毒理學(xué)基礎(chǔ)復(fù)習(xí)資料(終極總結(jié)版)★..

1、ADME過(guò)程吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion致突變：外來(lái)因素，特別是化學(xué)物引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且次種改變可隨細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià):是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。自由基：是在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。化學(xué)物通過(guò)接受一個(gè)電子、丟失一個(gè)電子或共價(jià)鍵均裂而形成自由基。三段生殖毒性試驗(yàn)主要是根據(jù)以上發(fā)育階段的區(qū)分來(lái)設(shè)計(jì)的，每一段試驗(yàn)大致相當(dāng)于上述兩

2、個(gè)階段。三段生殖毒性試驗(yàn)分別為：1段：生育能力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（一般生殖毒性試驗(yàn)）2段：胚體一胎體毒性試驗(yàn)（致畸試驗(yàn)）3段：出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)（圍生期毒性試驗(yàn)）3R原則：替代、減少和優(yōu)化致畸：致畸物引起畸形（發(fā)育物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷）。脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。機(jī)體負(fù)荷：是指在體內(nèi)化學(xué)物和（或）其代謝物的量及分布。0201633、適應(yīng)：是機(jī)體對(duì)一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性降低。0201734、受體：是能與配體或激活劑高度選擇性結(jié)合，并隨之發(fā)生特異性效應(yīng)的生物大分子或生物大分子復(fù)合物。02023第

3、一章緒論毒理學(xué)基礎(chǔ)第5版+第6版，預(yù)防醫(yī)學(xué)人民衛(wèi)生出版社主編：王心如（一）概念毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用的學(xué)科（傳統(tǒng)定義）?，F(xiàn)代毒理學(xué)（modernToxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物系統(tǒng)（livingsystems）的損害作用、生物學(xué)機(jī)制（biologicmechanisms）、安全性評(píng)價(jià)（saftyevaluation）與危險(xiǎn)性分析（riskanalysis）的科學(xué)。衛(wèi)生毒理學(xué)（healthtoxicology）是利用毒理學(xué)的基本原理和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度研究人類環(huán)境中可能接觸的有害因素對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其

4、機(jī)理的科學(xué)，亦可稱“預(yù)防毒理學(xué)”（二）研究?jī)?nèi)容毒理學(xué)兩個(gè)基本功能：檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能）毒理學(xué)三大研究領(lǐng)域：#1、描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology）：直接關(guān)注外源性物質(zhì)的毒性鑒定，研究化學(xué)物的毒性表現(xiàn)，對(duì)外源化學(xué)物的毒性做到“知其然”。效應(yīng)：是指外源化學(xué)物對(duì)生物體作用所引起的生物學(xué)改變，這類生物效應(yīng)的強(qiáng)度是連續(xù)增加或減少的變量，用計(jì)量數(shù)據(jù)表示其強(qiáng)度，稱量效應(yīng)。（平均數(shù)）反應(yīng)：是某些效應(yīng)只能以有或無(wú)、正?；虿徽?、陰性或陽(yáng)性表示，稱瀕效應(yīng)，統(tǒng)計(jì)中的計(jì)數(shù)資料。（百分比）劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系：是

5、指外源化學(xué)物作用于生物體時(shí)的劑量與引起生物作用的發(fā)生率或計(jì)量強(qiáng)度之間的相互關(guān)系。在一定低劑量范圍內(nèi)，其化學(xué)物作用的方向完全與高劑量相反，出現(xiàn)毒物興奮效應(yīng)現(xiàn)象呈現(xiàn)J型形狀。2、機(jī)制毒理學(xué)（mechanistictoxicology）：識(shí)別和了解內(nèi)源和外源因素對(duì)生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制。對(duì)外源化學(xué)物的毒性做到“知其所以然”外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)，3個(gè)階段：1）接觸相：是指化學(xué)物的組成、理化性質(zhì)、接觸濃度或劑量，以及進(jìn)入體內(nèi)的途徑。2）毒物動(dòng)力學(xué)相：是化學(xué)物進(jìn)入物進(jìn)入體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、蓄積、生物轉(zhuǎn)化和排出過(guò)程；3）毒效動(dòng)力學(xué)相：是指化學(xué)物的活性形式到達(dá)靶組織，作用于受

6、體，與其他分子結(jié)合并產(chǎn)生毒效應(yīng)。3、管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology）：將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物管理根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確保化學(xué)物、藥品、食品、化妝品、健康相關(guān)產(chǎn)品等進(jìn)入市場(chǎng)后足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的.核心基礎(chǔ)：危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。基于描述、機(jī)制毒理學(xué)資料進(jìn)行。三致作用：是指化學(xué)物對(duì)生物體遺傳物質(zhì)的誘發(fā)突變、致癌作用、致畸作用等遠(yuǎn)期效應(yīng)。管理毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容：安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)定、危險(xiǎn)性管理與交流。1）安全性評(píng)價(jià)：是通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)好（或）人群觀察，闡明某一化學(xué)物的毒性及其潛在危

