SLE治療的專家共識和循證依據(jù)

1、北京大學人民醫(yī)院 栗占國SLE治療的專家共識 和循證依據(jù)SLE的治療現(xiàn)狀的治療現(xiàn)狀SLE治療的專家共識治療的專家共識/建議建議SLE治療的循證依據(jù)治療的循證依據(jù) 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 激素激素 羥氯喹羥氯喹陳盛等，中華風濕病學雜志陳盛等，中華風濕病學雜志2000,4(1),27 10年年 15年年 18年年847670生生存存率率SLE生存率9790.393.21年年 2年年 5年年生生存存率率任立敏等，資料任立敏等，資料免疫抑制劑應用情況免疫抑制劑應用情況例數(shù)例數(shù)% 未用未用1315.29 未規(guī)范應用未規(guī)范應用1517.65 6個月個月1011.76 6個月個月4755.29S

2、LE患者應用免疫抑制劑治療情況規(guī)范化治療對SLE腎損害影響EULAR SLE治療的專家推薦 -Ann Rheum Dis 2008;67:195EULAR專家組（Task Force Group）組成：專家 19人，流行病學家1人國家：14個涉及內容 診斷 預后 NPSLE 妊娠 抗磷脂綜合征 一般治療 NPSLE 狼瘡腎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識-EULAR (Ann Rheum Dis 2008;67:195)一般治療無臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質激素治療無反應或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預防血栓形成和流產(chǎn)；

3、雌二醇類藥物增加血栓的風險狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進展； 6個月無效患者需考慮強化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質疏松Seminar-系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎 NIH 大劑量大劑量CTX沖擊誘導緩解作用肯定，但復發(fā)多，沖擊誘導緩解作用肯定，但復發(fā)多， 不良反應突出（不良反應突出（drawing to a close） EULAR regimen

4、，不良反應少，不良反應少 霉酚酸酯療效確切，安全性較好霉酚酸酯療效確切，安全性較好NPSLENPSLEAPSAPS 阿司匹林或華法令抗凝阿司匹林或華法令抗凝 （INR 2.0-3.0）妊娠妊娠 3060復發(fā)率復發(fā)率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性在妊娠的安全性新治療新治療 抗抗CD20、CD154，CTLA4-IgT細胞疫苗，多肽等細胞疫苗，多肽等17種種SLE診治指南 -中華醫(yī)學會風濕病學分會 (2003)1.一般治療患者宣教對癥治療2.藥物治療輕型: NSAIDs、抗瘧藥、局部GC、小劑量GC、必要時免疫抑制劑重型：1）糖皮質激素 2）環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、

5、霉酚酸酯危象治療：RPGN、NPSLE、重癥血小板減少、彌漫肺泡出血/急性重癥間質性肺炎、重癥腸系膜血管炎、3.特殊治療：血漿置換等中華風濕病學雜志中華風濕病學雜志2003年年專家共識和推薦的依據(jù)何在？SLE治療的現(xiàn)狀治療的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識治療的專家共識/建議建議SLE治療的循證依據(jù)治療的循證依據(jù) 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 激素激素 羥氯喹羥氯喹環(huán)磷酰胺治療SLE的發(fā)展歷程嘗試嘗試標準化標準化探索探索1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-發(fā)展發(fā)展OPNHONClClH2O環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1976(Donadio et al)Mayo Clin

6、ProcGC + 口服口服CTXGCGC+口服口服CTXGC1978(Donadio et al)N Engl J MedGC（29mg/d）+ 口服口服CTX(107mg/d) vs GC (40mg/d)聯(lián)合用藥效果聯(lián)合用藥效果單用單用激素激素1983(Fauci et al)Ann Intern Med口服口服CTX(2mg/kg/d)不良反應不良反應:膀胱炎膀胱炎34%，腫瘤（淋巴瘤）腫瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH, 雙盲）雙盲）(Austin et al)N Engl J Med大劑量大劑量IV CTX (0.5-1.0g/ /m2 3個月個月1次次) vs 口口服服CTX或

7、或AZA或二者聯(lián)用或或二者聯(lián)用或GC大劑量大劑量IV CTX療效顯療效顯著著1991（NIH, 雙盲）雙盲）(Steinberg et al)A&R靜脈或者口服靜脈或者口服CTX vs GCCTX療效療效 GC1992 （NIH, 隨機隨機(Boumpas et al)Lancet長期大量長期大量IV CTX （0.5-1.0g/ /m2 1次次/月月24）vs 短期短期IV CTX（ 1次次/月月 6）長期大劑量長期大劑量IV CTX療療效效短期短期IV CTX1996 ( NIH, 雙盲雙盲)(Gourleg et al)Ann Intern Med大劑量大劑量IV MP+大劑量大

