(tǒng)，增強免疫應是指應用多種制劑刺激免疫系統(tǒng)，增強免疫應

46、答的療法。答的療法。 用于治療感染、腫瘤、免疫缺陷、自身免疫病用于治療感染、腫瘤、免疫缺陷、自身免疫病 臨床治療性抗體主要有臨床治療性抗體主要有（1 1）PcAb PcAb 即動物免疫血清即動物免疫血清 包括：抗毒素、人丙種球蛋白包括：抗毒素、人丙種球蛋白1 1、抗體為基礎的免疫治療、抗體為基礎的免疫治療（2 2）McAb: BMcAb: B細胞雜交瘤技術制備細胞雜交瘤技術制備 如：抗體導向藥物治療如：抗體導向藥物治療 是將化療藥物、毒素、同位素等細胞毒性物是將化療藥物、毒素、同位素等細胞毒性物質與腫瘤細胞特異性抗體相連接，利用抗體的導質與腫瘤細胞特異性抗體相連接，利用抗體的導向作用，將細胞毒

47、性物質攜帶至腫瘤病灶局部，向作用，將細胞毒性物質攜帶至腫瘤病灶局部，特異性殺傷腫瘤細胞的治療方法。特異性殺傷腫瘤細胞的治療方法。 臨床治療：臨床治療：B B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 急性髓樣白血病取得一定療效急性髓樣白血病取得一定療效（3 3）基因工程抗體）基因工程抗體 嵌合抗體（嵌合抗體（chimeric antibodychimeric antibody）: : 是將鼠源性抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)嵌合是將鼠源性抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)嵌合 組成的基因工程抗體，應用人體可減輕鼠源性抗體組成的基因工程抗體，應用人體可減輕鼠源性抗體誘發(fā)的免疫反應，減少副作用誘

48、發(fā)的免疫反應，減少副作用 人源化抗體（人源化抗體（humanized antibodyhumanized antibody）: : 將小鼠抗體分子的將小鼠抗體分子的CDRCDR序列移植到人類抗體可序列移植到人類抗體可變變區(qū)框架中形成的抗體稱為人源化抗體，又稱區(qū)框架中形成的抗體稱為人源化抗體，又稱CDRCDR移移植植抗體?？贵w。是給患者輸入正常免疫細胞或免疫效應細胞，以激活或增強是給患者輸入正常免疫細胞或免疫效應細胞，以激活或增強機體免疫應答能力的方法。機體免疫應答能力的方法。（1 1）造血干細胞移植）造血干細胞移植 移植造血干細胞能使患者免疫系統(tǒng)重建或恢復造血功能。移植造血干細胞能使患者免疫系

49、統(tǒng)重建或恢復造血功能。臨床用此法治療的疾?。号R床用此法治療的疾?。?癌癥、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病癌癥、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病 干細胞的來源：干細胞的來源：骨髓、外周血、骨髓、外周血、臍血細胞臍血細胞 臍血干細胞含量與骨髓相近，臍血干細胞含量與骨髓相近，HLAHLA表達低，免疫原性表達低，免疫原性 弱，移植物抗宿主反應發(fā)生率低，來源方便易于采集。弱，移植物抗宿主反應發(fā)生率低，來源方便易于采集。 故臍血細胞是一種較好的干細胞來源。故臍血細胞是一種較好的干細胞來源。2 2、細胞為基礎的免疫治療、細胞為基礎的免疫治療（2 2）免疫效應細胞過激免疫治療）免疫效應細胞過激免疫治療概念：取自體淋

50、巴細胞經體外激活、增殖后回輸給患者，直接概念：取自體淋巴細胞經體外激活、增殖后回輸給患者，直接 殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體抗腫瘤免疫效應的治療方法。殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體抗腫瘤免疫效應的治療方法。種類：種類： 腫瘤浸潤淋巴細胞腫瘤浸潤淋巴細胞 （tumor infiltrating lymphocyte,TILtumor infiltrating lymphocyte,TIL） 是從實體腫瘤組織中分離、體外經是從實體腫瘤組織中分離、體外經IL-2IL-2誘導后形成的殺傷性誘導后形成的殺傷性 淋巴細胞淋巴細胞 淋巴因子激活的殺傷細胞淋巴因子激活的殺傷細胞 （lymphokine activated