7、害?？煞譃槿A段試驗(yàn)：第一階段：急性毒性試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、亞急性毒性試驗(yàn)/短期重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)（28d）第二階段：亞慢性試驗(yàn)或者先遺傳毒性試驗(yàn)后亞慢性試驗(yàn)。第三階段：生殖毒性試驗(yàn)、發(fā)育毒性試驗(yàn)（致畸試驗(yàn)）、致癌實(shí)驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)。危害：是指化學(xué)物引起有害作用的可能性（不涉及劑量大小、反應(yīng)的多少或效應(yīng)的嚴(yán)重程度）安全性：是指在一定接觸條件下化學(xué)物不引起或只引起可被接受的輕微損害。2）危險(xiǎn)度評(píng)定：是安全性評(píng)價(jià)的進(jìn)一步發(fā)展，是一種定量評(píng)定，是毒理學(xué)的科學(xué)性與毒理學(xué)的藝術(shù)性的結(jié)合與發(fā)展，看預(yù)測(cè)化學(xué)物在接觸人群中引起有害健康效應(yīng)（危險(xiǎn)）的發(fā)生率。危險(xiǎn)度:是指在特定條件下接觸某種水平的化學(xué)物而產(chǎn)生健康損

8、害的與其頻率,（統(tǒng)計(jì)概念），可用絕對(duì)危險(xiǎn)度或相對(duì)危險(xiǎn)度表示。危險(xiǎn)度評(píng)定包括：危害識(shí)別（hazardidentification）、劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定（dose-responseassessment）、暴露評(píng)定（exposureassessment）、危險(xiǎn)度表征（riskcharacterization）。危險(xiǎn)度評(píng)定是對(duì)各種環(huán)境有害因素進(jìn)行掛歷的主要依據(jù)，是管理毒理學(xué)的核心內(nèi)容。3）危險(xiǎn)性管理：根據(jù)化學(xué)物與人類生活的密切關(guān)系，采取相應(yīng)管理措施。4）危險(xiǎn)性交流：是個(gè)體、群體以及機(jī)構(gòu)之間交換信息和看法的相互過(guò)程。強(qiáng)調(diào)雙向的作用過(guò)程。危險(xiǎn)性感知：是公眾對(duì)實(shí)際危害或危險(xiǎn)性的認(rèn)知狀態(tài)，通常受危險(xiǎn)地特征影響使

9、當(dāng)事人會(huì)夸大或縮小對(duì)危險(xiǎn)度的看法。（三）毒理學(xué)展望#:1、從高度綜合到高度分化；2、從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到替代試驗(yàn)（替代法，即3R法：優(yōu)化試驗(yàn)方法和技術(shù)、減少受試動(dòng)物數(shù)量和痛苦、取代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法）；3、從閾劑量到基準(zhǔn)劑量（用基準(zhǔn)劑量法BMD來(lái)替代N0ALEL未觀察到有害作用劑量、L0AEL觀察到有害作用的最小劑量。BMD指ED1ED5或ED10的95%的可信區(qū)間下限值。）15104、從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系5、從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)。系統(tǒng)毒理學(xué)的概念？是將毒物基因組學(xué)、傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合形成的一個(gè)新體系，即以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)等為技術(shù)平臺(tái)，在細(xì)胞、組織

10、、器官和生物整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過(guò)計(jì)算生物學(xué)定量描述和預(yù)測(cè)生物功能、表型和行為等。第一章真題：1、體內(nèi)試驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)差別：體內(nèi)試驗(yàn)是毒理學(xué)研究標(biāo)準(zhǔn)的基本方法，其結(jié)果原則上可外推到人。但該實(shí)驗(yàn)影響因素較多，難以解釋和闡明外源物質(zhì)的代謝通路和毒作用機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)多用于外源物質(zhì)毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化研究。但該實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)缺乏體內(nèi)試驗(yàn)的毒物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程，難以進(jìn)行外源物質(zhì)的亞慢性和慢性毒作用研究。體內(nèi)試驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)應(yīng)相互補(bǔ)充并驗(yàn)證。第二章毒理學(xué)基本概念1毒性和毒效應(yīng)毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有能力。/是物質(zhì)內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于

11、物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。劑量相同時(shí)，對(duì)機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。在一定意義上，只要達(dá)到一定數(shù)量，任何物質(zhì)對(duì)機(jī)體都具有毒性；在一般情況下，如果低于一定數(shù)量，任何物質(zhì)都不具備毒性；關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。除物質(zhì)與機(jī)體接觸的數(shù)量外，還與物質(zhì)本身的理化性質(zhì)以及其與機(jī)體接觸的途徑有關(guān)。幾毒物（poison）:是指在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能,引起暫時(shí)的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。2005,2008外源化學(xué)物暴露-吸收、分布、代謝、排泄一終毒物-作用靶器官（分子、細(xì)胞、器官）-毒效應(yīng)1、外

12、源化學(xué)物（xenobi。tic）是指人類生活外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)產(chǎn)生一定生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。2010包括：1）工業(yè)化學(xué)物2）環(huán)境污染物3）食品中的有害成分4）農(nóng)用化學(xué)物5）生活日用品中的有害成分6）生物毒素7）醫(yī)用藥物8）軍用毒劑9）放射性核素2、內(nèi)源性化學(xué)物（endogenoussubstance）是指機(jī)體內(nèi)本身存在的或正常物質(zhì)代謝過(guò)程中所形成的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物。如:NH3、胺類、激素、膽色素、神經(jīng)遞質(zhì)等.毒素是一類特殊的毒物，是由活的機(jī)體產(chǎn)生的，其化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不完全清楚的毒物肥中毒（poisoning）：是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病

13、狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒可分為急性中毒和慢性中毒。毒效應(yīng)（toxiceffect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間,與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變。毒性與毒效應(yīng)的概念區(qū)別：毒性是一種能力、化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)（不能改變），毒效應(yīng)是一種化學(xué)毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)（改變條件可影響）。/中毒是一種狀態(tài)。損害作用（adverseeffect）：指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。試驗(yàn)中觀察到的效應(yīng)是否

