骨代謝標記物的臨床應用

1、會計學1骨代謝標記物的臨床應用骨代謝標記物的臨床應用第1頁/共104頁第2頁/共104頁骨質疏松癥的流行病學骨質疏松癥的流行病學 預計中國大陸骨質疏松和骨量低下的患者總和在 2006年 69,400，000人 2020年 286,600,000人 2050年 533,300,000人IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009靜悄悄的流行病靜悄悄的流行病骨質疏松癥骨質疏松癥！第3頁/共104頁骨質疏松癥衛(wèi)生經濟學骨質疏松癥衛(wèi)生經濟學亞洲骨質疏松醫(yī)療費用：平均費用（亞洲骨質疏松醫(yī)療

2、費用：平均費用（USD）亞洲各國平均住院時間：亞洲各國平均住院時間： 髖部骨折髖部骨折 ：1924天；天； 乳乳 腺腺 癌癌 ：13天；天； 卵巢腫瘤卵巢腫瘤 ：11天；天； 前列腺癌：前列腺癌：19天；天； 心心 臟臟 ?。翰。?0天天 并由此推算出各個疾病并由此推算出各個疾病的平均醫(yī)療費用花銷的平均醫(yī)療費用花銷IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009第4頁/共104頁 治療高血脂治療高血脂預防心肌梗塞預防心肌梗塞防治防治骨質疏松癥骨質疏松癥預防骨折預防骨折治療高血壓治療高

3、血壓 預防中風預防中風醫(yī)學界已將這三種疾病放在同樣重要位置醫(yī)學界已將這三種疾病放在同樣重要位置第5頁/共104頁WHO=世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（World Health Organization）NIH=國立衛(wèi)生研究院（國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）骨質疏松癥骨質疏松癥 OsteoporosisnWHO:骨質疏松癥是一種因骨質疏松癥是一種因骨量低下骨量低下、骨微結構破壞骨微結構破壞，導致骨，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病1 nNIH:骨質疏松癥是以骨質疏松癥是以骨強度下降骨強度下降、骨折風險性

4、增加為特征的骨、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映骨骼的兩個主要方面，即骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度骨礦密度和和骨質量骨質量2正常骨正常骨骨質疏骨質疏松松1.Genant HK, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;10(4):259-64.2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Pre

5、vention, Diagnosis, and Therapy.Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785-95. 第6頁/共104頁骨質疏松性骨折常見部位骨質疏松性骨折常見部位第7頁/共104頁Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S患者 (%)40%不能獨立行走30%永久致殘20%1年內死亡80%髖部骨折1年后至少有一項日?；顒硬荒茏岳?00% 80% 60% 40% 20% 0%第8頁/共104頁骨質疏松癥分類骨質疏松癥分類中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾

6、病分會：原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）；中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志；2011:3 Vol. 4 原發(fā)性原發(fā)性 絕經后骨質疏松（絕經后骨質疏松（型）型） 自然絕經后（一般發(fā)生在絕經后自然絕經后（一般發(fā)生在絕經后5 51010年內）年內） 老年性骨質疏松（老年性骨質疏松（型）型） 70 70歲以后發(fā)生的骨質疏松歲以后發(fā)生的骨質疏松 特發(fā)性骨質疏松特發(fā)性骨質疏松 青少年，病因尚不明青少年，病因尚不明 繼發(fā)性繼發(fā)性 由影響骨代謝的疾病和由影響骨代謝的疾病和/ /或藥物導致的骨質疏松。或藥物導致的骨質疏松。第9頁/共104頁骨量的年齡變化曲線骨量的年齡變化曲線01020304050010203

7、04050607080骨量骨量年齡最大骨密度最大骨密度更年期更年期老年老年青春期青春期發(fā)育期發(fā)育期退化期退化期更年期之前很早女性更年期之前很早女性的骨量已經比男性要的骨量已經比男性要低低 通常男性的最大骨通常男性的最大骨密度要比女性高密度要比女性高30-50%一般女性只需丟失男一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形性骨量的一半就可形成骨質疏松。而女性成骨質疏松。而女性的骨丟失率也較男性的骨丟失率也較男性為高為高 男性男性女性女性第10頁/共104頁絕經后骨質疏絕經后骨質疏松松男性骨質疏松男性骨質疏松老年性骨質疏松老年性骨質疏松發(fā)病發(fā)病原因原因VitD缺乏缺乏、雌、雌激素激素VitD缺乏缺乏、雄激

