胃癌的綜合治療1

1、內容 胃癌流行病學現狀胃癌流行病學現狀 胃癌診斷的進展胃癌診斷的進展 胃癌治療的變遷胃癌治療的變遷胃癌外科治療胃癌輔助治療胃癌的化療胃癌靶向治療全球范圍內胃癌的死亡率很高，其中男性約為14.3/10萬，女性約為6.9/10萬，男性高于女性。胃癌的發(fā)病率有明顯的地域差異：東亞、東歐和南美最高，非洲南北部最低。西方發(fā)達國家胃癌發(fā)病部位發(fā)生了顯著變化，逐漸向近端西方發(fā)達國家胃癌發(fā)病部位發(fā)生了顯著變化，逐漸向近端偏移，常見于賁門或胃食管結合部；非近端胃癌仍是中國、偏移，常見于賁門或胃食管結合部；非近端胃癌仍是中國、日本等東亞國家和世界其他地區(qū)胃癌的主要形式。日本等東亞國家和世界其他地區(qū)胃癌的主要形式。

2、胃癌流行病學特點胃癌流行病學特點 美國胃癌的發(fā)病率和死亡率在過去的50年里在持續(xù)下降。1967年胃癌占癌癥相關死亡原因的5.7%，預期2014年胃癌僅能占癌癥相關死亡的1.9%。在最近的30年，美國胃腺癌的5年生存率已經從15%提示至29%。 胃癌仍然是全世界癌癥的第二大死因。 社會經濟地位低的患者群體胃癌的風險更高。 從胃癌發(fā)病率高的地區(qū)移民的人仍保持著他們對胃癌的敏感性，然而他們的后代胃癌的風險與移民后的地區(qū)的流行風險相似。 環(huán)境暴露（很可能是年輕時）與胃癌的發(fā)病有關，飲食中的致癌物質和幽門螺旋桿菌是主要的致癌因素。胃癌過去的診斷技術胃癌過去的診斷技術胃癌缺少特異性臨床癥狀，早期胃癌通常無

3、癥狀早期或部分局部進展期胃癌常無明顯體征 實驗室檢查 內窺鏡檢查：食管胃十二指腸內窺鏡檢查（OGD） 影像學檢查：CT、MRI、上消化道造影、X線、超聲等除日本、韓國外，世界大多數國家沒有普遍開展胃癌的早期檢測，大多數患者確診時已為晚期或轉移性胃癌新技術對胃癌診斷的影響新技術對胃癌診斷的影響EUS(超聲內鏡檢查)：Meta分析顯示，EUS對胃癌T分期的準確度為75%（其中T3最為準確），對N分期的準確度為64%，敏感性為74%，特異性為80%。腹腔鏡：腹腔鏡可以發(fā)現其他影像學無法發(fā)現的轉移灶。657例可切除胃癌患者進行腹腔鏡探查發(fā)現31%的患者出現遠處轉移。PET-CT：PET-CT對區(qū)域淋巴

4、結受累檢測的特異性高于CT（92%VS62%），術前分期的精確度（68%）高于CT（53%）和PET（47%）。胃癌新診斷技術的局限性胃癌新診斷技術的局限性 EUS EUS探測深度淺，傳感器可視度有限，評估遠處淋巴結轉移的準確度不令人滿意。 腹腔鏡 腹腔鏡僅能進行二維評估，并且對肝轉移和胃周淋巴結轉移的評估作用有限。 PET-CT 彌漫型胃癌由于對示蹤劑的濃聚水平較低，PET-CT對其檢出率較低。胃癌診斷 胃癌的規(guī)范化診斷與分期，需多種檢查并行才能提高術前TMN分期的準確率。 多數影像學檢查對胃癌腹膜轉移的敏感度比較低，根據國內外指南規(guī)定，對于局部進展期胃癌、T3或N1期以上、所有潛在可切除的

5、胃癌及懷疑腹膜轉移或腹腔內播散者可進行腹腔鏡分期檢查。腹腔沖洗細胞學檢查有助于發(fā)現潛在IV期患者。胃癌治療發(fā)展歷程 1881年：胃大部切除術 1960S：氟尿嘧啶用于臨床 1970S：聯合化療出現 氟尿嘧啶+DDP（順鉑） 1980S：內鏡手術 EMR內鏡下粘膜切除術 、ESD內鏡黏膜下剝離術 1990S：腹腔鏡手術 標準化治療方案 ECF、CF 2000S：新的化療藥物及聯合方案 圍手術期化療 2010S：曲妥珠單抗聯合化療一線治療HER2陽性轉 移性胃腺癌胃癌外科治療發(fā)展歷程 手術切除是目前治療胃癌的唯一方法1881年1897年1980S1990S2000SBillroth胃大部切除術Sc