14、為有害效應(yīng)依賴于該效應(yīng)的性質(zhì)，需要專家判斷（如有機(jī)磷農(nóng)藥引起的膽堿酯酶抑制是暴露標(biāo)志，不是毒性效應(yīng)）。非損害作用（non-adverseeffect）：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。2外源化學(xué)物作用于人體的毒效應(yīng)譜2.1毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）:指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化。（非課本摘錄）隨劑量逐步增加看表現(xiàn)為：1）機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物負(fù)荷增加2）意義不明的生理和生化改變3）亞臨床癥狀4）臨床中毒5）死亡。毒效應(yīng)譜還包括：致癌、致突變、致畸作用。機(jī)體負(fù)荷

15、：是指在外源化學(xué)物和（或）其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的量及分布。人體接觸毒物后的反應(yīng)適應(yīng)：是機(jī)體對(duì)環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)物不可逆的紊亂和不超過(guò)正常穩(wěn)態(tài)。抗性和耐受相關(guān)，但含義不同。1、抗性：是一個(gè)群體對(duì)于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳結(jié)構(gòu)改變，以致與未暴露的群體相比有更多的個(gè)體對(duì)該化學(xué)物不易感?？剐援a(chǎn)生必須有化學(xué)物的選擇及隨后的繁殖遺傳。2、耐受：對(duì)個(gè)體是指獲得對(duì)某種化學(xué)物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結(jié)果，表現(xiàn)為對(duì)該化學(xué)物毒性作用反應(yīng)性降低。如應(yīng)激蛋白（鎘進(jìn)入人體-金屬硫蛋白表達(dá)增加，與金屬結(jié)合使肝腎毒性減弱，經(jīng)血液通過(guò)腎臟排出體外）。適應(yīng)是導(dǎo)致耐受的過(guò)程。2.2毒作用分類1、速發(fā)性或遲發(fā)性作用速發(fā)性毒作

16、用immediatetoxiceffect:某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒作用。如氰化鉀急性中毒。暴露后迅速中毒，說(shuō)明其吸收、分布快，作用直接；中毒后恢復(fù)快，說(shuō)明毒物能很快排出或被解毒。包遲發(fā)性毒作用delayedtoxiceffect：一次或多次暴露某些外源化學(xué)物后，經(jīng)一定的時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用稱之。如有機(jī)磷類化合物中毒，化學(xué)致癌物（初次暴露后1020年才出現(xiàn)腫瘤），遲發(fā)性神經(jīng)毒作用。20102、全身或局部作用：局部毒作用localtoxiceffect:某些外源化學(xué)物在機(jī)體暴露部位直接造成的損害作用。如酸堿造成的皮膚損害。全身毒作用systemictoxiceffec

17、t:某些外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。如一氧化碳引起全身缺氧。大多數(shù)化學(xué)物為全身毒作用，有些兩種作用都有。如：四乙基鉛中毒，作用于皮膚吸收部位，然后分布至全身對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官產(chǎn)生毒作用。3、可逆或不可逆作用可逆作用reversibleeffect:指停止暴露外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒作用。不可逆作用irreversitbleeffect：指停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成進(jìn)一步損害作用。如肝硬化和腫瘤等?；瘜W(xué)物毒作用可逆與否主要取決于受損傷組織修復(fù)再生能力。4、超敏反應(yīng)（hypersensitivity）也稱變態(tài)反應(yīng)，是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物

18、產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。I型超敏反應(yīng)也叫變態(tài)反應(yīng)。無(wú)典型S型劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，但對(duì)特定個(gè)體而言，變態(tài)反應(yīng)可跟劑量有關(guān)，如花粉過(guò)敏的人，其反應(yīng)強(qiáng)度與花粉濃度有關(guān)。5、特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction,IR）通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常的反應(yīng)性（過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱的反應(yīng)性），主要由于基因多態(tài)性，而與免疫超敏反應(yīng)無(wú)關(guān)。高敏感性：是指某一動(dòng)物群體在接觸較低劑量的特異外源化學(xué)物后，當(dāng)大多數(shù)動(dòng)物尚未表現(xiàn)任何異常時(shí)，就有少數(shù)動(dòng)物個(gè)體出現(xiàn)了中毒癥狀。高耐受性：是指接觸某一外源化學(xué)物的動(dòng)物群體中有少數(shù)個(gè)體對(duì)其毒作用特別不敏感，可以耐受遠(yuǎn)高于其他個(gè)體所能耐受的劑量。2.3A選擇性毒性

19、（selectivetoxicity）：一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。包選擇性毒性產(chǎn)生的原因：（簡(jiǎn)答題）（1）物種和細(xì)胞學(xué)差異（細(xì)菌、青霉素）（2）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異（百草枯、肺）（3）不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異（磺胺類藥物的發(fā)明）（4）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異（肝、腎再生能力強(qiáng)，腦、神經(jīng)再生能力弱）靶器官（targetorgan）：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。特點(diǎn)象一種毒物可以有幾個(gè)靶器官，不同的毒物可以作用于同一個(gè)

20、或同幾個(gè)靶器官。象在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。高危人群：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危人群（highrishgroup）。.易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡（不同年齡的人對(duì)某種環(huán)境因素作用的反應(yīng)不同，如老人/兒童）、性別、遺傳因素（遺傳多態(tài)性影響毒物易感性）、營(yíng)養(yǎng)與膳食情況（營(yíng)養(yǎng)缺乏加劇某些污染物的毒作用）、疾病狀況（某些患者易受有害物質(zhì)影響）、其他（有些因素是人體暴露污染物機(jī)會(huì)增加）、適應(yīng)和耐受對(duì)個(gè)體易感性也有重要作用。簡(jiǎn)答題2.4生物學(xué)標(biāo)志A生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）:又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物學(xué)標(biāo)志物，是針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)