8、、雄激素（有成骨細胞素（有成骨細胞受體）受體）多種原因多種原因（VitD缺乏缺乏、腎、腎功能、活動少、降鈣素儲功能、活動少、降鈣素儲備少、骨基質中非定型成備少、骨基質中非定型成分減少）分減少）發(fā)病發(fā)病機制機制誘導破骨細胞，誘導破骨細胞，骨吸收骨吸收骨形成骨形成骨吸收和骨形成骨吸收和骨形成失去平衡失去平衡骨丟失為緩慢性，無加速骨丟失為緩慢性，無加速骨質骨質疏松疏松成因成因腸鈣吸收減少，腸鈣吸收減少，骨丟失增加骨丟失增加骨形成減少，骨骨形成減少，骨吸收增加吸收增加腸鈣吸收減少明顯、成骨腸鈣吸收減少明顯、成骨細胞數(shù)量和活性降低、骨細胞數(shù)量和活性降低、骨吸收增加吸收增加骨結骨結構被構被損害損害骨小梁（

9、先發(fā)骨小梁（先發(fā)生在中軸骨，生在中軸骨，逐漸波及周圍逐漸波及周圍骨）骨）骨小梁變薄變細骨小梁變薄變細（數(shù)目和結構較（數(shù)目和結構較絕經后完整）、絕經后完整）、骨皮質亦有骨皮質亦有骨小梁、骨皮質骨小梁、骨皮質骨折骨折部位部位胸椎、腰椎、胸椎、腰椎、橈骨遠端橈骨遠端髖部髖部髖部、胸椎、腰椎髖部、胸椎、腰椎類型類型高轉換型高轉換型低轉換型低轉換型第11頁/共104頁預防骨質疏松癥性骨折預防骨質疏松癥性骨折750 000 750 000 椎體椎體0 0年事件發(fā)生年事件發(fā)生 x 1000 x 1000 所有年齡所有年齡段年事件段年事件發(fā)生發(fā)生 2929歲以上歲以上女性年預女性年預計發(fā)生事計發(fā)生事件件 19

10、961996年年 所有年齡所有年齡段新發(fā)事段新發(fā)事件件184 300184 300250 000 250 000 其它部位其它部位250 000250 000前臂前臂250 000250 000髖部髖部500500100010001500150020002000骨松性骨折骨松性骨折心臟病心臟病中風中風乳腺癌乳腺癌1 500 0001 500 000513 000513 000 228 000228 000 3030歲以上歲以上女性年預女性年預計發(fā)生事計發(fā)生事件件American Heart Association,1996American Cancer Society,1996Riggs BL

11、 & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S第12頁/共104頁發(fā)生骨折女性人數(shù)骨折發(fā)生率骨折發(fā)生率每骨折發(fā)生率每1000人每年人每年1.00.5 to 0.00.5 to 1.01.5 to 2.02.5 to 3.01.0 to 0.50.0 to 0.52.0 to 2.51.0 to 1.53.0 to 3.5BMD T-scores發(fā)生骨折女性人數(shù)發(fā)生骨折女性人數(shù)*National Osteoporosis Risk Assessment Study. 1. Adapted from: Arch Intern Med.

12、2004;164:1108-1112.女性的骨折發(fā)生率女性的骨折發(fā)生率 (NORA* 研究研究)1051015202530354045500501001502002503003504004505252第13頁/共104頁骨骨折折The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001 結構結構 轉換率轉換率損傷累積損傷累積礦化程度礦化程度膠原特性膠原特性骨骨強強度度骨密度下降導致骨強度下降骨密度下降導致骨強度下降 ，易骨折，易骨折第

13、14頁/共104頁微損傷程度有機基質質量礦化質量微結構BMD骨轉換率速度過快導致骨密度下降骨轉換率速度過快導致骨密度下降第15頁/共104頁高骨轉換高骨轉換吸收吸收 形成形成降低骨強度降低骨強度骨小梁結構破壞骨小梁結構破壞骨骨 量量 降降 低低 增加皮質骨多孔性增加皮質骨多孔性減少骨質骨厚度減少骨質骨厚度 改變骨基質組成改變骨基質組成 L. MosekildeTech and Health Care, 1998Bouxsein. Best Practice in Clin Rheum. 2005; 19:897-911Seeman & Delmas, New England J Med

14、, 2006; 354:2250-61第16頁/共104頁DXA檢測BMDBMD (g/cm2) = 骨礦化物的含量 (g) / area (cm2)診斷：患者BMD與同性別年輕健康成人進行比較T- Score1 0-1 -2 -2.5低骨量低骨量骨質疏松癥骨質疏松癥正常骨量正常骨量診斷骨質疏松癥的金標準診斷骨質疏松癥的金標準第17頁/共104頁骨密度檢測的局限性骨密度檢測的局限性 目前是骨質疏松癥診斷金標準，反映70%的骨質量 BMD下降1SD，骨折的風險增加2倍 BMD T -2.5 骨折發(fā)生 臨床：絕大多數(shù)患者骨折前無BMD檢查！ 除BMD檢測，如何評估骨質疏松風險？第18頁/共104頁

