沙利度胺應(yīng)用進(jìn)展

1、沙利度胺沙利度胺在風(fēng)濕病在風(fēng)濕病治治療中的應(yīng)用療中的應(yīng)用蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 李志軍李志軍最初沙利度胺的用途最初沙利度胺的用途使用分類治療非巴比妥類安眠藥無(wú)呼吸抑制和至今沒(méi)測(cè)出半死量失眠鎮(zhèn)靜劑焦慮、焦躁不安抗嘔吐藥妊娠嘔吐止痛輔助劑疼痛 反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹胎畸形外周神經(jīng)病外周神經(jīng)?。恐禄宰钗ｋU(xiǎn)的時(shí)期是孕致畸性最危險(xiǎn)的時(shí)期是孕38周周主要藥理學(xué)作用機(jī)理 抑制TNF-合成 抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成 協(xié)同刺激T細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答 增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 直接抗腫瘤活性對(duì)反應(yīng)停藥效與不良反應(yīng)的新認(rèn)識(shí)對(duì)反應(yīng)停藥效與不良反

2、應(yīng)的新認(rèn)識(shí) 藥效：抗血管形成（抗腫瘤） 不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜（困倦）n藥效：鎮(zhèn)靜藥效：鎮(zhèn)靜（止吐）（止吐）n不良反應(yīng)：抗不良反應(yīng)：抗血管形成（致血管形成（致畸）畸）Lancet, 2004, May29, 363:1802-1811 治療AS的常用DMARDs SSZ, MTX 沙利度胺（反應(yīng)停，Thalidomide ） 帕米膦酸鹽（Pamidronate） 生物制劑 抗TNF-單克隆抗體（類克，阿達(dá)木單抗） 可溶性TNF-受體融合蛋白（益賽普， Enbrel ）反應(yīng)停治療難治性反應(yīng)停治療難治性ASAS（1 1） 開放研究，為期一年，隨訪1年 對(duì)常規(guī)治療6個(gè)月無(wú)效 ESR/CRP水平明顯升高 HL

3、A-B27陽(yáng)性，已生育的男性患者 病情活動(dòng)，疼痛、僵硬明顯 50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允許增加至300mgHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254反應(yīng)停治療難治性反應(yīng)停治療難治性ASAS（2 2） 共評(píng)價(jià)13項(xiàng)指標(biāo)的改善情況 80%的AS患者對(duì)反應(yīng)停治療有應(yīng)答，50%的患者4/7主要療效指標(biāo)改善 50% ESR/CRP水平明顯下降 雖可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全緩解 抑制的基因包括： TNF-，IL-1，MIP-1 , MIP-2 ，c-jun, MAL

4、，OX40 ligand該項(xiàng)研究的結(jié)論該項(xiàng)研究的結(jié)論n沙利度胺對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎有肯定療效n不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、口干、便秘嗜睡、口干、便秘和一過(guò)性手足麻木和一過(guò)性手足麻木，停藥后消失n沙利度胺對(duì)肝腎和血液系統(tǒng)等重要臟器的不良反應(yīng)非常輕微，安全性較好沙利度胺能維持依那西普的療效嗎？沙利度胺能維持依那西普的療效嗎？105例ASAS20達(dá)標(biāo)患者停依那西普(總?cè)虢M120例男性,87.5%)沙利度胺 : 150mg/qnSSZ: 2 g/日非甾體類抗炎藥 Deng X, Huang F, Zhang J. ACR 2009. Present No:1776.復(fù)發(fā)的定義: BASDAI比歷史最低值增加2個(gè)

5、單位, 或者恢復(fù)至依那西普治療前80%的水平完成12月隨訪: 100例月*: vs SSZ, : vs NSAIDs, : vs SSZ, P=.58N=30N=37N=33沙利度胺沙利度胺序貫治療序貫治療延緩依那西普停用后的病情復(fù)發(fā)延緩依那西普停用后的病情復(fù)發(fā)Deng X, Huang F, Zhang J. ACR 2009. Present No:1776.第12周, 各治療組的復(fù)發(fā)率*患者百分比第12周, 三組合計(jì)復(fù)發(fā): 79例 （79%） 平均復(fù)發(fā)時(shí)間: 3.2 2 月, 最短: 2周232232例難治性例難治性ASAS（1818例年例年齡齡2525歲未生育的男性）歲未生育的男性）強(qiáng)

