最新類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指引

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1概述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis,RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病。本病以女性多發(fā)。男女患病比例約1:3。RA可發(fā)生于任何年齡，以3050歲為發(fā)病的高峰。我國(guó)大陸地區(qū)的RA患病率約為0.2%-0.4%。本病表現(xiàn)為以雙手和腕關(guān)節(jié)等關(guān)節(jié)受累為主的對(duì)稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎。病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。此外，患者尚可有發(fā)熱及疲乏等全身表現(xiàn)。血清中可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（RF）及抗環(huán)瓜氨酸多肽（CCP）抗體等多種自身抗體。2臨床表現(xiàn)2.1癥狀和體征RA的主要臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性、持續(xù)性關(guān)

2、節(jié)腫脹和疼痛，常伴有晨僵。受累關(guān)節(jié)以近端指間關(guān)節(jié)，掌指關(guān)節(jié)，腕、肘和足趾關(guān)節(jié)最為多見；同時(shí)，頸椎、顆頜關(guān)節(jié)、胸鎖和肩鎖關(guān)節(jié)也可受累。中、晚期的患者可出現(xiàn)手指的“天鵝頸”及“鈕扣花”樣畸形，關(guān)節(jié)強(qiáng)直和掌指關(guān)節(jié)半脫位，表現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)向尺側(cè)偏斜。除關(guān)節(jié)癥狀外，還可出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，稱為類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等受累。2.2實(shí)驗(yàn)室檢查RA患者可有輕至中度貧血，紅細(xì)胞沉降率（ESR）增快、C反應(yīng)蛋白（CRP）和血清IgG、IgM、IgA升高，多數(shù)患者血清中可出現(xiàn)RF、抗CC啦體、抗RA33抗體、抗瓜氨酸化纖維蛋白原（ACF）抗體、抗角蛋白抗體（AKA）或抗核周因子（APF）等多種自身抗體。這些實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)

3、RA的診斷和預(yù)后評(píng)估有重要意義。2.3影像學(xué)檢查2.3.1x線檢查：雙手、腕關(guān)節(jié)以及其他受累關(guān)節(jié)的x線片對(duì)本病的診斷有重要意義。早期X線表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹及關(guān)節(jié)附近骨質(zhì)疏松；隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)面破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)融合或脫位。根據(jù)關(guān)節(jié)破壞程度可將X線改變分為4期（表1）表1RAX線分期I期（早期）l*.X線檢查無骨質(zhì)破壞性改變2.可見骨質(zhì)疏松n期（中期）l*.X線顯示骨質(zhì)疏松，可有輕度的軟骨破壞，伴或不伴有輕度的軟骨下骨質(zhì)破壞2*.可有關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，但無關(guān)節(jié)畸形3 .關(guān)節(jié)鄰近肌肉萎縮4 .有關(guān)節(jié)外軟組織病變，如結(jié)節(jié)或腱鞘炎出期（嚴(yán)重期）1*.X線顯示有骨質(zhì)疏松伴軟骨或骨質(zhì)破壞2*.

4、關(guān)節(jié)畸形，如半脫位。尺側(cè)偏斜或過伸。無纖維性或骨性強(qiáng)直3廣泛的肌萎縮4有關(guān)節(jié)外軟組織病變，如結(jié)節(jié)或腱鞘炎IV期（終末期）l*.纖維性或骨性強(qiáng)直2.出期標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)各條注：*為各期標(biāo)準(zhǔn)的必備條件2.3.2磁共振成像（MRI）:MRI在顯示關(guān)節(jié)病變方面優(yōu)于X線，近年已越來越多地應(yīng)用到RA的診斷中。MRI可以顯示關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)初期出現(xiàn)的滑膜增厚、骨髓水腫和輕度關(guān)節(jié)面侵蝕，有益于RA的早期診斷。2.3.3超聲檢查：高頻超聲能清晰顯示關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)軟骨厚度及形態(tài)等，彩色多普勒血流顯像（CDFI）和彩色多普勒能量圖（CDE）能直觀地檢測(cè)關(guān)節(jié)組織內(nèi)血流的分布，反映滑膜增生的情況，并具有很高