15、第19頁/共104頁骨代謝標記物的概念骨代謝標記物的概念l狹義：狹義：在骨重塑的不同階段由成骨細胞和破骨細胞產生在骨重塑的不同階段由成骨細胞和破骨細胞產生、釋放的蛋白質或基質降解產物、釋放的蛋白質或基質降解產物 - - 骨代謝生化指標：鈣、磷、骨堿性磷酸酶骨代謝生化指標：鈣、磷、骨堿性磷酸酶 - - 骨轉換標志物：骨轉換標志物：骨形成標志物、骨吸收標志物骨形成標志物、骨吸收標志物l廣義：廣義：與骨代謝過程密切相關的或直接參與骨代謝過程與骨代謝過程密切相關的或直接參與骨代謝過程的活性蛋白質、激素或的活性蛋白質、激素或/ /和降解產物等和降解產物等 - - PTHPTH、甲狀腺激素、性激素（睪酮、

16、甲狀腺激素、性激素（睪酮、 雌二醇）、雌二醇）、降鈣素、維生降鈣素、維生素素D D第20頁/共104頁甲狀旁腺激素（PTH） 是甲狀旁腺主細胞分泌。骨是最大的鈣儲備庫，PTH總的作用是促進溶骨，升高血鈣。1，25-二羥維生素D3 是維生素D在肝和腎經過一定的代謝轉變成為活化型后才能發(fā)揮其生物學作用,并被認為是一種激素。主要具有促進十二指腸對鈣的吸收及空腸、回腸對磷的吸收和轉運的雙重作用。降鈣素（CT）是由甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）分泌CT主要是增強成骨作用。雌激素能使降鈣素(CT)的分泌增加。CT減少可能是絕經后骨質疏松發(fā)病的 一個重要原因。第21頁/共104頁n促進小腸粘膜上皮細胞對鈣的吸收

17、n促進骨鹽沉積和骨的形成第22頁/共104頁不同慢性腎臟病分期血全段甲狀旁腺激素、鈣和磷的目標值范圍#慢性腎臟病分期GFR ml/(min.1.73m2)iPTH pg/ml(pmol/L)Ca* mmol/L(mg/dl)P mmol/L(mg/dl)CKD330593570（3.857.7）2.102.37（8.49.5）0.871.49（2.74.6）CKD4152970110（7.712.1）同上同上CKD515或透析150300（16.533.0）2.102.54*（8.410.2）1.131.78（3.55.5）#.K/DOQI 慢性腎臟病臨床實踐指南*.血鈣應以矯正鈣濃度為標準。

18、矯正鈣=血清總鈣（mg/dl）+0.8（4血清白蛋白濃度mg/dl） =血清總鈣（mmol/L）+0.24血清白蛋白濃度（g/L）/10*.慢性腎臟病5期患者血鈣、磷濃度應盡量接近目標值底限為佳，并盡可能維持較低鈣磷乘積，使CaP4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2)第23頁/共104頁CH2OHHCH3HCH3CH3CH3OHVitamin D3 (25-OH)1.Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, IOM, DRI for Calcium, Phosphorus

19、, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride, 1st edition, National Academies Press: Washington DC, 1999第24頁/共104頁第25頁/共104頁健康人體骨重塑過程健康人體骨重塑過程破骨細胞破骨細胞前體細胞前體細胞破骨細胞破骨細胞單核細胞單核細胞成骨細胞成骨細胞前體細胞前體細胞 成骨細胞成骨細胞【細胞基礎】 【基本過程】 【表現(xiàn)形式】 破骨細胞 去除舊骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建 成骨細胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑第26頁/共104頁總總 I型膠型膠原氨原氨基端基端前肽前肽-膠原膠原降解降解產物產物

20、N 端骨鈣素端骨鈣素骨代謝周期骨代謝周期：轉換：轉換&重建重建骨轉化指標：反應成骨細胞活性骨吸收指標骨形成指標第27頁/共104頁由成骨細胞與破骨細胞參與的骨形成與骨吸收貫由成骨細胞與破骨細胞參與的骨形成與骨吸收貫穿生命始終，兩個環(huán)節(jié)的時空偶聯(lián)維持著骨量的穿生命始終，兩個環(huán)節(jié)的時空偶聯(lián)維持著骨量的平衡。平衡。骨組織是動態(tài)更新的組織，更新的過程稱為骨轉換，骨組織是動態(tài)更新的組織，更新的過程稱為骨轉換，也稱骨重建。也稱骨重建。骨轉換：包括骨吸收和骨形成兩個主要方面。骨轉換：包括骨吸收和骨形成兩個主要方面。生理情況下，骨吸收和骨形成是平衡的生理情況下，骨吸收和骨形成是平衡的 骨轉換增加：骨轉