6、hlatter全胃切除術內鏡手術ENRESD腹腔鏡手術圍手術期綜合治療外科手術治療目標：達到R0切除，即完全切除，切緣陰性l僅50%的局部病灶患者可達到lR1（切緣鏡下陽性）和R2（切緣肉眼陽性）切除與預后較差相關淋巴結清掃：從D1到D2，從東方到西方在東亞，胃切除術聯合在東亞，胃切除術聯合D2淋巴結清掃是可根治性胃癌的標準治療方法淋巴結清掃是可根治性胃癌的標準治療方法日本JCOG-9501研究：D2+腹主動脈旁淋巴結清掃（D2+PAND）相對于D2清掃不能提高可治愈性胃癌患者的5年OS和RFS在西方國家，在西方國家，D2切除僅作為推薦而非治療規(guī)范切除僅作為推薦而非治療規(guī)范Duttch研究15

7、年隨訪結果：D2切除可降低胃癌局部復發(fā)率和胃癌相關死亡率意大利IGCSG期研究：在經驗豐富的癌癥中心進行保胰D2切除可獲生存優(yōu)勢D3淋巴結清掃術？淋巴結清掃術？臺灣期試驗：與D1切除相比，D3淋巴結清掃首次顯示出5年生存的優(yōu)勢（53.6%VS.59.5%）現在：淋巴結清掃范圍達成共識胃癌根治術應在大規(guī)模的腫瘤中心由有經驗的外科醫(yī)生完成，同時需包括區(qū)域淋巴結胃周淋巴結清掃（D1），以及伴隨腹腔干具名血管的淋巴結（D2）。D2Recommended in Europe and US胃癌輔助治療的現狀胃癌輔助治療的現狀術后輔助治療：里程碑式的研究日本韓國美國英國方式D2術后輔助化療D2術后輔助化療輔

8、助放化療圍手術期化療臨床研究ACTS GSCLASSICINT116MAGIC方案S-1對比單純手術XELOX對比單純手術FLCRT-FLX2對比單純手術ECFx3-S-ECFx3對比單純手術HR0.670.56（3年RFS）0.650.755年OS增加 13%14%（3年RFS）10%13%CLASSIC:D2根治術后輔助根治術后輔助XELOX方案化療顯著改善方案化療顯著改善DFS顯著改善3年DFS：74% VS 59%，降低復發(fā)風險44%（P0.0001）顯著改善3年OS：83% VS 78% （P0.0493）亞組分析顯示，無論患者疾病處于何期（B），XELOX均能帶來生存獲益XELOX

9、組最常見不良反應包括：惡心、中性粒細胞減少癥、食欲減退CLASSIC研究納入了中國患者，為我國臨床優(yōu)化D2根治術輔助化療方案提供有力的循證醫(yī)學證據5年OS：最終分析 5年OS率結果顯示，XELOX組較單純手術組顯著降低死亡風險34%，5年OS率較單純手術組高出9% 結論 在D2切除術后進行XELOX輔助治療，觀察到DFS獲益，且在5年隨訪后轉化為OS獲益 與單純手術相比，XELOX更好的降低死亡風險，3年降低死亡風險28%，5年增加到34% 對于可手術的/期胃癌患者，在D2胃部切除術后給予XELOX術后輔助治療有效且具有良好的耐受性 CLASSIC研究結果表明：在D2切除術后給予XELOX輔助

10、治療可改善可切除胃癌患者的OSATCS 5年隨訪D2根治術后輔助S1單藥治療顯著改善OS 2009年，日本一項入組了1059例患者的隨機期臨床試驗(ACTS-GC)，比較了D2術后期、期胃癌患者接受替吉奧輔助化療與未接受化療的生存情況。結果顯示，輔助化療組3年生存率顯著高于對照組(80.5%對70.1%，P=0.0024)，且死亡風險降低了32%；但B期患者的無復發(fā)生存和遠處轉移無顯著差異。 ARTIST試驗 ARTIST研究入組了458例患者，術后隨機給予 XP組接受6個周期的XP化療（卡培他濱，每日2000mg/m2，從第114天+順鉑，第1天60mg/m2，每3周重復）。 XP/XRT/

11、XP組接受2個周期XP化療序貫45Gy放療（卡培他濱1650mg/m2/d，維持5周）+2個周期XP化療。 結論 胃癌術后XP化療可以耐受； XP方案輔助化療基礎上加放療并不明顯增加毒性 ； 全人群OS，PFS無獲益，但淋巴結陽性亞組獲益胃癌輔助治療的小結 大部分患者需要行術后輔助治療，但標準治療方式存在地區(qū)差異 D2切除在歐美逐漸被推薦的手術方式，術后輔助放療的價值需要重新評估 D2手術切除后，可選擇S1單藥或XELOX方案化療，亞組分析提示，B期以及淋巴結個數多的患者使用S1單藥可能獲益小，而XELOX方案可同樣獲益 增加更多的細胞毒性藥物并不能進一步提高輔助化療療效（CALGB 8010