5、的敏感性。超聲檢查還可以動(dòng)態(tài)判斷關(guān)節(jié)積液量的多少和距體表的距離，用以指導(dǎo)關(guān)節(jié)穿刺及治療。3診斷要點(diǎn)3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)RA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查。典型病例按1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)（表2）診斷并不困難，但對(duì)于不典型及早期RA易出現(xiàn)誤診或漏診。對(duì)這些患者，除RF和抗CC附體等檢查外，還可考慮MRI及超聲檢查，以利于早期診斷。對(duì)可疑RA的患者要定期復(fù)查和隨訪。表21987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的RA分類標(biāo)準(zhǔn)條件定義1.晨僵關(guān)節(jié)及具周圍僵硬感至少持續(xù)1h2.>3個(gè)以上關(guān)節(jié)區(qū)的關(guān)節(jié)炎醫(yī)生觀察到下列14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)（兩次的近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝及跖趾關(guān)

6、節(jié)）中至少3個(gè)有軟組織腫脹或積液（不是單純骨隆起）3.手關(guān)節(jié)炎腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)區(qū)中，至少有一個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)腫脹4.對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎左右兩次關(guān)節(jié)同事受累（兩側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及跖趾關(guān)節(jié)受累時(shí)，不一定絕對(duì)對(duì)稱）5.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)醫(yī)生觀察到在骨突部位、伸肌表面或關(guān)節(jié)周圍有皮卜結(jié)節(jié)6.RF陽性任何檢測(cè)方法證明血清中RF含量升高（該方法在健康人群中的陽性率<5%7.影像學(xué)改變?cè)谑趾屯蟮暮笄拔幌嗌嫌械湫偷腞A影像學(xué)改變：必須包括骨質(zhì)侵蝕或受累關(guān)節(jié)及鄰近部位有明確的骨質(zhì)脫鈣注：以上7條滿足4條或4條以上，并排除其他關(guān)節(jié)炎可診斷RA條件1-4必須持續(xù)至少6周（弓I自ArthritisRheumatism,

7、1988,31:315-324）對(duì)于臨床上沒達(dá)到87年診斷標(biāo)準(zhǔn)的可疑患者，應(yīng)采用最新的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，以便早期診斷RA2009年ACM歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)，即:至少1個(gè)關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎的證據(jù)（臨床或超聲或MRI）;同時(shí)排除了其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞的改變，可診斷為RA另外，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)關(guān)節(jié)受累情況、血清學(xué)指標(biāo)、滑膜炎持續(xù)時(shí)間和急性時(shí)相反應(yīng)物4個(gè)部分進(jìn)行評(píng)分，總得分6分以上也可診斷RA（表3）。表3ACR/EULAR2009年RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)受累關(guān)節(jié)數(shù)受累關(guān)節(jié)情況得分（0-5分）1中大關(guān)下02-10中大關(guān)下11-3個(gè)小關(guān)節(jié)

8、24-10小關(guān)節(jié)3>10個(gè)至少1個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)得分（0-3分）RF或抗CCM體均陰性0RF或抗CCM體至少1項(xiàng)低滴度陽性2RF或抗CCM體至少1項(xiàng)高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間得分（0-1分）<6周0>6周1急性時(shí)相反應(yīng)物得分（0-1分）CRPESR均正常0CRPESR曾高13.2 病情的判斷判斷RA活動(dòng)性的指標(biāo)包括疲勞的程度、晨僵持續(xù)的時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的數(shù)目和程度以及炎性指標(biāo)（如ESRCRP悻。臨床上可采用DAS28等標(biāo)準(zhǔn)判斷病情活動(dòng)程度。此外，RA患者就診時(shí)應(yīng)對(duì)影響其預(yù)后的因素進(jìn)行分析。這些因素包括病程、軀體功能障礙（如HAQ評(píng)分）、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、血清中自身抗體和HLA