21、換增加：u骨質疏松：骨吸收骨質疏松：骨吸收 骨形成骨形成 - - 骨量減少骨量減少u骨硬化癥：骨形成骨硬化癥：骨形成 骨吸收骨吸收 骨量增加骨量增加骨代謝周期骨代謝周期：轉換：轉換&重建重建第28頁/共104頁骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型膠原蛋白的羧基端降解產物型膠原蛋白的羧基端降解產物) 血I型膠原交聯(lián)羧基端肽（S-CTX） 血-Cross Laps是骨吸收過程中，1型膠原被被破骨細胞溶解釋放入血的片段 -Cross Laps從腎臟排泄 血-Cross Laps檢測很穩(wěn)定，尿-Cross Laps檢測穩(wěn)定性有待確定 血-Cross Laps受晝夜和進食影響，長期檢

22、測應該同時段抽血：早上9：00空腹第29頁/共104頁-CrossLaps-CrossLaps有晝夜節(jié)律影響而變化有晝夜節(jié)律影響而變化Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-186040個正常人的-CrossLaps晝夜節(jié)律變換骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型膠原蛋白的羧基端降解產物型膠原蛋白的羧基端降解產物)第30頁/共104頁不進食組進食組骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型膠原蛋白的羧基端降解產物型膠原蛋白的羧基端降解產物)第31頁/共104頁 90%的骨基質是由I型膠原蛋白組成的，I型前膠原有N-(氨基)和C-(羧

23、基)延長端 I 型膠原合成過程釋放P1NP，每合成一個膠原分子，就會有一個分子的PINP產生 PINP是I型膠原沉積的特異性標志物，因此是一個具有真正意義的骨形成標志物 成骨細胞活性增強，前膠原蛋白合成增多，血PINP濃度增高 直接反應成骨細胞合成骨膠原的速率，可監(jiān)測成骨細胞活力和骨形成情況 PINP由肝臟代謝清除，檢測濃度受肝病影響，腎功能不全有可能會升高骨形成：骨形成：P1NP (1型前膠原氨基端延長肽型前膠原氨基端延長肽)第32頁/共104頁 骨鈣素是一種分子量約為5800D的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最常見的蛋白，在骨合成中，成骨細胞產生骨鈣素。維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰

24、石結晶形成、抑制軟骨的礦化速率。 血清骨鈣素是由成骨細胞分泌的一種活性多肽，在調節(jié)骨代謝中起重要作用，其水平反映成骨細胞活性。 測定血清骨鈣素是診斷骨質疏松綜合征、佝僂病、代謝性骨病、甲狀腺功能亢進或減退癥等疾病的參考指標，也可作為老年骨代謝的重要指標之一。第33頁/共104頁* P35-55%）促骨形成治療后total P1NP無明顯升高促骨形成治療后total P1NP明顯上升（40%）維持目前治療繼續(xù)監(jiān)控每隔6-12個月一次詢問依從性、胃腸道副作用必要時調整治療方案監(jiān)控骨質疏松病人治療的流程監(jiān)控骨質疏松病人治療的流程1 Canadian OP guidance 第46頁/共104頁治療作

25、者劑量PINPOCBALPs-CTXu-NTXTRACP阿侖膦酸鈉Naylor10mg /天-28-31-49Hannon10mg /天-71-27Rosen70 mg /周-64-41-74-53Emkey70 mg /周-68-81Arlot70 mg /周-70-70伊班膦酸鈉Delmas2.5 mg/天-34-31Delmas2.5 mg/天-63Miller150 mg/月-76Emkey150 mg/月-76Delmas3 mg/3個月 靜脈注射-58（）第47頁/共104頁J Bone Miner Res 20:12441253第48頁/共104頁表明骨轉換正常，這個治療是成功的

26、。n對于抗再吸收治療骨形成標志物和骨再吸收標志物均下降。總P1NP下降超過40就 表明抗再吸收治療是成功的。用P1NP監(jiān)測治療第49頁/共104頁期望值：3個月后從基礎值至少降低35-55%抗再吸收治療：用二膦酸鹽治療的患者在開始治療后的前3周-CrossLaps明顯下降。依從性差的患者，突然停止治療，會導致-CrossLaps即刻升高 對治療有反應的患者（）骨標志物維持在低水平上。而對治療無反應的患者（-）或從未接受治療的患者則停留在基線水平上。-CrossLaps從基線水平下降35-55%，表示治療成功（IOF推薦5）第50頁/共104頁在檢測基礎值后1.3.6.9. 12.18.24個月

27、檢測Alendronate治療的婦女血清-CrossLaps濃度，有效結果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結果必須高于臨界線。由圖中可見，骨標志物在治療3個月后大多數(shù)婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結果。LSC= 最小有意義變化。LSC是有效結果的最低要求。-CrossLaps比比BMD更早反映治療效果更早反映治療效果治療監(jiān)測第51頁/共104頁17 17 位絕經后婦女每天服用位絕經后婦女每天服用 1 mg Estradiol / 50 1 mg Estradiol / 50 g Norethisterong Norethisteron &