51、killer cell,LAKlymphokine activated killer cell,LAK） 是外周血淋巴細胞體外經是外周血淋巴細胞體外經IL-2IL-2誘導培養(yǎng)后形成的殺傷性淋巴誘導培養(yǎng)后形成的殺傷性淋巴 細胞。細胞。臨床應用：臨床應用：單獨使用，直接殺傷腫瘤單獨使用，直接殺傷腫瘤 與與IL-2IL-2聯合治療某些晚期腫瘤聯合治療某些晚期腫瘤（1 1）生物應答調節(jié)劑）生物應答調節(jié)劑（biological response modifier,BRMbiological response modifier,BRM）概念：是指具有促進和調節(jié)免疫功能的生物制劑，概念：是指具有促進和調節(jié)免

52、疫功能的生物制劑， 又稱免疫增強劑。又稱免疫增強劑。 已廣泛用于腫瘤、感染、自身免疫病、免疫已廣泛用于腫瘤、感染、自身免疫病、免疫 缺陷病的治療。缺陷病的治療。常用的生物應答調節(jié)劑：常用的生物應答調節(jié)劑： 包括：微生物及其產物、細胞因子、中藥包括：微生物及其產物、細胞因子、中藥 植物多糖、某些化學合成藥物植物多糖、某些化學合成藥物3 3、藥物為基礎的免疫治療、藥物為基礎的免疫治療微生物及其產物：微生物及其產物： 具有良好的非特異性免疫增強作用和佐劑效應。具有良好的非特異性免疫增強作用和佐劑效應。包括：包括：BCGBCG、胞壁酰二肽（、胞壁酰二肽（MDPMDP）、短小棒狀桿菌、）、短小棒狀桿菌、

53、 溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌Su(OK-432)Su(OK-432) 其中卡介苗、短小棒狀桿菌可通過激活巨噬細其中卡介苗、短小棒狀桿菌可通過激活巨噬細 胞，增強胞，增強NKNK細胞活性發(fā)揮作用，在抗腫瘤和抗感染細胞活性發(fā)揮作用，在抗腫瘤和抗感染治療中具有較為確切的療效。治療中具有較為確切的療效。細胞因子細胞因子 臨床上應用并取得確切療效的僅有幾種作用臨床上應用并取得確切療效的僅有幾種作用 相對專一的細胞因子。相對專一的細胞因子。如：如：IFNIFN、IL-2IL-2、IL-12IL-12等用于治療病毒感染，等用于治療病毒感染， 增強抗腫瘤療效；增強抗腫瘤療效； GM-CSFGM-CSF用于腫瘤化

54、療后的造血與免疫功能的用于腫瘤化療后的造血與免疫功能的 恢復?；謴?。中草藥與植物多糖中草藥與植物多糖 人參、黃芪、枸杞子等多種中草藥可明顯增人參、黃芪、枸杞子等多種中草藥可明顯增強機體免疫功能。強機體免疫功能。 人參皂甙、黃芪多糖等中藥的有效成分具有人參皂甙、黃芪多糖等中藥的有效成分具有雙向、多效的免疫調節(jié)作用。雙向、多效的免疫調節(jié)作用。 香菇多糖、云芝多糖等多種植物多糖可促進香菇多糖、云芝多糖等多種植物多糖可促進淋巴細胞增殖和多種細胞因子產生，能有效增強淋巴細胞增殖和多種細胞因子產生，能有效增強細胞免疫功能。細胞免疫功能。 這些中藥和多糖制劑多用于腫瘤和感染的輔這些中藥和多糖制劑多用于腫瘤和感染的輔助治療。助治療?；瘜W合成藥物化學合成藥物 左旋咪唑（左旋咪唑（levamisolelevamisole） 具有活化巨噬細胞、增強具有活化巨噬細胞、增強NKNK細胞活性和細胞活性和 促進促進T T細胞產生細胞產生IL-2IL-2等細胞因子的作用。等細胞因子的作