8、劑量CTX(0.5-1.0g/ /m2 1次次/月月vs 大劑量大劑量IV MP(1.0g/ /m2 1月月1次次 12 )大劑量大劑量IV MP+大劑量大劑量CTX大劑量大劑量 MP1997(Martin et al)Ann Rheum Dis小劑量小劑量IV CTX 400-500mg/1-2周周vs 大劑量大劑量IV 800-1200mg/月月小劑量小劑量IV CTX 大大劑量劑量IV CTX2002(Houssiau et al)A&R小劑量小劑量IV CTX 500mg/2周周vs大劑量大劑量IV CTX 0.5g/ m2, 6個月后改為硫唑嘌呤個月后改為硫唑嘌呤1-2mg/

9、kg/d小劑量小劑量IV CTX 大大劑量劑量IV CTX2003（Stoianvich et al）Lupus小劑量小劑量IV CTX 200-400mg/月月+強的松強的松(平均平均20.5mg/d) vs強的松強的松(平均平均20.5mg/d) +羥氯喹羥氯喹小劑量小劑量IV CTXGCGC+羥氯喹羥氯喹2005(Dupont/Majithia )EULAR & ACR小劑量小劑量IV CTX 500mg/1-2周周Vs 大劑量大劑量IV CTX 0.5g-1/m兩組療效相當，小劑兩組療效相當，小劑量組不良反應少量組不良反應少CTX治療SLE的發(fā)展歷程NIH方案CTX初始劑量0.

10、75g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)0.5g/m2 (if GFR1/3 expected normal value)給藥方法IV in 150ml NS in 30-60 min白細胞監(jiān)測10-14 days after CYC pulseCTX劑量調整If WBC4000/mL, increase CYC to 1.0g/m2給藥間隔CYC pulses monthly 6quarterly for one year Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92-N Engl J Med 1986; 314:614-9

11、（月）（月）060400208010020120806040IV CYPRED vs. IVCY p=0.027IVCY 0.5-1.0 g/m2 100140 160AZA+CYPO CYAZAPRED未發(fā)生腎衰的百分率（）未發(fā)生腎衰的百分率（）107例狼瘡腎中未發(fā)生腎衰的患者的比率- Lancet. 1992;340:741-45CY-L: 前前6個月每月一次，后三月一次，連續(xù)兩年。個月每月一次，后三月一次，連續(xù)兩年。CY-S: 每月一次，連續(xù)每月一次，連續(xù)6個月。個月。MP:1.0g/m2,前三天連續(xù)，之后一月一次。前三天連續(xù)，之后一月一次。0604020801001260483624C

12、Y-LMP 月月CY-S202025151414110712CY-LCY-SMP肌酐增加肌酐增加2倍的比率（）倍的比率（）65例SLE肌酐增加3個月者，應補充鈣和維生素個月者，應補充鈣和維生素D。 低骨密度（低骨密度（BMD）者給予雙磷酸鹽）者給予雙磷酸鹽 I級級 7. 與非甾體抗炎藥合用者給予胃粘膜保護劑與非甾體抗炎藥合用者給予胃粘膜保護劑 I級級 8. 激素治療超過激素治療超過1月者，術前和術后給予足量的激素替代治療，以防發(fā)生腎上腺皮質功月者，術前和術后給予足量的激素替代治療，以防發(fā)生腎上腺皮質功 能不全能不全 級級 9. 孕期小劑量時可能對母嬰無影響孕期小劑量時可能對母嬰無影響 孕婦孕婦

13、級，嬰兒級，嬰兒級級 10.兒童定期檢查生長情況，發(fā)展遲緩可予生長激素替代治療兒童定期檢查生長情況，發(fā)展遲緩可予生長激素替代治療 級級 Ann Rheum Dis.2007,66,1560激素及其受體的藥理研究 7.5小劑量7.530中劑量30100大劑量 100超大劑量 250 沖擊量總體作用非受體相關受體相關激素劑量 (mg,強的松劑量)作 用Ann Rheum Dis. 2002; 61:718不同劑量激素的臨床應用及與細胞活性的相關性劑量適應征對受體的影響非受體的影響非特異性cGCR-介導小劑量7.5多種風濕病的維持治療+（7.5 to 30風濕病的初始治療+(50% to 30 to

14、 100亞臨床型風濕性疾病的初始治療+(+) (幾乎100%)+超大劑量100急性加劇或有生命危險的風濕病的初始治療+(幾乎100%)+(+？)沖擊治療 250 一次或連續(xù)多日危重的或有生命危險的風濕病+(100%)+(+？) Prime On the Rheumatic Diseases Frank Buttgereit, A&R 2004;50(11);3408 激素減量策略研究組共識 12個國家，35名專家Arthritis & Rheum 2004;50(11):3472SLE患者初始激素劑量及激素減量時間SLE嚴重程度誘導劑量，mg/日誘導治療療程，中位值激素撤退時間

15、，中位值中位值范圍均值SD重度重度60（口服）40-10066.415.514天18周1000（IV bolus） 40-10007663443天-中度中度35（口服）15-7538.513.47天15周輕度輕度10（口服）0-3014.56.8NDND誘導劑量為體重為70kg女性每日的強的松劑量mg/日，IV=靜脈，ND=不確定Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 重癥SLE患者激素減量過程周強的松劑量，mg/日*周強的松劑量，mg/日*均值中位值范圍SD均值中位值范圍SD1485040-554.8715750-255.92434530-5

16、07.116650-205.73363520-456.71742.50-205.44323015-408.31842.50-205.35262510-407.819300-154.2623257.5-408.120300-154.1719205-357.221200-153.9818184-358.122200-103.3915154-357.6223200-103.2101312.52.5-307.4624200-103.21111100-307.225100-102.61210100-307.326100-102.61387.50-256.427100-7.52.21477.50-256.