6、直性脊柱炎病情活動(dòng)強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)性指數(shù)（性指數(shù)（BASDAIBASDAI）4脊柱痛評(píng)分脊柱痛評(píng)分4 4BASDAIBASDAI晨僵晨僵時(shí)間時(shí)間全身和脊柱疼痛全身和脊柱疼痛LikertLikert 四級(jí)積分四級(jí)積分患者患者對(duì)病情對(duì)病情總體評(píng)價(jià)積分總體評(píng)價(jià)積分 沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎的長(zhǎng)期療效與安全性沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎的長(zhǎng)期療效與安全性 方法：方法：50mg/50mg/晚，每周增加晚，每周增加50mg50mg，直至直至150mg/150mg/晚晚解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科 黃烽黃烽沙利度胺使用時(shí)間（月）沙利度胺使用時(shí)間（月）0102030405060療效顯著患者人數(shù)累積百分

7、比療效顯著患者人數(shù)累積百分比% %703039152127336122418363943.9%61.6%53.8%63.5%63.8%臨床療效臨床療效將將BASDAIBASDAI評(píng)分、評(píng)分、脊柱痛評(píng)分脊柱痛評(píng)分均下降均下降50%50%定義為療效顯著定義為療效顯著安全性安全性31.0%31.0%14.7%14.7%17.2%17.2%16.4%16.4%11.2%11.2%0 010102020303040405050606070708080困倦困倦頭昏頭昏便秘便秘口干口干頭皮屑頭皮屑 不良反應(yīng)百分比不良反應(yīng)百分比該項(xiàng)研究結(jié)論該項(xiàng)研究結(jié)論u 本研究顯示，接受沙利度胺治療時(shí)間越長(zhǎng)，患者評(píng)分和本研究

8、顯示，接受沙利度胺治療時(shí)間越長(zhǎng)，患者評(píng)分和脊柱痛評(píng)分均下降超過(guò)脊柱痛評(píng)分均下降超過(guò)50%50%的比例越高，表明沙利度胺的比例越高，表明沙利度胺的療效隨時(shí)間的延長(zhǎng)有增加趨勢(shì)，提示沙利度胺的療效的療效隨時(shí)間的延長(zhǎng)有增加趨勢(shì)，提示沙利度胺的療效可能具有累積劑量相關(guān)性可能具有累積劑量相關(guān)性u(píng) 長(zhǎng)期隨訪顯示，沙利度胺可有效治療難治性長(zhǎng)期隨訪顯示，沙利度胺可有效治療難治性ASAS，多數(shù)患，多數(shù)患者具有良好的耐受性。對(duì)常規(guī)治療無(wú)效、無(wú)力支付者具有良好的耐受性。對(duì)常規(guī)治療無(wú)效、無(wú)力支付TNFTNF拮抗劑高昂藥費(fèi)或具有潛在感染風(fēng)險(xiǎn)而不能使用生物制拮抗劑高昂藥費(fèi)或具有潛在感染風(fēng)險(xiǎn)而不能使用生物制劑的劑的ASAS患

9、者，沙利度胺是一個(gè)較合適的選擇患者，沙利度胺是一個(gè)較合適的選擇反應(yīng)停在反應(yīng)停在RA中的應(yīng)用中的應(yīng)用 Scoville等僅用反應(yīng)停治療等僅用反應(yīng)停治療31例難治性例難治性RA患患者的者的3年開放性臨床試驗(yàn)?zāi)觊_放性臨床試驗(yàn)(21例例300mg/d,10 例從小劑量漸加量例從小劑量漸加量)17 例例(55%) 因效果不佳及副作用在第因效果不佳及副作用在第4個(gè)月退出個(gè)月退出 -14例完成例完成4個(gè)月療程個(gè)月療程(平均平均260300mg/d),其中其中4例療效顯著例療效顯著,6例部分療效例部分療效,另另4例無(wú)效例無(wú)效 -9例有效者繼續(xù)治療例有效者繼續(xù)治療4個(gè)月以上個(gè)月以上,其中其中6例有進(jìn)一步例有進(jìn)一

10、步改善改善 -80嗜睡嗜睡,52便秘便秘,38口干口干,38淋巴性水淋巴性水腫腫,32麻木麻木,19周圍感覺(jué)神經(jīng)病變周圍感覺(jué)神經(jīng)病變,停藥后恢復(fù)停藥后恢復(fù)J Clin Rheumatol, 1999,1:261-7. 反應(yīng)停在反應(yīng)停在RA中的應(yīng)用中的應(yīng)用 作為單一藥在作為單一藥在RA的治療上有一定程度的治療上有一定程度療效療效,但劑量增加時(shí)這種益處又與其顯但劑量增加時(shí)這種益處又與其顯著毒性相關(guān)聯(lián)著毒性相關(guān)聯(lián) 是否小劑量作為是否小劑量作為RA聯(lián)合治療方案的一聯(lián)合治療方案的一部分部分? -Wdnsbrough報(bào)道反應(yīng)停報(bào)道反應(yīng)停+MTX聯(lián)合治療聯(lián)合治療正相加作用正相加作用,有效改善關(guān)節(jié)腫脹和觸痛有