9、-DRl/DR4是否陽性，以及早期出現(xiàn)X線提示的骨破壞等。3.3 緩解標(biāo)準(zhǔn)判斷RA的緩解標(biāo)準(zhǔn)有多種。治療中列出了AC觀出的RA臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)，但有活動(dòng)性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的體重下降或發(fā)熱，則不能認(rèn)為臨床緩解。3.4 鑒別診斷在RA的診斷中。應(yīng)注意與骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。╱SpA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（pSS）及硬皮病等其他結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎鑒別。3.4.1 骨關(guān)節(jié)炎：該病在中老年人多發(fā)，主要累及膝、懿等負(fù)重關(guān)節(jié)?；顒?dòng)時(shí)關(guān)節(jié)痛加重，可有關(guān)節(jié)腫脹和積液。部分患者的遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)出現(xiàn)特征性赫伯登（Heberden）結(jié)節(jié)，而在近端指關(guān)

10、節(jié)可出現(xiàn)布夏爾（Bouchard）結(jié)節(jié)。骨關(guān)節(jié)炎患者很少出現(xiàn)對(duì)稱性近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)受累，無類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，晨僵時(shí)間短或無晨僵。此外，骨關(guān)節(jié)炎患者的ESR多為輕度增快，而RF陰性。x線顯示關(guān)節(jié)邊緣增生或骨贅形成，晚期町由于軟骨破壞出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄。3.4.2 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：該病多見于中年男性，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎反復(fù)急性發(fā)作。好發(fā)部位為第一跖趾關(guān)節(jié)或跑關(guān)節(jié)，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手關(guān)節(jié)。本病患者血清自身抗體陰性，而血尿酸水平大多增高。慢性重癥者可在關(guān)節(jié)周圍和耳廓等部位出現(xiàn)痛風(fēng)石。3.4.3 銀屑病關(guān)節(jié)炎：該病以手指或足趾遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)受累更為常見，發(fā)病前或病程中出現(xiàn)銀屑病的皮膚或指甲病變，可有關(guān)節(jié)畸形，但

11、對(duì)稱性指間關(guān)節(jié)炎較少，RF陰性。3.4.4 強(qiáng)直性脊柱炎（AS）:本病以青年男性多發(fā)，主要侵犯舐骼關(guān)節(jié)及脊柱，部分患者可出現(xiàn)以膝、踝、懿關(guān)節(jié)為主的非對(duì)稱性下肢大關(guān)節(jié)腫痛。該病常伴有肌腱端炎，HLA-B27陽性而RF陰性。舐骼關(guān)節(jié)炎及脊柱的x線改變對(duì)診斷有蕈要意義。3.4.5 其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎：SSc及SLE等其他風(fēng)濕病均可有關(guān)節(jié)受累。但是這些疾病多有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和特征性自身抗體，一般無骨侵蝕。不典型的RA還需要與感染性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕熱等鑒別。4治療RA治療的目的在于控制病情，改善關(guān)節(jié)功能和預(yù)后。應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥和個(gè)體化治療的原則。治療方法包括一般治療、藥物治療和外科手

12、術(shù)和其他治療等。4.1一般治療強(qiáng)調(diào)患者教育及整體和規(guī)范治療的理念。適當(dāng)?shù)男菹?、理療、體療、外用藥、正確的關(guān)節(jié)活動(dòng)和肌肉鍛煉等對(duì)于緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能具有重要作用。RA臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)符合以下6項(xiàng)中5項(xiàng)或5項(xiàng)以上并至少連續(xù)2個(gè)月者考慮為臨床緩解：1晨僵時(shí)間低于15min2無疲勞感3無關(guān)節(jié)疼痛4無關(guān)節(jié)壓痛或活動(dòng)時(shí)無關(guān)節(jié)痛5無關(guān)節(jié)或腱鞘腫脹6ESR（魏氏法）女性<30mm/1h,男性<20mm/1h4.2藥物治療4.2.1 非管體抗炎藥（NSAIDs）這類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關(guān)節(jié)腫脹的作用，是臨床最常用的RA治療藥物（表4）。

