人衛(wèi)版藥劑學第七版第五章藥物制劑的穩(wěn)定性

1、1 第五章第五章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性2 本章要求本章要求1.1.掌握掌握 制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算2.2.掌握掌握 藥物穩(wěn)定性試驗方法藥物穩(wěn)定性試驗方法 3.3.掌握掌握 影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法4.4.熟悉熟悉 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目5.5.熟悉熟悉 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法3第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎第三節(jié)第三節(jié) 制劑中藥物的化學穩(wěn)定性制劑中藥物的化學穩(wěn)定性第四節(jié)第四節(jié) 藥物及制劑的物理穩(wěn)定性藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)第五節(jié) 藥物與藥物

2、制劑穩(wěn)定性的試驗方法藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法第六節(jié)第六節(jié) 固體藥物制劑的穩(wěn)定性固體藥物制劑的穩(wěn)定性本章內(nèi)容本章內(nèi)容4藥物制劑穩(wěn)定性研究范圍藥物制劑穩(wěn)定性研究范圍水解、聚合、氧化等水解、聚合、氧化等沉淀、分層、結(jié)塊、吸濕等沉淀、分層、結(jié)塊、吸濕等微生物污染、發(fā)霉、腐敗等微生物污染、發(fā)霉、腐敗等5.1 5.1 概述概述5一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥物分解變質(zhì)藥效降低藥效降低產(chǎn)生毒副反應產(chǎn)生毒副反應造成經(jīng)濟損失造成經(jīng)濟損失 保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料性資料 合理地進行劑型設計，提高制劑質(zhì)量，保證合

3、理地進行劑型設計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益6二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品有研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。穩(wěn)定性依據(jù)。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。有效的藥物制劑。7第二節(jié)第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎礎反應級

4、數(shù)反應級數(shù)kCt202/1多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級處理級處理（一）零級反應（一）零級反應C = C0 k0t-d C / d t = k0kCt1009 . 01952年應用于藥物穩(wěn)定性考察年應用于藥物穩(wěn)定性考察81 1. . 反應級數(shù)反應級數(shù) （二）一級反應（二）一級反應-d C / d t = k ClgC =-kt / 2.303 + lgC0t1/2 = 0.693/kt0.9 = 0.1054 / k（三）二級反應（三）二級反應0,2/11AACkttkCCAAA0,119化學動力學基本概念化學動力學基本概念半衰期半衰期( t( t1

5、/2 1/2 ）、有效期、有效期（t t0.90.9） 半衰期半衰期是指藥物是指藥物分解分解一半一半時所需時所需時間時間有效期有效期是指制劑中的是指制劑中的藥物藥物分解分解1010所需所需時間時間10獲得預期結(jié)果的辦法：獲得預期結(jié)果的辦法： 精心設計實驗精心設計實驗 對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理 化學動力學參數(shù)（如反應級數(shù)化學動力學參數(shù)（如反應級數(shù)n n、k k 、E E、t t1/21/2）的計算，有的計算，有圖解法和統(tǒng)計學圖解法和統(tǒng)計學方法，后方法，后一種方法比較準確、合理。一種方法比較準確、合理。11第三節(jié)第三節(jié) 制劑中藥物的化學穩(wěn)定性制劑中藥物的化學穩(wěn)定性 降解反應

6、降解反應水解水解氧化氧化其他其他異構化異構化聚聚 合合脫脫 羧羧主要途徑主要途徑12一一. .水解水解1.1.酯類藥物的水解酯類藥物的水解H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl +H2OH2NCOOH + HOCH2CH2N(C2H5)2+ HCl鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉華法林鈉 132.2.酰胺類藥物的水解酰胺類藥物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素N O2CHO HCHC H2O HN H C O C H C l2NO2CHOH