11、效改善關(guān)節(jié)腫脹和觸痛 -國(guó)內(nèi)有人用國(guó)內(nèi)有人用MTX+愛(ài)諾華愛(ài)諾華+帕夫林帕夫林+反應(yīng)停反應(yīng)停治難治患者治難治患者,關(guān)節(jié)腫痛改善關(guān)節(jié)腫痛改善,指數(shù)下降指數(shù)下降,并克并克服帕夫林的慢性腹瀉服帕夫林的慢性腹瀉與其他與其他DMARDsDMARDs合用合用 普通百姓的普通百姓的TNF-TNF-抑制劑抑制劑與生物制劑合用與生物制劑合用： 減少生物制劑的用量減少生物制劑的用量 延長(zhǎng)治療間期延長(zhǎng)治療間期生物制劑停用后的序貫治療生物制劑停用后的序貫治療反應(yīng)停在反應(yīng)停在RARA、ASAS使用的思路使用的思路反應(yīng)停對(duì)皮膚粘膜病變的治療反應(yīng)停對(duì)皮膚粘膜病變的治療 SLESLE 皮肌炎皮肌炎/DM/DM的皮損的皮損 皮

12、膚血管炎皮膚血管炎 白塞病白塞病- -口腔潰瘍口腔潰瘍沙利度胺在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用 強(qiáng)直性脊柱炎 結(jié)節(jié)病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 成人斯蒂爾病 白塞病 干燥綜合征 硬皮病 系統(tǒng)性血管炎反應(yīng)停的適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中重度紅斑結(jié)節(jié)型麻風(fēng)皮膚反應(yīng)MM文獻(xiàn)支持的腫瘤與AIDS適應(yīng)癥難治性多發(fā)性骨髓瘤難治性慢性移植物抗宿主病AIDS相關(guān)性惡液質(zhì)AIDS相關(guān)性皮膚粘膜潰瘍潛在的腫瘤學(xué)應(yīng)用 AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤 漿細(xì)胞白血病多種晚期實(shí)體瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）反應(yīng)停的禁忌癥l 孕婦及準(zhǔn)備妊娠的婦女l 對(duì)反應(yīng)停過(guò)敏的患者l 不伴有慢性GVHD的異基因骨髓移植受者l 中毒性表皮壞死患者許多免疫性疾病

13、均有促炎癥因子許多免疫性疾病均有促炎癥因子TNF-TNF-的異常表達(dá)的異常表達(dá) , ,且且多伴血管炎表現(xiàn)多伴血管炎表現(xiàn) , ,是沙利度胺治療的理論依據(jù)。是沙利度胺治療的理論依據(jù)。沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用硬皮病硬皮病CrohnCrohn病病肺間質(zhì)疾病肺間質(zhì)疾病沙利度胺沙利度胺紅斑狼瘡紅斑狼瘡白塞病白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍復(fù)發(fā)性口腔潰瘍血清陰性血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病脊柱關(guān)節(jié)病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人成人StillStill病病不良反應(yīng)及對(duì)策不良反應(yīng)及對(duì)策1.致畸性：嚴(yán)格避孕，停藥半年后懷孕2.嗜睡、頭昏：夜間一次性給藥3.便秘：多飲水，給予食物纖維或?yàn)a藥4.皮疹/皮膚改變：立即減量或停藥，恢復(fù)正常后，有一些病人可繼續(xù)服用5.水腫：用一些利尿藥，如無(wú)效或病人不能耐受，立即減量或停藥6.神經(jīng)性毒性：密切監(jiān)測(cè)，如發(fā)生癥狀，立即減量或停藥，與復(fù)合維生素B片同服20%50%左右；外周神經(jīng)炎恢復(fù)或部分恢復(fù)的比例為85%為減少外周神經(jīng)病變的發(fā)生，有學(xué)者建議將沙利度胺作為治療誘導(dǎo)藥物，而后將改為間斷口服Lupus, 2005; 14(6):434-9.7.靜脈血栓栓塞(VTE): 應(yīng)被密切監(jiān)測(cè)，如果