13、NSAIDs對(duì)緩解患者的關(guān)節(jié)腫痛，改善傘身癥狀有重要作用。其主要不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、肝和腎功能損害以及可能增加的心血管不良事件。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識(shí)，NSAIDs使用中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：注重NSAIDs的種類、劑量和劑型的個(gè)體化；盡可能用最低有效量、短療程；一般先選用一種NSAId應(yīng)用數(shù)日至I周無明顯療效時(shí)應(yīng)加到足量。如仍然無效則再換用另一種制劑，避免同時(shí)服用2種或2種以上NSAIDs；對(duì)有消化性潰瘍病史者，宜用選擇性COX-2抑制劑或其他NSAIDs加質(zhì)子泵抑制劑；老年人可選用半衰期短或較小劑量的NSAIDs；心血管高危人群應(yīng)謹(jǐn)慎選用NSAIDs,如需使用，建議選用對(duì)乙酰氨基酚

14、或蔡普生；腎功能不全者應(yīng)慎用NSAIDs；注意血常規(guī)和肝腎功能魄定期監(jiān)測(cè)。NSAIDs的外用制劑（如雙氯芬酸二乙胺乳膠劑、辣椒堿膏、酮洛芬凝膠、口比羅昔康貼劑等）以及植物藥膏劑等對(duì)緩解關(guān)節(jié)腫痛有一定作用，不良反應(yīng)較少，應(yīng)提倡在臨床上使用。表4治療RA的主要NSAIDs分類(h)最大劑量（mg/d）每次劑量（mg服藥次數(shù)（次/d）丙酸類布洛芬1.82400400-8003洛索洛芬1.2180603精氨洛芬1.5-21.20.23酮洛芬3200503蔡普生131500250-5002苯乙胺類雙氯芬酸215025-503口引味乙酸類4.515025-503舒林酸184002002阿西美辛318030

15、-603口比喃竣酸類依托度酸7.31200200-4003非酸口泰美酮24200010001昔康類口比羅昔康5020201氯41682美洛昔康20157.5-151磺酰苯胺類尼美舒利2-5400100-2002昔布類塞來昔布11400100-2002依托考昔2212012014.2.2改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)該類藥物較NSAIDs發(fā)揮作用慢，大約需3-6個(gè)月，故又稱慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARDs)。這些藥物不具備明顯的止痛和抗炎作用，但可延緩或控制病情的進(jìn)展。常用于治療RA的DMARD鮑表5。表5治療RA的主要DMARDs藥物起效時(shí)間(月)常用劑量(mg)給藥途徑毒性反應(yīng)甲氨蝶吟3-67

16、.5mg/周口服、肌肉注射靜脈注射胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)、骨髓抑制、肝臟毒性，偶有肺間質(zhì)病變柳氮磺口比咤3-6500-1000mg每日3次口服皮疹、胃腸道反應(yīng)，偶有骨髓抑制。對(duì)磺胺過敏者不宜服用。來氟米特2-310-20mg,每日一次口服腹瀉、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹氯唾2-6250mg每日一次口服頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、偶有心肌損害，房室結(jié)功能不全、傳導(dǎo)阻滯者羥氯唾2-6200mg每日2次口服偶有皮疹、腹瀉，視網(wǎng)膜毒性金諾芬2-33mg每日2次口服口腔炎、皮疹、腹瀉、骨髓抑制、偶有蛋白尿硫嚏喋吟2-350-150mg/天口服胃腸道癥狀、肝功能異常、骨髓抑制青霉胺3-6250

17、-750mg/天口服皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿環(huán)抱素A2-31-3mg/kg/d口服胃腸道反應(yīng)、高血壓、肝腎功能損害、齒齦增生及多毛等環(huán)磷酰胺1-21-2mg/kg/d口服惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功損害、脫發(fā)、性腺抑制400mg/2-4周靜脈注射4.2.2.1甲氨蝶吟(methotrexate,MTX)：口服、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)或靜脈注射均有效，每周給藥1次。必要時(shí)可與其他DMARDs聯(lián)用。常用劑量為7.520mg/周。常見的不良反應(yīng)有惡心、口腔炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹及肝損害，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制。偶見肺間質(zhì)病變。是否引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育能力尚無定論。服藥期間應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充葉酸，定期查血常規(guī)和肝