7、CHCH2OHNH2+ CHCl2COOH水溶液在水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰氨基酚等。酰脲和內(nèi)酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。氨基酚等。酰脲和內(nèi)酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。 14（2 2）青霉素和頭孢菌素類）青霉素和頭孢菌素類青霉素類藥物分子中存在青霉素類藥物分子中存在 - -內(nèi)酰胺環(huán)，在內(nèi)酰胺環(huán)，在H H+ +或或OHOH- -影響下，易裂環(huán)失效。影響下，易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中

8、，水解產(chǎn)如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為物為 - -氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物頭孢菌素類藥物 - -內(nèi)酰胺環(huán)，易水解內(nèi)酰胺環(huán)，易水解如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效15（2 2）青霉素和頭孢菌素類）青霉素和頭孢菌素類青霉素青霉素 - -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 在在H H+ +或或OHOH- -影響下，易開環(huán)失效。影響下，易開環(huán)失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為 - -氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉酰胺酸。NH216頭孢菌素類藥物頭孢菌素類藥物 -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉頭孢唑啉鈉17二二. . 氧

9、化氧化藥物的氧化過程與化學結(jié)構有關藥物的氧化過程與化學結(jié)構有關酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥藥物等易被氧化物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢色或沉淀，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。品。181.1.酚類藥物酚類藥物19維生素維生素C（ 抗壞血酸）抗壞血酸）2.2.烯醇類烯醇類OCCCCCCH2OHHHOHHOHOOOCCCCCCH2OHHHOHOOOOH去氫抗壞血酸去氫抗壞血酸20OCCCCCCH2OHHHOHOOOCCCCCCH2OHHHOHOO

10、OOHOHH2O維生素維生素C的氧化的氧化2,3-二酮古羅糖酸二酮古羅糖酸21OCCCCCCH2OHHHOHOOOOHOHCOOHCOOHCOOHCOHHCHHOCH2OH維維C的氧化的氧化L-丁糖酸丁糖酸225.5.其他類藥物其他類藥物l芳胺類芳胺類l吡唑酮類吡唑酮類磺磺胺胺嘧嘧啶啶鈉鈉安安乃乃近近氨氨基基比比林林23鹽鹽酸酸異異丙丙嗪嗪噻嗪類噻嗪類鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪2324HOR25三三. 其他反應其他反應 1.1.異構化（光學異構、幾何異構）異構化（光學異構、幾何異構）光學異構光學異構 (optical isomerization)(optical isomerization)：可分為

11、外消旋化作用可分為外消旋化作用(racemization)(racemization)和和差向異構差向異構(epimerization)(epimerization)左旋腎上腺素水溶液在左旋腎上腺素水溶液在pH 4pH 4左右產(chǎn)生左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有外消旋化作用，外消旋以后，只有50%50%的活性。應選擇適宜的的活性。應選擇適宜的pHpH。 左旋莨菪堿也可能外消旋化。左旋莨菪堿也可能外消旋化。26制劑中藥物的化學降解途徑制劑中藥物的化學降解途徑酯類、酰胺類、糖苷類酯類、酰胺類、糖苷類酚類、烯醇類、芳胺類、其酚類、烯醇類、芳胺類、其他類藥物他類藥物異構化、聚合、脫羧、脫水，異構

12、化、聚合、脫羧、脫水，與其它藥物或輔料作用與其它藥物或輔料作用27影響制劑中藥物降解的因素影響制劑中藥物降解的因素1. pH值值2. 廣義酸堿催化廣義酸堿催化3. 溶劑溶劑4. 離子強度離子強度5. 表面活性劑表面活性劑6. 基質(zhì)或賦形劑基質(zhì)或賦形劑一、處方因素一、處方因素281. pH對藥物氧化的影響對藥物氧化的影響pH值的調(diào)節(jié)值的調(diào)節(jié)兼顧穩(wěn)定性兼顧穩(wěn)定性 溶解度溶解度 藥效藥效盡量用藥物同盡量用藥物同離子的酸離子的酸/堿堿292. 廣義酸堿催化廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化廣義酸堿催化(General acid-ba