21、物，以及它們引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)。2010通常把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。1、暴露生物學(xué)標(biāo)志是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信號(hào)。暴露生物標(biāo)志包括內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志（如血紅蛋白加合物、DNA加合物、代謝物、化學(xué)物原型）?？捎糜谠u(píng)價(jià)暴露水平或建立生物閾限量。2效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和功能改變、及疾病三類標(biāo)志物，提示與不同靶細(xì)胞劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。3易感

22、生物學(xué)標(biāo)志：是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物得生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的標(biāo)志。如環(huán)境化學(xué)物在暴露者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性。環(huán)境因素作為應(yīng)激源時(shí)，機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)/適應(yīng)性也可以反映機(jī)體易感性。暴露生物標(biāo)志物效應(yīng)生物標(biāo)志物*r暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性生物標(biāo)志物包生物學(xué)標(biāo)志的意義：生物學(xué)標(biāo)志可能成為評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)人體健康狀況影響的有力工具。暴露標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平;效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量一反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；

23、易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)定和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。2007簡(jiǎn)答3劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系3.1劑量和暴露特征込劑量效應(yīng)曲線一般呈現(xiàn)上升或下降的雙曲線形、直線形或S形曲線等多種形狀。劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素，通常是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物的量或給予受試物的量。暴露劑量(試驗(yàn)情況下稱給予劑量)：表示個(gè)人或人群暴露的物質(zhì)的量。暴露劑量包括潛在劑量和應(yīng)用劑量。:潛在劑量(potentialdose)：是指機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。-應(yīng)用劑量(applieddose)：是指直接與機(jī)體的吸收屏障接觸可供吸收的量。內(nèi)劑量(internaldos

24、e)：指已被吸收進(jìn)入機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量。靶器官劑量(targetorgandose)/到達(dá)劑量(delivereddose)/生物有效劑量(biologicallyeffectivedose):是指發(fā)生損害部位的外源化學(xué)物的量，可更好的反映劑量效應(yīng)之間的聯(lián)系。與健康效應(yīng)的機(jī)制聯(lián)系從低到高順序：潛在劑量，應(yīng)用劑量，內(nèi)劑量，到達(dá)劑量，生物有效劑量。暴露特征：#影響外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體毒作用的性質(zhì)和程度。1、暴露途徑：靜脈注射腹腔注射三肌內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮2、暴露期限：2.1急性：24h內(nèi)1次或多次染毒。2.2亞急性：1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒。2.3亞慢性：1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒。卜統(tǒng)稱為重復(fù)染

25、毒實(shí)驗(yàn)。2.4慢性：3個(gè)月以上的重復(fù)染毒。3、暴露特征是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的另一個(gè)重要因素(劑量是其中一個(gè)重要因素)：包括暴露途徑和暴露期限及暴露頻率。二3.2劑量效應(yīng)關(guān)系與劑量反應(yīng)關(guān)系的區(qū)別與意義(簡(jiǎn)答題2010)效應(yīng)：是量反應(yīng)(gradedresponse)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表/示O反應(yīng)：是質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)，指暴露某一化學(xué)物得群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以

26、具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽(yáng)性”、“有或無(wú)”來(lái)表示。劑量一效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）,現(xiàn)稱劑量-量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）:表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。量反應(yīng)的量效曲線提示了毒物的最大效能。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship），現(xiàn)稱劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。質(zhì)反應(yīng)的量一效曲線提示了群體對(duì)毒物反應(yīng)的差異。2005劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)

27、關(guān)系統(tǒng)稱為劑量-反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念?；瘜W(xué)物質(zhì)的劑量越大，所致的量反應(yīng)強(qiáng)度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反應(yīng)關(guān)系是受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。實(shí)驗(yàn)研究（微觀）：用實(shí)驗(yàn)為人類提供劑量一效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平對(duì)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。4毒理學(xué)（體內(nèi)外試驗(yàn)）的研究方法優(yōu)缺點(diǎn)#（簡(jiǎn)答題：2010）1、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)（invivotest）：也稱整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。哺乳動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)是毒理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的研究方法，其結(jié)果原則上可外推到人；但體內(nèi)試驗(yàn)影響因素較多，難以進(jìn)行代謝和機(jī)制研究。2、體外實(shí)驗(yàn)（invitrotest）：利用游離的器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器、生物模擬系統(tǒng)

28、進(jìn)行毒理學(xué)研究，多用于外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的深入觀察研究。3、人體觀察：通過(guò)中毒事故的處理或治療，可以直接得到關(guān)于人體的毒理學(xué)資料。在新藥的臨床I期試驗(yàn)，評(píng)價(jià)新藥的安全性。4、流行病學(xué)研究毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)#研究方法4流行病學(xué)研究3受控的臨床研究1毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)2毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)1真實(shí)的暴露條件2、在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用3、測(cè)定在人群的作用4、表示全部的人敏感性1、規(guī)定的限定暴露條件2、在人群中測(cè)定反應(yīng)3、對(duì)某組人群（如哮喘）的研究是有力的4、能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度1、易于控制暴露條件2、能測(cè)定多種效應(yīng)3、能評(píng)價(jià)宿主持征的作用（如：性別、年齡、遺傳特