17、4Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 中重度SLE患者激素減量過程周強的松劑量，mg/日*周強的松劑量，mg/日*均值中位值范圍SD均值中位值范圍SD1283025-332.619200-102.82252519-303.320200-102.73202011-304.321100-7.52.3418189-305.322100-7.52.4514155-25523100-7.52.2612130-25624100-7.52279100-255.725100-51.9887.50-255.826100-51.99650-205.227100

18、-51.810650-205.328100-51.811540-20529100-51.612430-20530100-51.613430-154.231100-51.614310-154.232100-51.415310-153.933100-51.416300-153.934100-51.317200-103.235000-5118200-103.136000-51Ad Hoc Working Group, A & R 2004;50:3427 激素應用中骨質疏松的預防對策激素應用中骨質疏松的預防對策Start glucocorticoidsLook for special cir

19、cumstancesGeneral adviceDose and fracture history 15mg/dOr fracture7.5-15mg/dStart bisphosphonatePost-menopausal women Men 70 year Pre-menopausal women Men70 yearDEXA?-Ray spine 7.5mg/dHigh risk1-3yearLow riskAnn Rheum Dis2007;66:1560SLE的現(xiàn)狀的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識的建議治療的專家共識的建議SLE治療的循證依據(jù)治療的循證依據(jù) 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸

20、酯 激素激素 羥氯喹羥氯喹HCQ即可改善皮膚和關節(jié)病變，又對重癥病例有效對減低SLE患者心血管事件發(fā)生率有效HCQ在SLE妊娠期間可以使用，且可以減少病情復發(fā)D DCruz & G.Hughes, Lancet 2007;369:587JC. Piette, Lancet 2007;369:9569早期HCQ治療顯著延緩SLE病程進展研究設計研究目的研究人群評價指標回顧性分析評價各種治療方法對于SLE病情進展的影響130例后來符合SLE ACR分類標準的患者從首次出現(xiàn)SLE臨床癥狀到被診斷為SLE(滿足至少4項ACR SLE診斷標準)的時間間隔Lupus 2007;16: 401409

21、羥氯喹對SLE自身抗體的影響SLE HCQ（n=26 ）n（）SLE No HCQ（n=26 ）n（）ANA22(85)24(92)Ro9(35)15(58)La7(27)10(38)aPL7(27)7(27)dsDNA14(54)18(69)Sm7(27)10(38)nRNP7(27)10(38)Ribosomal P2(8)8(31)C1q9(35)9(35)Avg.#of autoantibodies3.234.27Lupus(2007)16,401-409SLE病情活動患者的HCQ血藥濃度顯著低于病情穩(wěn)定患者10791128694703020040060080010001200基線時基

22、線時隨訪期隨訪期SLE穩(wěn)定患者SLE加重患者HCQ血藥濃度ng/ml*P=0.001; *P=0.009ARTHRITIS & RHEUM 2006; 54:32843290HCQ在501例妊娠婦女的安全性分析作者病例數(shù)實驗方法結果年份出處Buchanan33 發(fā)育正常1996Ann Rheum DisLevy20雙盲對照實驗發(fā)育正常1998Arthritis & RheumatismNathalie90雙盲對照隨訪1-9年發(fā)育正常2003Arthritis & RheumatismCimaz R,119對新生兒追查26個月無視力、聽力、發(fā)育障礙2004Arthriti

23、s & RheumatismMario40觀察、隨訪1年以上無畸形、新生兒感染2005J RernatologyMegan197觀察隨訪1-16年妊娠期使用HCQ安全有效2006Arthritis & Rheumatism視網(wǎng)膜毒性在使用羥氯喹患者中 發(fā)生率 (526例)試驗設計及方法：試驗設計及方法： 希臘希臘RA患者患者335例，例，SLE患者患者191例例 羥氯喹羥氯喹400mg/日，至少持續(xù)日，至少持續(xù)6年年 1985-1995年每年每6個月行眼科檢查，之后每年一次個月行眼科檢查，之后每年一次結果：結果： 初始初始6年：無年：無HCQ視網(wǎng)膜不良反應視網(wǎng)膜不良反應 6年后：出現(xiàn)年后：出現(xiàn)2例（例（3.4%），隨訪：持續(xù)眼損害），隨訪：持續(xù)眼損害 持續(xù)使用持續(xù)使用6年的年的342例中無新的例中無新的HCQ視網(wǎng)膜毒性出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性出現(xiàn) 平