28、 1000 mg & 1000 mg 鈣劑鈣劑LSC LSC LSC LSC HRTHRT+ BMD + BMD responseresponseChristgau et al., Bone 2000;26:505-511HRT6月后月后-CrossLaps即顯示變化即顯示變化,1年后年后BMD依然無顯著變化依然無顯著變化 治療監(jiān)測第52頁/共104頁骨質疏松患者依從性差 1年內患者依從性為25%-75%1 1年內患者平均堅持治療天數(shù)為245d2 高達60的采取每周一次雙磷酸鹽的患者，以及近80采取每日一次雙磷酸鹽的患者，在一年內停止治療。1 Pierre D. Delmas et a

29、l. Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):129613042 IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roc

30、he/GSKIOF依從性調查報告 The Adherence Gap report第53頁/共104頁依從性差導致的后果 依從性差導致療效降低第54頁/共104頁IOF依從性調查報告 The Adherence Gap report 患者調查結果：雙磷酸鹽主要困擾因素是保持直立和不良反應（醫(yī)師調查結果:醫(yī)生不知道患者為什么終止治療。)275名患者名患者IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK第55頁/共10

31、4頁IOF依從性調查報告 The Adherence Gap report 患者調查結果:讓我們知道治療有效果，我們就堅持治療(醫(yī)師調查結果;讓患者害怕是提高依從性最好的手段 )其余8%的原因，如不想有家庭成員一樣的遭遇，不想殘疾，或者需要堅持治療IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK結論：有益增強依從性的因素是 -醫(yī)生的鼓勵和明確的療效.第56頁/共104頁骨轉換指標應用:療效早知道，提高依從性1Eur

32、opean guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis抗重吸收治療合成治療標志物骨吸收標志物-CTX（唯一被IOF推薦）, TRACP ,Pyr, D-Pyr,U-CTX,U-NTX骨形成標志物P1NP（唯一被IOF推薦）P1CP ，OC，BA

33、LP，ALP觀察時間-CTX1-3周有顯著變化，3個月到最低點。靜脈注射藥物更迅速。IOF推薦3個月時觀測P1NP1個月有顯著變化，3-6月到最高點。IOF推薦3個月時觀測最小顯著變化值血清骨吸收指標降低30%，尿骨吸收指標標志物減少5060%；骨形成指標降低20%IOF推薦骨形成指標升高40%IOF推薦血清堿性磷酸酶（ALP）骨鈣素（OC）骨型堿性磷酸酶（BALP）1型原膠原C-端前肽（PICP）1型原膠原N-端前肽（PINP）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）尿吡啶啉（Pyr）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠

34、原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）第57頁/共104頁治療前基礎值，治療后治療前基礎值，治療后6 6個月，之后每個月，之后每6 61212個月監(jiān)控一次個月監(jiān)控一次治療前基礎值，治療后治療前基礎值，治療后3 3個月，之后每個月，之后每6 61212個月監(jiān)控一次個月監(jiān)控一次至少下降至少下降4040至少增加至少增加4040抗吸收治療抗吸收治療合成代謝治療合成代謝治療骨形成骨形成標志物標志物total P1NP total P1NP 治療前基礎值，治療后治療前基礎值，治療后3 3個月，每個月，每6 61212個個月監(jiān)控一次月監(jiān)控一次至少下降至少下降35355555抗吸收治療抗吸收治療骨吸收骨吸收標志物標志

35、物-CrossLaps -CrossLaps 檢測間隔檢測間隔期望值期望值治療治療類型類型Elecsys Elecsys P1NP/-CrossLaps的臨床應用和使用建議（的臨床應用和使用建議（IOF）第58頁/共104頁P1NP/P1NP/-CTX-CTX反映全身骨代謝變化IOF推薦監(jiān)測和隨訪的指標36個月即能反映療效和患者的依從性聯(lián)合BMD檢測，作為重要的診斷工具BMDBMD是目前WHO，IOF推薦的診斷標準變化周期長（12年）不同方法測定結果不同少量放射性第59頁/共104頁n開始抗吸收藥物治療后的數(shù)天或數(shù)周內即出現(xiàn)指標值降低，尤其是骨吸收標志物更為明顯。相反，BMD的改變在數(shù)月和數(shù)年

36、后出現(xiàn)，BTM相對于BMD而言能針對治療提供早期信息。n使用二膦酸鹽的患者中BTM指標值降低更為明顯（如50%或更多），但骨密度（BMD）的降低僅為輕度（如5%）第60頁/共104頁梁穿孔減少（例如改善骨的微結構），這種情況能被BTM所捕獲，但不能體現(xiàn)在骨密度（BMD）上n研究都表明，BTM降低程度越大，骨折風險降低程度越大第61頁/共104頁骨轉換生化指標的其他應用骨轉換生化指標的其他應用uNTXNTX水平是乳腺癌骨轉移患者有價值的臨床預后指標，水平是乳腺癌骨轉移患者有價值的臨床預后指標，基線時基線時NTXNTX升高的患者與正常者相比疾病進展的中位時升高的患者與正常者相比疾病進展的中位時間間