29、征等和其他調(diào)控因素飲食等）4、能評(píng)價(jià)機(jī)制1. 影響因素少，易于控制2. 可進(jìn)行某些深入的研究（如：機(jī)制，代謝）3. 人力物力花費(fèi)較少缺點(diǎn)1. 耗資、耗時(shí)多2. （多為回顧性），無(wú)健康保護(hù)3難以確定暴露，有混雜暴露問(wèn)題4.可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必需達(dá)到2倍以上5測(cè)定指標(biāo)較粗（發(fā)病率，死亡率）1. 耗資多2. 較低濃度和較短時(shí)間的暴露3. 限于較少量的人群（一般50）4. 限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)5. 一般不適于研究最敏感的人群1. 動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性2. 受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致3. 暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露1. 不能全面反映毒作用，不能作為毒性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)

30、性評(píng)價(jià)的最后依據(jù)2. 難以觀察慢性毒作用5、毒性參數(shù)和安全限值半數(shù)致死劑量（medianlethaldose,LD50）：化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。半數(shù)致死量的概念和意義：概念引起半數(shù)動(dòng)物死亡所需的劑量。通過(guò)統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。意義環(huán)境毒理學(xué)中，半數(shù)耐受限量用于表示一種外源化學(xué)物對(duì)某種水生生物的急性毒性，即一群水生生物（例如魚類）中50%個(gè)體在一定時(shí)間（48h）內(nèi)可以耐受（不死亡）的某種外源化

31、學(xué)物在水中的濃度（mg/L）,般用TLm48表示。閾值（threshold）:為一種物質(zhì)使機(jī)體開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOAEL和LOAEL之間，非有害效應(yīng)閾值應(yīng)在LOEL和NOEL之間。習(xí)*一般認(rèn)為一般毒性（器官毒性）和致畸作用的劑量反應(yīng)關(guān)系有閾值的；遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物無(wú)閾值。致死劑量或濃度：指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需劑量來(lái)表示。生物有效劑量（biologicallyeffictivedose）/靶劑量（targetdose）：是指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用

32、部位的部分。包絕對(duì)致死劑量或濃度（LD100或LC100）:指引起一組受試驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。2003幾半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）:指引起一組受試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。20105050乙最小致死劑量或濃度（MLD,LD01或MLC，LC01）:指一組試驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)”物死亡的最小劑量或濃度。2010A最大非致死量或濃度/最大耐受劑量（MTD,LD0或LC0）:指在一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。2008色觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）:在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種有害作用的最低劑量或濃度。2010,

33、2014込未觀察到有害作用水平（NOAEL）:在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。2005,2007觀察到作用的最低水平（L0EL）:在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)對(duì)照機(jī)，體比較，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種作用的最低劑量或濃度。幾基準(zhǔn)劑量（BMD）：指ED1,ED5O，或ED100的95%可信限下限值。2008未觀察作用水平（N0EL）:在規(guī)定暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用的最高劑量或濃度。有效劑量ED、中毒劑量TD、致死劑量LD。ED與LD平行。毒作用帶（toxiceffectzon

34、e）：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。1、急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量（急毒最大無(wú)NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。2、慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量（慢毒最大無(wú)NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示為：Zch=Limac/LimchZch值大，說(shuō)明Limac與Lim

35、ch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。2010廿安全限值（safetylimitvalue）指為保護(hù)人群健康，對(duì)某種環(huán)境因素（物理化學(xué)生物）的總攝入量的限制性量值或在生產(chǎn)生活環(huán)境和各種介質(zhì)（水土壤空氣食物）中所規(guī)定的濃度和暴露時(shí)間的限制性量值，在低于該濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和/或間接的有害作用。分類：（1）基于健康的指導(dǎo)值：如參考劑量/濃度（RfD/RfC）,每日允許攝入量，可耐受的每日攝入量。（2）涉及具體的暴露條件和介質(zhì)，以單位環(huán)境介質(zhì)表達(dá)。

36、對(duì)于無(wú)閾值的外源化學(xué)物，如遺傳毒性致癌物和致突變物而言，不能使用安全限值這一概念，只能引入實(shí)際安全劑量（virtualsafetydose,VSD）這一概念，指低于此劑量能以99%可信度的水平使超額癌癥發(fā)生率低于1人/100萬(wàn)人。厶動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本方法：利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；利用藥動(dòng)學(xué)外推（廣泛應(yīng)用于藥品安全性評(píng)價(jià)并考慮到受體易感性差別）；利用數(shù)學(xué)模型。2007簡(jiǎn)答各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸廿藥物的治療指數(shù)和安全范圍：1、治療指數(shù)TI來(lái)計(jì)算藥物的安全性，越大越安全。TI=LD50/ED50由動(dòng)物試驗(yàn)得到。5則5050，優(yōu)先考慮下一步臨床前試驗(yàn)研究。2、藥物的安全范圍ma

37、rginofsafety,MOS來(lái)評(píng)價(jià)安全性。MOS=LD01/ED99.這種定量比較主要用于單次給藥，不能用于多次重復(fù)給藥或無(wú)有益作用的化學(xué)物。MOS大，發(fā)生有害作用危險(xiǎn)性小。MOS=人群暴露量/安全限值。藥物的TI和MOS的ED50、ED99都是反應(yīng)率（質(zhì)反應(yīng)）。#暴露范圍和危害范圍暴露范圍（marginofexposure,MOE）作為衡量人群“暴露值”估計(jì)值與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得的未觀察到有害作用劑量（NOAEL）的比值。M0E=N0AEL/人群暴露量。MOE大，發(fā)生有害作用危險(xiǎn)性小。危害范圍（marginofhazaed,MOH）是人群“暴露值”估計(jì)值與安全限值的比值。MOH=人群暴露量/