13、se catalysis)(General acid-base catalysis)緩沖體系中較常見廣義酸緩沖體系中較常見廣義酸堿催化堿催化考察方法考察方法:增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法解決方法:盡量使用低濃度緩沖體系盡量使用低濃度緩沖體系303. 溶劑的影響溶劑的影響lgk=lgk-kZAZB/e e說明非水溶劑對易水解藥物說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用的穩(wěn)定化作用。速度常數(shù)速度常數(shù) 介電常數(shù)；介電常數(shù)；溶劑溶劑 e e= 時時的速度常數(shù)的速度常數(shù)離子或藥物所帶電荷離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子藥物離子與攻擊離子電荷相同電荷相同，lgklg

14、k對對1/1/e e作圖作圖, ,直線斜率將？在處方中采用直線斜率將？在處方中采用e e低低的溶劑將的溶劑將? ?藥物離子與進攻離子藥物離子與進攻離子電荷相反電荷相反，采取，采取e e低低的溶劑的溶劑? ?314. 離子強度的影響離子強度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlg k - lg k0k降解速度常數(shù)；降解速度常數(shù)；k0溶液無限稀溶液無限稀( =0)以以lgk對對1/2 作圖得一直線，作圖得一直線，其斜率為其斜率為1.02ZAZB，外推，外推到到 =0可求得可求得ko。相同相同電荷電荷, ,，k k 相反相反電荷電荷, ,，k k 325. 表面活性劑的影響表面活性劑的影響u易水

15、解藥物易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性性。如苯佐卡因如苯佐卡因易受堿催化水解，易受堿催化水解，5%SDS5%SDS溶液溶液中，中，3030 時時t t1/21/2增加到增加到1150min1150min（不加時（不加時則為則為64min64min）u但表面活性劑有時使某些藥物但表面活性劑有時使某些藥物分解速度分解速度反而加快反而加快，如，如吐溫吐溫8080可使可使V VD D穩(wěn)定性下降。穩(wěn)定性下降。336. 處方中基質(zhì)或賦形劑的影響處方中基質(zhì)或賦形劑的影響l聚氧乙二醇聚氧乙二醇能促進能促進氫化可的松氫化可的松分解，有效期分解，有效期6 6個月個月l聚氧乙二醇聚氧乙二

16、醇可使可使乙酰水楊酸乙酰水楊酸分解分解l硬酯酸鈣、鎂硬酯酸鈣、鎂可能與可能與乙酰水楊酸反應乙酰水楊酸反應形成相形成相應鹽，提高了系統(tǒng)的應鹽，提高了系統(tǒng)的pHpH，使乙酰水楊酸溶解，使乙酰水楊酸溶解度增加，度增加，分解速度加快分解速度加快。34潤滑劑潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊每小時產(chǎn)生的水楊酸酸mg數(shù)數(shù)硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鈣硬脂酸鎂硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430 30 時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響35影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素表面活性劑表面活性劑離子強度（

17、離子強度（）溶劑溶劑廣義酸堿催化廣義酸堿催化pH（一）（一）處方處方因素因素處方中的輔料處方中的輔料lgklgk0ZA ZB 0ZA ZB 0ZA ZB 036二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法響及解決方法 外界因素外界因素溫度溫度光線光線空氣（氧）空氣（氧）金屬離子金屬離子濕度和水分濕度和水分包裝材料包裝材料各種降解途徑（如各種降解途徑（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固體藥物穩(wěn)定性固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品各種產(chǎn)品37（1）溫度的影響）溫度的影響Vant HoffVant Hoff規(guī)則，規(guī)則，溫度每升高溫度每升高1010 ，反應速度約增加