37、(P = .0006) (P = .0006) 和中位生存期明顯縮短和中位生存期明顯縮短(P .0001)(P .0001)u在另一較大樣本研究中，有骨轉移的乳腺癌、前列腺在另一較大樣本研究中，有骨轉移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他實體腫瘤患者，癌、肺癌和其他實體腫瘤患者，NTXNTX升高者疾病進展風升高者疾病進展風險和骨骼相關并發(fā)癥增加險和骨骼相關并發(fā)癥增加2 2倍。倍。uNTXNTX升高的前列腺癌患者與升高的前列腺癌患者與NTXNTX較低者相比死亡風險增較低者相比死亡風險增加加4.64.6倍，在肺癌和其他實體腫瘤增加倍，在肺癌和其他實體腫瘤增加 2.7 2.7倍。倍。Coleman et

38、al. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629639- - 預測惡性腫瘤的進展及臨床預預測惡性腫瘤的進展及臨床預后后第62頁/共104頁- - 預測惡性腫瘤的進展及臨床預預測惡性腫瘤的進展及臨床預后后 有骨轉移的腫瘤患者，經二膦酸鹽治療后骨轉換指標恢有骨轉移的腫瘤患者，經二膦酸鹽治療后骨轉換指標恢復正常與其生存率的改善相關；復正常與其生存率的改善相關； 唑來膦酸治療的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者，唑來膦酸治療的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者，3 3個月時尿個月時尿NTXNTX恢復正常者出現(xiàn)首次骨骼相關事件（恢復正常者出現(xiàn)首次骨骼相關事件（SRESRE）的風險、）的風險、骨病

39、進展及死亡均有大幅度下降。骨病進展及死亡均有大幅度下降。 唑來膦酸、帕米膦酸鈉治療的腫瘤骨轉移患者，唑來膦酸、帕米膦酸鈉治療的腫瘤骨轉移患者，CTXCTX、NTXNTX及及BALPBALP下降與其骨痛改善相關。下降與其骨痛改善相關。Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 Suppl.:11s Coleman et al. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629639骨轉換生化指標的其他應用骨轉換生化指標的其他應用第63頁/共104頁管理骨質疏松病人的治療管理骨質疏松病人的治療患者管理注意事項BTM發(fā)揮作用知己知彼 找到停藥原

40、因多方面停藥原因不良反應，感覺沒有效果，需要長期服用，忘記服用藥物監(jiān)控療效，發(fā)現(xiàn)停藥患者加強溝通 建立治療目標骨質疏松癥需要長期治療。在治療過程中讓患者明確需要治療多久，分哪些階段。治療對健康能夠有哪些幫助。初始3個月檢測，之后每6個月檢測一次，幫助患者建立治療的分階段目標鼓勵為主 建立關懷機制關愛和鼓勵遠勝于威嚇。關心患者的生活起居，好過不斷提示停藥風險。建立患者信息庫，醫(yī)護人員定期的電話隨訪?？梢姷寞熜亲詈玫墓膭?。提示治療效果，給到患者堅持治療的信心1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in

41、postmenopausal women2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis第64頁/共104頁第65頁/共104頁aVitamin D inadequacy was defined as serum 25(OH)D 70歲歲 婦女婦女81% 5項項RCT （1960.1-2004.2)Bischoff et al JAMA 2004 291:1999Bischoff et al JAMA 20

42、04 291:1999平均跌倒減少平均跌倒減少22%22%（最多達（最多達49%49%）VitD 400 IU +Ca 800mgVitD 400 IU +Ca 800mg+ +1,25 (OH)2D 1,25 (OH)2D 日日 0.5ug0.5ug+ +1a(OH)D 1a(OH)D 日日 1ug1ug+ +VitD 800 IU +Ca 1200mgVitD 800 IU +Ca 1200mg* *2 2項項第74頁/共104頁healthy, recent postmenopausal Caucasian women aged 4558 years Between 1990 and 1

43、993, 2016 , followed for 16 years維生素維生素D缺乏組復合終點和全因死亡顯著增缺乏組復合終點和全因死亡顯著增加加第75頁/共104頁美國內分泌學會維生素D實踐指南重點解讀需要檢測維生素D的適應人群和適應癥 適應癥：佝僂病、骨軟化癥、骨質疏松、慢性腎功能不全、肝衰竭、甲狀旁腺功能亢進癥等； 適應人群：有跌倒史或低創(chuàng)骨折的老年人、妊娠期和哺乳期婦女、兒童等。第76頁/共104頁美國內分泌學會維生素D實踐指南重點解讀建議檢測25(OH)D濃度來評價人體內維生素D水平 建議檢測25(OH)D的濃度來評價人體內維生素D水平 25(OH)D在肝酶、腎酶的作用下，轉化成活性維