38、安全限值。MOH大，發(fā)生有害作用危險(xiǎn)性大。低i安全限值人群“暴露量NOAELNOAELLD50或VSD估計(jì)值慢性急性危害范圍暴露范圍慢性毒作用帶急性毒作用帶急性毒性：指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化合物后在短期（最長(zhǎng)14天）內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。慢性毒性作用:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間（接近生命周期）接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。蓄積：外源化學(xué)物以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。安全性評(píng)價(jià)：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)，并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。危險(xiǎn)度

39、：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期概率。危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)：外源化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)是以定量的概念，在人類接觸環(huán)境危害因素后，對(duì)健康的潛在損害的程度進(jìn)行估測(cè)或鑒定。危險(xiǎn)度評(píng)定是對(duì)各種環(huán)境有害因素進(jìn)行管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預(yù)測(cè)性的特點(diǎn)。危險(xiǎn)度評(píng)定的內(nèi)容包括四個(gè)部分明確外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的存在與否(危害認(rèn)定)定性定量評(píng)定接觸劑量與損害程度關(guān)系(劑量一反應(yīng)關(guān)系評(píng)定)定量A確定人類實(shí)際接觸量和接觸情況(接觸/暴露評(píng)定)A在此接觸情況下對(duì)人群危險(xiǎn)度的估計(jì)(危險(xiǎn)度特征分析)第三章外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化1.生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotranspo

40、rt)：是指在ADME這四個(gè)過(guò)程中，外源毒物的吸收、分布和排泄過(guò)程，即都是外源毒物穿透生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)不發(fā)生變化。2JIADME過(guò)程：吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)、排泄(Excretion)2005簡(jiǎn)答題：ADME過(guò)程對(duì)毒物毒效應(yīng)的影響：毒物毒效應(yīng)強(qiáng)度主要取決于作用靶部位的終毒物濃度與持續(xù)時(shí)間。外源化學(xué)物在體內(nèi)的吸收分布重吸收和增毒促進(jìn)終毒物在靶部位的蓄積，而外源化學(xué)物在進(jìn)入體循環(huán)之前的消除、毒物從作用部位分布到其他部位、毒物的排泄和解毒則減少終毒物在靶部位的蓄積。3Q生物轉(zhuǎn)化(biotransformation

41、:是指化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過(guò)程，又稱為代謝轉(zhuǎn)化。20104. 外源毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用，一般取決于兩個(gè)因素：毒物的固有毒性和劑量、毒物到達(dá)靶器官的數(shù)量以及在靶器官存留的時(shí)間。代謝過(guò)程與排泄過(guò)程合稱為消除(elimination)o5. 劑量包括外劑量、內(nèi)劑量和靶劑量；靶劑量指到達(dá)靶組織的可與特定器官或細(xì)胞交互作用的外源毒物和(或)其代謝產(chǎn)物的劑量，對(duì)于外源毒物所致?lián)p害作用的性質(zhì)和強(qiáng)度起決定性作用。6. 毒物動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics):是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過(guò)程中隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。時(shí)一量關(guān)系，是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心問(wèn)題。毒

42、物動(dòng)力學(xué)的研究目的： 求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，完善毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)； 根據(jù)毒物時(shí)一量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系，解釋毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。7. 外源化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò))、特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散、吞噬作用、胞飲作用)(主要出選擇題)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)：外源毒物順濃度差通過(guò)生物膜的過(guò)程簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion):毒物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止濾過(guò)（filtration）：外源化學(xué)物通過(guò)生物膜上親水

43、性孔道的過(guò)程；依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和流體靜壓的作用。（eg:腎小球、毛細(xì)管）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtransport）：外源化學(xué)物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）:外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：ABC超家族“耐受”蛋白）；SLC家族“轉(zhuǎn)運(yùn)”蛋白）。易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）：外源毒物，利用載體順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，所以又稱為載體擴(kuò)散；膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosistransport）：胞飲和吞噬：液體或固體外源毒物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到

44、轉(zhuǎn)運(yùn)的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用；脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度8. 經(jīng)胃腸道吸收胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑之一。外源化合物的吸收可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，但主要在小腸；吸收方式：主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、濾過(guò)、胞飲或吞噬。對(duì)于弱有機(jī)酸堿，大多數(shù)以非解離態(tài)存在時(shí)才易于吸收。如胃液為酸性，則弱酸性物質(zhì)主要成非解離態(tài)，易于吸收；弱堿性物質(zhì)不易吸收。9. 肝臟的首過(guò)消除（firstpasselimination）：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過(guò)門靜脈首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過(guò)消除。10. 經(jīng)呼吸道吸收

45、：肺是主要器官；肺泡解剖生理特點(diǎn)；外源毒物經(jīng)肺吸收迅速，僅次于靜脈注射：不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身：血/氣分配系數(shù)越大的物質(zhì)在血液中得溶解度越高，越容易被吸收，達(dá)到平衡所需時(shí)間也越長(zhǎng)。甲醇最高，乙烯最低。苒；八血?dú)夥峙湎禂?shù)：氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度（mg/L）與在肺泡氣中的濃度（mg/L）之比。特點(diǎn)：（1）肺泡數(shù)量多、表面積大、肺泡氣與血液之間距離短、肺內(nèi)血液灌注量大等特點(diǎn)，經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射。（2）不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身因素：1）脂溶性影響其吸收部位易溶于水的氣體（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收;如果濃度過(guò)大，則有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而