18、反應速度約增加2 24 4倍。倍。4210TTkk)exp(RTEAka溫度對于反應速溫度對于反應速度常數(shù)的影響，度常數(shù)的影響，Arrhenius方程方程382 2. . 溫度對反應速率的影響與藥物穩(wěn)定性預測溫度對反應速率的影響與藥物穩(wěn)定性預測（熟練掌握：根據(jù)（熟練掌握：根據(jù)ArrheniusArrhenius方程計算活化能方程計算活化能E E） )exp(RTEAkaBRTEkalnlnA)11(ln2112TTREkka39具體實驗方法具體實驗方法設計好實設計好實驗溫度與驗溫度與取樣時間取樣時間樣品放入樣品放入不同溫度不同溫度恒溫水浴恒溫水浴定時取樣定時取樣測濃度或測濃度或含量含量求各求各

19、T T下下不同不同t t時時藥物濃度藥物濃度C C對對t t作圖作圖得反應級得反應級數(shù)數(shù)由斜率求由斜率求各溫度速各溫度速度常數(shù)度常數(shù)求出活化求出活化能能E E 例題：例題：某藥物制劑，在某藥物制劑，在4040、5050、6060、7070四個溫度下進行加速實驗，測得各個時四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為間的濃度，確定為一級反應一級反應，用線性回歸法，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表. . 將上述數(shù)據(jù)（將上述數(shù)據(jù)（lgk對對1/T）進行一元線性回歸，）進行一元線性回歸，得回歸方程：得回歸方程：lg k=-4765.98/T+10.64

20、求：求：25時的時的k值和值和t0.9由由Arrhenius方程計算活化能方程計算活化能E(熟練掌握，熟練掌握，p73)t/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.24842將上述數(shù)據(jù)（將上述數(shù)據(jù)（lgk對對1/T）進行一元線性回歸，得回進行一元線性回歸，得回歸方程：歸方程：lg k=-4765.98/T+10.64E= - (4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25時的時的klgk=-4765.98/2

21、98+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9= 年年71. 210434. 41054. 01054. 0625klgk= -(E/2.303RT)+lgA43（1）溫度的影響）溫度的影響解決方法解決方法 有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生如某些抗生素、生物制品物制品，設計合適的劑型，設計合適的劑型 生產(chǎn)中采取特生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存。時產(chǎn)品要低溫貯存。 44（

22、2 2）光線的影響）光線的影響光是輻射能光是輻射能, ,可催化某些藥物分子降解可催化某些藥物分子降解, ,其速度與其速度與系統(tǒng)溫度無關。易被光降解的物質(zhì)叫系統(tǒng)溫度無關。易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感物質(zhì)。硝普鈉硝普鈉：強效速效降壓藥，：強效速效降壓藥，2%2%水溶液用水溶液用100 100 或或115 115 滅菌滅菌20 min20 min，穩(wěn)定，穩(wěn)定，對光極為敏感，對光極為敏感，陽光下照射陽光下照射10 10 min分解分解15.5%15.5%，顏色開始變化，顏色開始變化，同時同時pHpH，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4 h4 h。45氯丙嗪、異丙嗪、核

23、黃素、氫化可的氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素松、強的松、葉酸、維生素A A、B B、輔、輔酶酶Q10Q10、硝苯吡啶等、硝苯吡啶等光敏感藥物光敏感藥物酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。解決方法解決方法:避光操作，特殊包裝避光操作，特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙46（3 3）空氣（氧）的影響）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑：大氣中的氧進入制劑的主要途徑：氧在水中有一定溶解度。氧在水中有一定溶解度。藥物容器空間空氣中。藥物容器空間空氣中。解決方法解決方法:惰性氣體驅(qū)出空氣惰性氣體

24、驅(qū)出空氣 真空包裝真空包裝 加抗氧劑加抗氧劑液體制劑：液體制劑：溶液中和容器空間充分溶液中和容器空間充分通惰性氣體通惰性氣體固體藥物固體藥物：除：除通惰性氣體外，也可真空包裝通惰性氣體外，也可真空包裝47抗氧劑（抗氧劑（antioxidants)antioxidants)強還原劑強還原劑逐漸被消耗逐漸被消耗多水溶性多水溶性阻化劑阻化劑本身不消耗本身不消耗油溶性油溶性 一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應注意主使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還