18、功能。1.1.1.2 柳氮磺口比咤(salicylazosulfapyriding,SASP):可單用于病程較短及輕癥RA或與其他DMARD聯(lián)合治療病程較長(zhǎng)和中度及重癥患者。一般服用3-6月后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)?？擅看慰诜?50-500mg開始，每日3次，之后漸增至750mg每天3次。如療效不明顯可增至每日3g。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶增高，偶有白細(xì)胞、血小板減少，對(duì)磺胺過敏者慎用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能、腎功能。1.1.1.3 來氟米特(leftunomide,LEF)：劑量為10-20mg/d,口服。主要用于病程較長(zhǎng)、病情重及有預(yù)后不

19、良因素的患者。主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和白細(xì)胞下降等。因有致畸作用，故孕婦禁服。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。1.1.1.4 抗瘧藥(antimalarials):包括羥氯唾和氯唾兩種?？蓡斡糜诓〕梯^短、病情較輕的患者。對(duì)于重癥或有預(yù)后不良因素者應(yīng)與其他DMAR的用。該類藥起效緩慢，服用后2-3個(gè)月見效。用法為羥氯唾200mg,每天2次。氯唾250mg每天1次。前者的不良反應(yīng)較少，但用藥前和治療期間應(yīng)每年檢查1次眼底，以監(jiān)測(cè)該藥可能導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損害。氯唾的價(jià)格便宜，但眼損害和心臟相關(guān)的不良反應(yīng)(如傳導(dǎo)阻滯)較羥氯唾常見，應(yīng)予注意。1.1.1.5 青霉胺(D-pe

20、nicillamine,D-Pen):250500mg/d,口服。一般用于病情較輕的患者，或與其他DMARD漱合應(yīng)用于重癥RA不良反應(yīng)有惡心、厭食、皮疹、口腔潰瘍、嗅覺減退和肝腎損害等。治療期間應(yīng)定期查血、尿常規(guī)和肝和腎功能。1.1.1.6 金諾芬(auranofin):為口服金制劑，初始劑量為3mg,2周后增至6mg維持治療?？捎糜诓煌潭鹊腞A對(duì)于重癥患者應(yīng)與其他DMARD聯(lián)合使用。常見的不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、口腔炎、肝和腎損傷、白細(xì)胞減少，偶見外周神經(jīng)炎和腦病。應(yīng)定期查血、尿常規(guī)及肝、腎功能。1.1.1.7 硫口坐喋吟(azathioprine,AZA)：常用劑量為l-2mg/kg/d,

21、一般100-150mg/d。主要用于病情較重的RA患者。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、脫發(fā)，皮疹、肝損害、骨髓抑制，可能對(duì)生殖系統(tǒng)有一定損傷，偶有致畸。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。1.1.1.8 環(huán)抱索A(cyclosporinA,CsA)：與其他免疫抑制劑相比，CsA的主要優(yōu)點(diǎn)為很少有骨髓抑制，可用于病情較重或病程長(zhǎng)及有預(yù)后不良因素的RA患者。常用劑量1-3mg/kg/d。主要不良反應(yīng)有高血壓、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、齒齦增生及多毛等。不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間與劑量和血藥濃度有關(guān)。服藥期間應(yīng)查血常規(guī)、血肌酎和血壓等。1.1.1.9 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CYC):較少用于

22、RA對(duì)于重癥患者，在多種藥物治療難以緩解時(shí)可酌情試用。主要的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。臨床上對(duì)于RA患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用DMARDs病情較重、有多關(guān)節(jié)受累、伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)或早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞等預(yù)后不良因素者應(yīng)考慮2種或2種以上DMARDs勺聯(lián)合應(yīng)用。主要聯(lián)合用藥方法包括MTXLEF、HCCKSASP中任意2種或3種聯(lián)合，亦可考慮環(huán)抱素A青霉胺等與上述藥物聯(lián)合使用。但應(yīng)根據(jù)患者的病情及個(gè)體情況選擇不同的聯(lián)合用藥方法。1.1.3 生物制劑可治療RA的生物制劑主要包括腫瘤壞死因子(TNF)-a拮抗劑、白細(xì)胞介素(IL)-l和IL-6拮抗劑、抗CD20II抗以