46、造成肺的化學(xué)性灼傷、局灶或廣泛性肺水腫脂溶性較好的氣態(tài)物質(zhì)（二氧化氮、氯仿）不易引起上呼吸道刺激癥狀，也不易被吸收?？梢暂p易地進(jìn)入呼吸道深處，由肺泡吸收入血，通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散被吸收。2）肺泡和血液中物質(zhì)的濃度差（分壓差）。該濃度（分壓）差越大，吸收的速率越快。3）肺通氣量和血流量通氣限制呼吸的頻率和深度影響物質(zhì)到達(dá)肺泡氣中的濃度，故肺通氣量越大越有利于吸收。灌注限制而經(jīng)肺血流量決定物質(zhì)吸收后被移走的速度，肺血流量越大越有利于吸收。靜脈注射（直接入血，不存在吸收過(guò)程，最迅速、明顯的毒效應(yīng)）腹腔注射三肌內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮10.氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素：粒子大小、水溶性粒子大小a）氣溶膠的直徑5Mm者多

47、數(shù)沉積于鼻咽部；b）2pm5pm沉降于氣管、支氣管；c）0.52pm的粒子可吸入肺泡；d）而0.1pm則由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣而呼出；水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收3. 皮膚色分為穿透階段（被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)角質(zhì)層）和吸收階段（通過(guò)表皮深層和真皮層并經(jīng)毛細(xì)管進(jìn)入體循環(huán)）因素：（1）化學(xué)物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，月旨/水分配系數(shù)接近于1,易被吸收進(jìn)入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難（2）皮膚條件1）表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。2）皮膚潮濕，促進(jìn)吸收3）充血和炎癥11. 在毒理學(xué)中，有意義的顆粒直徑為0110pm12. 分布：譜影響化學(xué)毒物分布的主要因素

48、：組織器官血流量；化學(xué)毒物與不同組織的親和力。13. 蓄積作用#（accumulation）：外源化學(xué)物以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。（CO與血紅蛋白結(jié)合、鉛在骨骼中沉積）（1）物質(zhì)蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng)）（2）功能蓄積（百草枯存于肺，引起肺水腫）毒物蓄積的部位均可認(rèn)為是貯存庫(kù)。體內(nèi)主要的貯存庫(kù)及分布的毒理學(xué)意義：色體內(nèi)的主要儲(chǔ)存庫(kù)：填空2006（1）血漿蛋白：化學(xué)毒物與其結(jié)合是暫時(shí)可逆的。結(jié)合型與游離性維持動(dòng)態(tài)平衡。（2）肝、腎：肝腎中一種金屬硫蛋白（MT）能與鎘汞鋅鉛等金屬結(jié)合（3）脂肪組織：多氯聯(lián)苯，DDT,二噁英，氯丹等儲(chǔ)存庫(kù)。（4）骨骼：是鉛和鍶儲(chǔ)存庫(kù)（

49、無(wú)明顯毒性），但是可通過(guò)交換吸收鈣和氟進(jìn)入，導(dǎo)致氟骨癥。毒理學(xué)意義：一方面對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低；另一方面貯存庫(kù)是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機(jī)體作用的時(shí)間延長(zhǎng)，并可能引起毒性反應(yīng)，故認(rèn)為貯存庫(kù)中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。幾種主要的排泄途徑及排泄的主要物質(zhì)。1）經(jīng)腎臟排泄：（機(jī)體最重要、有效的排泄器官）隨尿液排出；2）糞便排泄：A. 混入食物中的毒物B. 隨膽汁排出的毒物C. 腸道排泄的毒物D. 腸道菌群3）經(jīng)肺排泄：經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出；（1）體溫下以氣態(tài)存在的物質(zhì)（2）揮發(fā)性液體如乙醇。排出速度與吸收速度相反：乙烯（血液中溶解

50、度低）可快速排泄；氟烴類麻醉劑溶解度高，排泄緩慢。4）其他途徑：（1）腦脊液（2）乳汁排出（3）汗液和唾液（4）毛發(fā)和指甲14. 經(jīng)腎臟隨尿液排泄：主要排泄機(jī)理腎小球被動(dòng)濾過(guò)腎小球簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂水分配系數(shù)高的物質(zhì)，腎小管重吸收）腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（主動(dòng)分泌）其中簡(jiǎn)單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要15. 腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過(guò)程。生理學(xué)意義：可使一些機(jī)體需要的化合物被重新利用。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減

51、期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。16. 生物轉(zhuǎn)運(yùn)的毒理學(xué)意義1吸收與毒性：進(jìn)入體內(nèi)毒物的量；吸收途徑；吸收部位；2分布與毒性：器官組織中毒物的量；毒物不均勻分布，濃集點(diǎn)可能就是靶器官；蓄積作用對(duì)急性中毒有保護(hù)作用，但又是慢性中毒的一個(gè)重要條件。3排泄與毒性：腎臟排泄；腸肝循環(huán)17. 代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無(wú)毒的代謝物的過(guò)程18. 代謝活化：一些外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。如對(duì)硫磷L,對(duì)氧磷，氯乙烯和苯并比本身不致癌，但是代謝物具有致癌作用。10、生物轉(zhuǎn)化的意義及主要類型。意義：一、代謝解毒與代謝活化：代謝活化產(chǎn)