12、1）術前新輔助治療的價值n降期并提高手術切除率n減少微小轉移病灶n體內藥敏，篩選出敏感的化療藥物n可能比術后輔助治療有更好的耐受性提高：無病生存率 總生存率NEOX-RT II期研究局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潛在可切除胃癌誘導化療EOX*3周期（每3周）共9周手術+/-IORT放化療后4-6周手術20-22周放化療RT 45Gy+奧沙利鉑-卡培他濱共5周有效患者：EOX2個周期后CT-PET評估客觀緩解9周后（超聲內鏡）再分期：CT-PET胸腹CT評估客觀緩解放化療后4周（超聲內鏡）NEOX-RT：研究方法 主要入組標準： 18-75歲 ECOG 0-1 組織學確認，潛在可切

13、胃或胃食管結合部（Siewert II-III）腺癌 uT3-T4 N0 或任何T N+ M0 腹腔鏡和細胞學陰性 統(tǒng)計學設定uII期多中心研究u考慮到15%的pCR率差異介于最低要求率（p0=5%）和目標（p1=20%）之間并且固定I類錯誤0.05（）和II類錯誤0.10（）,效力0.90（1-）,第一階段的患者數為21；如果觀察到pCR1pCR的假設，研究繼續(xù) 能按計劃手術，高R0切除率局部晚期胃癌的3步新輔助策略：單個研究中心的經驗 背景：評估在局部晚期胃或胃食管腺癌中誘導化療序貫放化療和手術的療效、毒性以及長期結果 方法： 2004年11月到2012年4月間的73例患者的回顧性分析 T

14、2-4和/或N+,M0 新輔助化療：3-4周期（3周為1個周期）的多西他賽（60mg/m2）、奧沙利鉑（85mg/m2）、卡培他濱（650mg/m2 bid） 放化療：EBRT 45GY+第1,2,4,5周多西他賽（15-25mg/m2）、奧沙利鉑（50mg/m2）、每日卡培他濱（625mg/m2 bid） 手術：放化療4-6周以后3-4級毒性3-4級毒性新輔助化療階段N（%）放化療階段n（%）貧血4（5.5）-中性粒細胞下降1（1.4）9（12.3）腹瀉1（1.4）1（1.4）嘔吐1（1.4）2（2.7）乏力-7（9.6）粘膜炎-7（9.6）結論：3步新輔助策略在局部晚期胃或胃食管結合部腺癌

15、中是可行的治療方案，可獲得滿意的長期生存結果 術前同步放化療的臨床價值，有待進行更大規(guī)模的前瞻性隨機臨床試驗加以明確晚期胃癌化療薈萃分析晚期胃癌一線化療，隨機分組，II、III期試驗，主要終點OS結果： 化療優(yōu)于最佳支持治療 聯合化療優(yōu)于單藥化療 FU/順鉑/蒽環(huán)類三藥方案優(yōu)于FU/順鉑兩藥方案和FU/蒽環(huán)類兩藥方案 包含伊立替康和不包含伊立替康的方案之間無顯著性差異結論： 包含FU、一種蒽環(huán)類和順鉑類的三藥方案達到最佳生存效益III期臨床研究回答的問題 草酸鉑可否替代順鉑？ YES 希羅達可否替代FU？ YES 三藥是否優(yōu)于兩藥？ YES S1是否可否代替FU？ YES S1聯合方案是否優(yōu)于

16、S1單藥？ YES 赫賽汀聯合化療是否優(yōu)于單純化療 YES晚期胃癌化療總結 少數幾個單藥治療晚期胃癌有肯定療效，總體有效率為10-20% 與最佳支持治療相比，聯合化療可以提高晚期胃癌患者的生活質量和總生存率。 多個隨機研究比較了不同的聯合化療方案，從中沒有得出標準的治療方案。相比FAMTX和MCF方案，ECF方案的中位生存期和生活質量均有改善。 期待多種新藥和聯合化療方案的III期研究結果。ToGA：曲妥珠單抗聯合化療治療顯著延長：曲妥珠單抗聯合化療治療顯著延長HER2陽陽性晚期胃癌患者中位生存期至性晚期胃癌患者中位生存期至13.8個月個月 ToGA研究是第一項曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌的大型期臨床研究，首次證實化療聯合靶向藥物可顯著延長進展期胃癌患者生存期，為胃癌從傳統(tǒng)治療邁入分子靶向治療時代提供了依據。 ToGA：曲妥珠單抗聯合化療治療顯著延長：曲妥珠單抗聯合化療治療顯著延長HER2過過度表達晚期胃癌患者中位生存期至度表達晚期胃癌患者中位生存期至16.0個月個月HER-2檢查流程（推薦）胃癌HER2的檢測注意事項我國胃癌HER2的檢測量仍很少；與文獻報道的陽性率范圍相比，我國醫(yī)院的陽性率仍有待提高。胃癌的HER2檢測尚未成為臨床常規(guī)，若臨床醫(yī)生缺乏檢測意識，則可能導致部分患者失去靶向治療的機會。手術標本處理不當（如固定不及時，未使用正確、足量的固定液）也影響后續(xù)