25、應注意主藥藥是否與此發(fā)生相互作用是否與此發(fā)生相互作用48抗氧劑抗氧劑分子式（結(jié)構式）分子式（結(jié)構式）常用濃度常用濃度/%水溶性抗氧劑水溶性抗氧劑 亞硫酸鈉亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境堿性環(huán)境)0.10.2 亞硫酸氫鈉亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境酸性環(huán)境)0.10.2 焦亞硫酸鈉焦亞硫酸鈉Na2S2O5 (酸性環(huán)境酸性環(huán)境)0.10.2 甲醛合亞硫酸甲醛合亞硫酸氫鈉氫鈉HCHONaHSO3 (酸性環(huán)酸性環(huán)境境)0.1 硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境堿性環(huán)境)0.1常用抗氧劑常用抗氧劑49 維生素維生素C0.2 半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150

26、.05 蛋氨酸蛋氨酸C H3- S - ( C H2) -CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油硫代甘油H S - C H - C H O H -CH2OH0.005油溶性抗氧劑油溶性抗氧劑 叔丁基對羥基叔丁基對羥基茴香茴香 醚醚(BHA)0.0050.0250（4）金屬離子的影響）金屬離子的影響來源來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等：原輔料、溶劑、容器以及工具等機理機理：縮短氧化誘導期，增加游離基生成速度：縮短氧化誘導期，增加游離基生成速度 解決辦法解決辦法：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加入螯合劑如

27、入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、二巰乙基甘氨酸、EDTAEDTA等附加劑。等附加劑。阿司匹林片劑的制備阿司匹林片劑的制備51（5）濕度和水分的影響）濕度和水分的影響水分是化學反應的媒介，微量水分可加速水分是化學反應的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化藥物的水解、氧化來源：原輔料、空氣、用具來源：原輔料、空氣、用具52（5）濕度和水分的影響）濕度和水分的影響 l藥物是否容易吸濕，取決其藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度臨界相對濕度（CRH%CRH%）的大小。的大小。lCRH%CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度水溶性藥物吸濕量

28、迅速增加的相對濕度l例：氨芐青霉素極易吸濕，例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%CRH%為為47%47%，如在，如在相對濕度（相對濕度（RH%RH%）75%75%條件，放置條件，放置24h24h，可水解，可水解約約20%20%，同時粉末溶化。，同時粉末溶化。53解決方法解決方法l控制環(huán)境濕度控制環(huán)境濕度l控制藥物水分含量控制藥物水分含量l采用防潮包裝采用防潮包裝l加入吸濕劑加入吸濕劑54（6）包裝材料的影響）包裝材料的影響 意義意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大：包裝材料長期與藥物接觸，影響大 種類種類： 玻璃、塑料、橡膠、金屬等玻璃、塑料、橡膠、金屬等 指標指標：水汽透過性、透光性、化學惰性、

29、毒性：水汽透過性、透光性、化學惰性、毒性 解決方法：解決方法：選擇適當包裝材料選擇適當包裝材料 55總結(jié)：影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素總結(jié)：影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素金屬離子金屬離子空氣空氣濕度與水分濕度與水分光線光線溫度溫度外界外界因素因素包裝材料包裝材料微生物微生物56藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.1.制成固體劑型制成固體劑型 l水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。l供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等l供注射則做成注射用無菌粉

30、末，可使穩(wěn)定性大供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。大提高。572. 2. 制成微囊或包合物制成微囊或包合物 如維生素如維生素A A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高制成微囊穩(wěn)定性有很大提高 有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3. 3. 采用粉末直接壓片或包衣工藝采用粉末直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒粒 如如氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做等，均做成包衣片。成包衣片。 個別對光、熱、水很敏感藥物如個別對光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角酒石麥角胺胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片