52、物分為4類：親電子劑（苯并比）、自由基（四氯化碳，醌）、親核劑（苦杏仁甘）、氧化還原反應(yīng)物。二、外源化學(xué)物溶解度的變化11、生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性：廣泛的底物特異性（一種或一類酶可代謝幾種化學(xué)毒物）；編碼基因一般都構(gòu)成家族或超家族，家族內(nèi)不同成員編碼的產(chǎn)物（同工酶），各有其最適底物譜；生物轉(zhuǎn)化酶包括結(jié)構(gòu)酶（在體內(nèi)可持續(xù)表達(dá)）和誘導(dǎo)酶（在化學(xué)毒物刺激或誘導(dǎo)下才能合成）；某些生物轉(zhuǎn)化酶存在多態(tài)性，致使其代謝活性不同，這是造成同一化學(xué)毒物在不同個(gè)體間出現(xiàn)代謝速率差異的根本原因；某些化學(xué)毒物存在立體異構(gòu)體。12、生物轉(zhuǎn)化酶分布：脊椎動(dòng)物肝臟中種類最多、活性最強(qiáng)，小腸次之。生物轉(zhuǎn)化酶主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒

53、體）和細(xì)胞質(zhì)中。13、混合功能氧化酶的組成：血紅素蛋白類：細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5還原酶，黃素蛋白類：NADPH細(xì)胞色素P-450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶。是電子傳遞體系。磷脂類：磷脂酰膽堿14、I相反應(yīng)和II相反應(yīng)I相反應(yīng)包括：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)。II相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合。15、I相反應(yīng)的類型：氧化還原水解反應(yīng)。1、氧化作用：（氧化反應(yīng)：外源化學(xué)物代謝第一步，反應(yīng)部位以微粒體為主（微粒體是組織細(xì)胞經(jīng)勻漿和差速離心后，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片）。細(xì)胞色素P450酶系：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含量最多，滑面

54、粗面。細(xì)胞色素P450，也叫混合功能氧化酶MFO或單加氧酶。催化反應(yīng)的多樣性，使外源化學(xué)物解毒或活化為活性中間產(chǎn)物的數(shù)量，細(xì)胞色素P450酶系均在I相生物轉(zhuǎn)化酶中居首位。催化的基本反應(yīng)是單加氧反應(yīng)。填包細(xì)胞色素P450酶系催化的主要反應(yīng)類型有：脂肪族羥化；芳香族羥化；環(huán)氧化；雜原子氧化和N-羥化；雜原子脫烷基；氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移。填空20072、還原作用：硝基和偶氮還原、羰基還原、含硫基團(tuán)還原、醌還原、脫鹵還原、3、水解作用：酯酶、酰胺酶、環(huán)氧化物水化酶16、II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要在肝臟進(jìn)行）。崇葡糖醛酸結(jié)合（最重要）、硫酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合、甲基化反應(yīng)、乙?；饔?、氨基酸結(jié)合17、影響化學(xué)毒物

55、生物轉(zhuǎn)化的因素包括遺傳因素和環(huán)境因素。遺傳因素涉及物種性別年齡，常表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類分布數(shù)量活性的差別。代謝酶遺傳多態(tài)性是不同個(gè)體對(duì)化學(xué)毒物的敏感性存在差異的重要原因；環(huán)境因素通過(guò)干擾代謝酶和輔酶的合成催化過(guò)程影響生物轉(zhuǎn)化。其中代謝酶的誘導(dǎo)和抑制是最主要表現(xiàn)形式。（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（遺傳因素）遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）系指在群體中出現(xiàn)頻率大于1%的多種等位基因形式。CYP1A1可催化多種芳香烴稱為致癌物。其第七外顯子的血紅素結(jié)合區(qū)可發(fā)生AG,產(chǎn)生三種基因型：Ile/Ile,Ile/Val,Val/Val（危險(xiǎn)度最高）。（二）代謝酶的誘導(dǎo)和抑制（環(huán)境因素）

56、誘導(dǎo)：肝臟最明顯。許多外源化學(xué)物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）。凡是具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物稱為誘導(dǎo)劑（inducer），可分為單功能誘導(dǎo)劑（誘導(dǎo)還原、水解和結(jié)合反應(yīng)）和雙功能誘導(dǎo)劑（誘導(dǎo)結(jié)合反應(yīng)有關(guān)酶類，還可誘導(dǎo)多種CYP超家族成員）。酶誘導(dǎo)的毒理學(xué)意義酶誘導(dǎo)可使長(zhǎng)期接觸毒物時(shí)耐受性增強(qiáng)；經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低的化學(xué)物，在誘導(dǎo)物作用下，毒性作用降低的速度加速；經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性升高的化學(xué)物，在誘導(dǎo)物作用下，毒性作用增強(qiáng)。毒物代謝酶的阻遏指對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。如過(guò)氧化物酶體增生劑在誘導(dǎo)CYP1A1等酶合成同

57、時(shí)，顯著降低幾種同工酶表達(dá)水平。抑制：（1）競(jìng)爭(zhēng)性抑制兩種或兩種以上的外源化學(xué)物為一種酶代謝，一種毒物占據(jù)了酶的活性中心，導(dǎo)致其它毒物的代謝受阻，發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。這種抑制并不影響酶的活性及含量。（2）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制1）與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使馬拉硫磷的水解速度減慢而增強(qiáng)其毒性。2）破壞酶四氯化碳、氯乙烯、肼等的代謝產(chǎn)物可與細(xì)胞色素450共價(jià)結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)和功能。3）減少酶的合成鉛可抑制5-氨基酮戊酸脫水酶（ALAD）和血紅素合成酶活性，使血紅素的合成受阻，從而抑制細(xì)胞色素P450的合成。4）變構(gòu)作用如CO與細(xì)胞色素P450結(jié)合后引起變構(gòu)，阻礙酶與氧結(jié)合而抑制其代謝過(guò)程。5）缺乏輔因子如馬來(lái)酸乙二酯可耗竭GSH,使GST因缺乏輔因子而無(wú)法催化