23、及T細(xì)胞共刺激信號(hào)抑制劑等。1.1.3.1 TNF-a拮抗劑：該類制劑主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)。與傳統(tǒng)DMARD黜比，TNF-a拮抗劑的主要特點(diǎn)是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。依那西普的推薦劑量和用法是25mg/次，皮下注射，每周2次或50mg每周1次。英夫利西單抗治療RA的推薦劑量為3mg/kg/次，第0、2、6周各1次，之后每48周1次。阿達(dá)木單抗治療RA的劑量是40mg/次，皮下注射，每2周1次。這類制劑可有注射部位反應(yīng)或輸液反應(yīng)，可能有增加感染和等。用藥前應(yīng)進(jìn)行結(jié)核篩查，除外活動(dòng)

24、性感染和腫瘤。1.1.3.2 IL-6拮抗劑(tocilizumab):主要用于中重度RA對(duì)TNF-“拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者可能有效。推薦的用法是410mg,靜脈輸注，每4周給藥1次。常見的不良反應(yīng)是感染、胃腸道癥狀、皮疹和頭痛等。1.1.3.3 IL-l拮抗劑：阿那白滯素(anakinra)是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療RA的IL-1拮抗劑。推薦劑量為100mg,/d,皮下注射。其主要不良反應(yīng)是與劑量相關(guān)的注射部位反應(yīng)及可能增加感染概率等。1.1.3.4 抗CD20單抗：利妥昔單抗(rituxiamab)的推薦劑量和用法是：第一療程可先予靜脈輸注500-1000mg,2周后重復(fù)1次。根據(jù)病情可在6-

25、12個(gè)月后接受第2個(gè)療程。每次注射利妥昔單抗之前的半小時(shí)內(nèi)先靜脈給予適量甲潑尼龍。利妥昔單抗主要用于TNF-a拮抗劑療效欠佳的活動(dòng)性RA常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，靜脈給予糖皮質(zhì)激素可將輸液反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重度降低。其他不良反應(yīng)包括高血壓、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、惡心、關(guān)節(jié)痛等，可能增加感染概率。1.1.3.5 CTLA4-Ig阿巴西普(abatacept)用于治療病情較重或TNF-a拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者。根據(jù)患者體質(zhì)量不同，推薦劑量分別是：500mg(<60kg)、750mg(60-100kg)、1000mg(>100kg),分別在第0、2、4周經(jīng)靜脈給藥，每4周注射1次。主要的不良反應(yīng)

26、是頭痛、惡心，可能增加感染和腫瘤的發(fā)生率。1.1.4 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)能迅速改善關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀。在重癥RA伴有心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等受累的患者，可給予短效激素，其劑量依病情嚴(yán)重程度而定。針對(duì)關(guān)節(jié)病變，如需使用，通常為小劑量激素(潑尼松w7.5mg)僅適用于少數(shù)RA思者。激素可用于以下幾種情況：伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥RA不能耐受NSAIDs的RA思者作為“橋梁”治療。其他治療方法效果不佳的RA患者。伴局部激素治療指征(如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射)。激素治療RA的原則是小劑量、短療程。使用激素必須同時(shí)應(yīng)用DMARDs在激素治療過程中，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素Do關(guān)節(jié)腔注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，但過頻的關(guān)節(jié)腔穿刺可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，并可發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。1.1.5 植物藥制劑1.1.5.1 雷公藤：對(duì)緩解關(guān)節(jié)腫痛有效，是否減緩關(guān)節(jié)破壞尚乏研究。一般給予雷公藤多昔30-60mg/d,分3次飯后服用。主要不良反應(yīng)是性腺抑制，導(dǎo)致男性不育和女性閉經(jīng)。一般不用于生育期患者。其他不良反應(yīng)包括皮疹、色素沉著、指甲變軟、脫發(fā)、頭痛、納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酎升高等。1.1.5.2 白芍總昔：常用劑量為600mg每日23次。對(duì)減輕關(guān)節(jié)腫痛有效。其不良反應(yīng)較少，主要有腹痛、腹瀉、納差等。1.1