31、，采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片. .58（二）制成難溶性鹽（二）制成難溶性鹽 例如青霉素鉀鹽例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素魯卡因青霉素G G（水中溶解度為水中溶解度為1:2501:250），），穩(wěn)定性顯著提高。穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與青霉素還可與N N, , N N- -雙芐乙二胺生成青霉雙芐乙二胺生成青霉素素G G（長效西林），其溶解度進一步減小長效西林），其溶解度進一步減?。?:60001:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。59第四節(jié)第四節(jié) 藥物與制劑的物理穩(wěn)定性藥物與制劑的物理穩(wěn)定性藥物、輔料的物理穩(wěn)定性：藥物、輔料

32、的物理穩(wěn)定性：l 藥物的無定形藥物的無定形 較結(jié)晶型有更高的溶解度，難溶性藥物考慮制較結(jié)晶型有更高的溶解度，難溶性藥物考慮制備無定形備無定形 l 晶型轉(zhuǎn)變晶型轉(zhuǎn)變 多晶型有不同的理化性質(zhì)（溶解度、熔點等）多晶型有不同的理化性質(zhì)（溶解度、熔點等） l 蒸發(fā)蒸發(fā) 室溫下蒸汽壓高的藥物易導致藥物蒸發(fā)損失室溫下蒸汽壓高的藥物易導致藥物蒸發(fā)損失60第五節(jié)第五節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法的試驗方法穩(wěn)定性試驗的目的：穩(wěn)定性試驗的目的：l考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線光線的影響下隨時間變化的規(guī)律的影響下隨時間變化的規(guī)律 l為藥品的生產(chǎn)、包裝、

33、貯存、運輸條件為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)提供科學依據(jù) l 通過試驗，通過試驗，建立藥品有效期建立藥品有效期 。61一、藥物穩(wěn)定性的試驗方法一、藥物穩(wěn)定性的試驗方法影響因素試驗影響因素試驗1 1加速試驗加速試驗 (accelerated testing)(accelerated testing)2 2長期試驗長期試驗3 3高溫試驗高溫試驗高濕度試驗高濕度試驗強光照射試強光照射試驗驗經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法4 4也稱為強化試驗（也稱為強化試驗（stress testing） 62 影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗（強化試驗stress testingstress testing）

34、是在比加速試驗是在比加速試驗更激烈更激烈的條件下進行。的條件下進行。 原料藥原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的藥物的固有穩(wěn)定性固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物 供試品供試品可以用可以用一批原料藥一批原料藥。631. 影響因素試驗影響因素試驗1. 1. 高溫試驗高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中，供試品開口置適宜的潔凈容器中，60 60 溫度溫度下放置下放置1010天天，于第，于第5 5、1010取樣取樣 若供試品有明顯變化（如含量下降若供試品有明顯變化（如含量下降5%5%）則

35、在）則在40 40 條件下同法進行試驗。條件下同法進行試驗。 若若60 60 無無明顯明顯變化變化，不再不再進行進行40 40 試驗試驗。642. 2. 高濕度試驗高濕度試驗 供試品供試品開口開口置置恒濕恒濕密閉容器密閉容器中，在中，在2525 分分別于相對濕度別于相對濕度9090 5%5%條件下放置條件下放置10 d10 d，于第，于第5 5、1010天取樣天取樣. . 若吸濕增重若吸濕增重5%5%以上以上，則在相對濕度，則在相對濕度7575 5%5%條條件下；若吸濕增重件下；若吸濕增重5%5%以下且其他條件符合以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。要求，則不再進行此項試驗。 恒濕條件