44、生素D1,25(OH)2D。但1,25(OH)2D在人體內含量極少，變化快，不能穩(wěn)定反應人體維生素D儲備狀態(tài)。 維生素D缺乏時，產生繼發(fā)性甲狀旁腺亢進（SHPT），由于身體代償機制， 1,25(OH)2D往往正常或偏高 1,25(OH)2D檢測使用于特殊疾病獲得性以及遺傳性維生素D代謝異常疾病及磷代謝異常疾病。 因此，建議檢測25(OH)D的濃度來評價人體內維生素D水平Reference: Reference: 1 Dawson-Hughes B et al. Osteoporosis Int, 2010: 21:1151-4第77頁/共104頁美國內分泌學會維生素D實踐指南重點解讀維生素D缺

45、乏的定義 維生素D缺乏被定義為25(OH)D濃度低于20ng/mL 美國內分泌學會也推薦健康人群均值20ng/mLReference: Reference: 1 朱漢民等：中華骨質疏松和骨礦鹽雜志2010，3：157163 2 章振林等：International Journal of Endocrinology. 2013 3 夏維波等.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2011, 4(2): 144-146 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7

46、:439443 越來越多的調查研究顯示，中國健康人VD的平均值在20ng/mL左右第78頁/共104頁美國內分泌學會維生素D實踐指南重點解讀維生素D濃度高于30ng/mL臨床獲益更大第79頁/共104頁美國內分泌學會維生素D實踐指南重點解讀營養(yǎng)攝入維生素D的建議維生素維生素D缺乏的缺乏的風險人群風險人群生理生理需要量（需要量（U/d）維持最佳骨骼和肌肉維持最佳骨骼和肌肉功能功能維生素維生素D補補充充上限（上限（U/d）維持維持25(OH)D30ng/mL的補充量的補充量糾正維生素糾正維生素D缺缺乏乏補充上限（補充上限（U/d）01歲 06個月400 1,000 1,000 2,000 612個

47、月400 1,500 1,000 2,000 118歲 13歲600 2,500 1,000 4,000 46歲600 3,000 1,000 4,000 918歲600 4,000 1,000 4,000 1950歲600 4,000 1,5002,000 10,000 5170歲600 4,000 1,5002,000 10,000 70歲800 4,000 1,5002,000 10,000 妊娠哺乳婦女600 4,000 1,5002,000 10,000 第80頁/共104頁美國內分泌學會維生素D實踐指南重點解讀維生素D缺乏的治療劑量對象對象治療階段治療階段使使25(OH)D30ng

48、/mL維持階段維持階段01歲2,000U/d 6周4001,000U/d50,000U/周118歲2,000U/d 至少6周6001,000U/d50,000U/周所有成人6,000U/d 8周1,5002,000U/d50,000U/周肥胖者6,00010,000U/d3,0006,000U/d吸收不良綜合癥使用影響維生素D代謝的藥物伴有腎外1,25(OH)2D生成者注意監(jiān)測25(OH)D和血鈣水平防治維生素D治療期間發(fā)生高鈣血癥原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥根據需要補充維生素D監(jiān)測血鈣水平第81頁/共104頁維生素維生素D補充治療補充治療 （1000 IU/天）天）Giusti et al. J

49、 Am Geriatr Soc 2010IOF推薦:1 治療前檢測VD水平2 補充VD應確?；颊哌_到患者達到目標濃度30ng/ml(75nmol/L) （補充VD劑量換算100IU升高1ng/mL）3 3個月后需重復檢測VD濃度，確保VD濃度達標 第82頁/共104頁29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髖部骨折風險需達到的維生素D濃度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency

50、: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561 第83頁/共104頁Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561 充足維生素充足維生素D

51、 D能預防跌倒能預防跌倒第84頁/共104頁A. S. Carmel(2012) The 25(OH)D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is 33 ng/m Osteoporos Int 23:24792487l治療無應答標準治療無應答標準n經過2年雙磷酸鹽治療后，腰椎, 股骨頸,髖關節(jié),大轉子T值仍3.0%（超過18個月，腰椎, 股骨頸, 髖關節(jié),大轉子DEXA）n超過12個月雙磷酸鹽治療后仍發(fā)生骨折 比值比 置信區(qū)間 P值 充足維生素充足維生素D D能使抗骨松藥發(fā)揮最佳療效能使抗骨松藥發(fā)揮最佳療效第

52、85頁/共104頁組。25ng/ml為切點值的兩組BMD變化有統(tǒng)計學差異。據此據此:使用阿倫磷酸鈉使用阿倫磷酸鈉治療的治療的VitD至少至少25ng/mlMinimum Required Vitamin D Level for Optimal Increase in Bone Mineral Density with Alendronate Treatmentin Osteoporotic Women 。Calcif Tissue Int (2009) 85:398404充足維生素充足維生素D D能幫助提高骨密度能幫助提高骨密度第86頁/共104頁20306010015050751502503