36、可在密閉容器如干燥器下部放置恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液飽和鹽溶液653. 3. 強光照射試驗強光照射試驗 供試品開口放置，照度為供試品開口放置，照度為45004500 500Lx500Lx 放置放置十天十天（總照度量為（總照度量為120120萬萬LxLxh h），），于于5 5、1010天天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（應采用紫外光照射（200whr/m200whr/m2 2）66光照強度 簡稱：照度 單位：勒克斯，英文lux的音譯，也可寫

37、為lx 。 定義：被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時，它的照度是1勒克斯。672. 加速試驗加速試驗v加速試驗加速試驗(Accelerated testing)(Accelerated testing)是在是在超常條超常條件下進行件下進行v 原料藥物與藥物制劑原料藥物與藥物制劑v供試品供試品三批三批，按，按市售包裝市售包裝，在溫度，在溫度4040 2 2 ，相對相對濕度濕度7575 5%5%的條件下放置的條件下放置6 6個月個月。68u試驗樣品：試驗樣品：三批、擬上市包裝（帶包裝）三批、擬上市包裝（帶包裝）u試驗條件：試驗條件： 一般制劑一般制劑 4040 2 2 ；7

38、5755% RH5% RH混懸劑、乳劑：混懸劑、乳劑： 3030 2 2 ； 6060 5% RH 5% RH 塑料袋、塑料瓶包裝：塑料袋、塑料瓶包裝：2525 2 2 ； 6060 1010% RH% RHu考查時間考查時間：1 1、2 2、3 3、6 6個月個月 2. 加速試驗加速試驗693. 長期試驗長期試驗l試驗樣品：試驗樣品：三批、市售包裝三批、市售包裝l試驗條件：試驗條件： 一般一般 2525 2 2 ；606010% RH10% RH 30 30 2 2 ；65655% RH5% RH特別不穩(wěn)定的：特別不穩(wěn)定的：6 6 2 2 ； 6060 5% RH 5% RH l考查時間：考

39、查時間：0 0、3 3、6 6、9 9、1212、 18 18、2424、3636個月個月 70穩(wěn)定性重點考查項目穩(wěn)定性重點考查項目 劑型劑型 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目原料藥原料藥性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。目。片片 劑劑性狀、性狀、如為包衣片應同時考察如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出片芯、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度。度。膠膠 囊囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關物質(zhì)、性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度崩解時限或溶出度、水分、水分，軟膠，軟膠

40、囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液注射液外觀色澤、含量、外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質(zhì)。值、澄明度、有關物質(zhì)。栓栓 劑劑性狀、含量、軟化、融變時限、性狀、含量、軟化、融變時限、有關物質(zhì)。有關物質(zhì)。軟軟 膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質(zhì)，性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質(zhì)，如乳膏還應檢查有分層現(xiàn)象如乳膏還應檢查有分層現(xiàn)象。眼眼 膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質(zhì)。性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質(zhì)。71滴眼劑滴眼劑如為澄清液，應考察：如為澄清液，應考察： 性狀、澄明度、含量、性狀、澄明度、含量、pH值值、有關物質(zhì)、有關物質(zhì)、 如為如為混懸液，不檢查澄明

41、度、檢查再懸浮性混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細度。顆粒細度。丸劑丸劑性狀、含量、色澤、有關物質(zhì)，溶散時限性狀、含量、色澤、有關物質(zhì)，溶散時限糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質(zhì)、性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質(zhì)、PH值值口 服 溶 液口 服 溶 液劑劑性狀性狀 、含量、色澤、澄清度、含量、色澤、澄清度、有關物質(zhì)。、有關物質(zhì)。乳乳 劑劑性狀、含量、分層速度性狀、含量、分層速度、有關物質(zhì)。、有關物質(zhì)?；鞈覄┗鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細度、有關物質(zhì)性狀、含量、再懸性、顆粒細度、有關物質(zhì)。72酊酊 劑劑 性狀、含量、有關物質(zhì)、含醇量。性狀、含量、有關物質(zhì)、含醇量。散散 劑劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關物質(zhì)性狀、