53、75缺乏缺乏不足不足中毒中毒充足充足低限低限最好最好沒有必要沒有必要 每天至少8001000單位連續(xù)一年的維生素D補充對所有婦女均合適。 最好是在2932ng/ml (7080nmol/l)。 血清25(OH)D在2845ng/ml(70110nmol/l)時，甲狀旁腺素（PTH）的水平最低。 血清25(OH)D的濃度32ng/ml(80nmol/l)時，鈣的吸收效率不再升高。 沒有證據顯示要將血清25（OH）D的水平提高到60ng/ml(150nmol/l)以上。 ng/mlnmol/L健康人群血清健康人群血清25(OH)D25(OH)D的水平的水平過量過量第87頁/共104頁1血清25(O

54、H)D ：建議治療。2血清25(OH)D .9：具有下列高危因素者建議治療脆性骨折和骨質疏松病史、或骨折高風險因素；應用抗骨吸收藥物治療骨病；具有癥狀疑為維生素 缺乏癥所導致；具有易患維生素 缺乏癥的相關因素，如日光曝露不足、宗教或文化著裝、黑皮膚，等等。甲狀旁腺素升高；應用抗癲癇藥物或口服糖皮質激素；吸收不良相關的情況。3血清25(OH)D ：說明維生素 在安全范圍； 并提出建議，通過日光曝露和飲食維持充足維生素 水平根據血清根據血清25(OH)D25(OH)D值，決定是否需維生素值，決定是否需維生素治療治療Application guideline for vitamin D and bo

55、ne health in adult Chinese（2014 Starter Edition第88頁/共104頁nCKD，原發(fā)性甲狀旁腺激素血癥，結節(jié)病等患者等疾病患者可能需要檢測 1,25-OHD3 和 1,25-OHD2第89頁/共104頁檢測指標檢測指標檢測意義檢測意義Vitamin Vitamin D totalD totalVitamin D3Vitamin D3(25-OH)(25-OH)(25-OH) Vit D3最佳的反映體內維生素 D水平的檢測標志物可檢測可檢測(25-OH) Vit D2服用維生素D2補充劑的患者需檢測。例如完全素食者可能相比維生素D3（動物源）更傾向于服

56、用維生素D2（植物源）可檢測不可檢測(25-OH) Vit D3C3 差向異構體特別見于新生兒與幼兒可檢測不可檢測第90頁/共104頁第91頁/共104頁何何 時時 開開 始始 都都 不不 算算 早！早！何何 時時 開開 始始 都都 不不 算算 晚！晚！第92頁/共104頁(1) 富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食(2) 適當戶外活動 (3) 避免嗜煙、酗酒和慎用影響骨代謝的藥物 (4) 防止跌倒 1.1.調整生活方式調整生活方式第93頁/共104頁(1) 一般推薦元素鈣800mg/d，老年和絕經后女性1000mg/d(2) 一般推薦Vit.D200IU/d，老年和絕經后女性400-800IU

57、/d 鈣攝人可減緩骨的丟失，改善骨礦化 維生素D有利于鈣在胃腸道的吸收 活性維生素D能減少骨折危險2.2.補充鈣和維生素補充鈣和維生素D DApplication guideline for vitamin D and bone health in adult Chinese（2014 Starter Edition）2011年原發(fā)性骨質疏松診治指南第94頁/共104頁檢驗科開展的骨轉化生化標志物total P1NP總總1型前膠原氨基端延長肽型前膠原氨基端延長肽N-MID OsteocalcinN-端骨鈣素端骨鈣素-Crosslaps-膠原降解產物膠原降解產物PTH甲狀旁腺素甲狀旁腺素25-(

58、OH) Vit D相關激素檢測：相關激素檢測：睪酮、雌二醇等睪酮、雌二醇等 骨質疏松癥實驗室檢測骨質疏松癥實驗室檢測血清鈣、磷血清鈣、磷堿性磷酸酶堿性磷酸酶第95頁/共104頁總總 結結 BMDBMD是診斷骨質疏松的金標準，但在預測骨折風險及監(jiān)測是診斷骨質疏松的金標準，但在預測骨折風險及監(jiān)測骨質疏松治療方面有其局限性骨質疏松治療方面有其局限性 各國骨質疏松指南推薦各國骨質疏松指南推薦 BTM BTM 用于骨折風險預測與監(jiān)測骨用于骨折風險預測與監(jiān)測骨質疏松治療質疏松治療 常用的常用的BTMBTM：OCOC、ALPALP、PINPPINP、CTXCTX等，等，PTHPTH與與25-(OH)25-(OH)VitVit D D 對于骨代謝等疾病的診斷具有重要價值對于骨代謝等疾病的診斷具有重要價值 第96頁/共104頁Thank you for your attentionThank you for your attentionRoche Diagnostics (