經(jīng)典的生物電子等排體

1、經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)似的行的應(yīng)用一價(jià)原子或基團(tuán)的取代 F， OH， NH2， CH3， Cl， SH， PH2， Br， I一價(jià)原子或基團(tuán)的取代CHOHCH2NHCH3OHXCHOHCH2NHCH3OHXCH3SO2一價(jià)原子或基團(tuán)的取代CH3CH3CHOCH2CH2NX一價(jià)原子或基團(tuán)的取代 鹵素：氟，Cl， Br， I一價(jià)原子或基團(tuán)的取代NNNNCH2NHCONHCHCH2CH2COOHNH2NH2COOH一價(jià)原子或基團(tuán)的取代NNNNSH核糖一價(jià)原子或基團(tuán)的取代CO NHNHCOC2H5C2H5OCO NHNHCOC2H5C2H5S二價(jià)原子或基團(tuán)的交換二價(jià)原子和基團(tuán)的鍵角原子和基團(tuán)-

2、O-S-NH-CH2-鍵角10811211111.5二價(jià)原子或基團(tuán)的交換OOOO+ONHONH+二價(jià)原子或基團(tuán)的交換NH2OORNH2ONHRR=-(CH2)2-NEt2二價(jià)原子或基團(tuán)的交換ONNNNNOHHHHNHOHCH2HCHNH2CH2OMeONNNNNOHHHHOOHCH2HCHNH2CH2OH二價(jià)原子或基團(tuán)的交換CHXCH2CH2N(CH3)2二價(jià)原子或基團(tuán)的交換NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNCH2CH2CH2N(CH3)2ClCH2CH2CH2N(CH3)2ClCH2CH2CH2N(CH3)2ClS二價(jià)原子或基團(tuán)的交換NONRR=R=SCH2二價(jià)原子或基團(tuán)的交換NH2

3、SO2NHRR=NSNNOSNNMe二價(jià)原子或基團(tuán)的交換SCH2CONHNXCOOHOCH2OCOCH3NXCOOHOCH2OCOCH3CHCONHNH3+三價(jià)原子或基團(tuán)的交換 -N=與-CH=的交換 芳烴中的-N=與-CH=是最經(jīng)典的成功例子三價(jià)原子或基團(tuán)的交換R1CONHNSOCOOHCH2R2三價(jià)原子或基團(tuán)的交換NSCH2-SCH2NNNN CH2三價(jià)原子或基團(tuán)的交換NSNRNSC-CH2CH2N(CH3)2ClR=CH2CH(CH3)NMe2R=CH2CH2CH2NMe2三價(jià)原子或基團(tuán)的交換CH2COOHCH3FSO三價(jià)原子或基團(tuán)的交換CH2COOHCH3ClOMeO三價(jià)原子或基團(tuán)的交

4、換NS(CH3)2NCH2SNHCHNO2NHCH3O(CH3)2NCH2SNHCHNO2NHCH3環(huán)等當(dāng)體NH2SONHRR=NNNNS 某些例子中，乙炔基被芳香環(huán)所取代 如：內(nèi)皮轉(zhuǎn)化酶抑制劑FFNHNHNHPOOHOHOOOOHOHPNHOHOOOHONSO2NH2ONSO2NH2SNHNSNHSNHSNSNHNHNNH2NH2NHNSNHNNHNOSNHCHNHNO2NOONNHOO沸點(diǎn)與環(huán)等價(jià)NHNOhetNNNNSNNNNNNNED5064.51024100NNNNNNNNNNNONNSNONNSNN115116204-205123-124116-11820087120-121150

5、極性效果相似的基團(tuán) 活性化合物的羧基 被直接轉(zhuǎn)化成衍生物如： 異羥肟酸， ?；被?， ?；前?。 平面的酸性雜環(huán)：如四唑，羥基異肟惡唑ONHOHONHNNNNNHNSNOHNONOH異羥 肟酸?；被嫠?唑氧 基惡二唑氧 基噻二唑OONHOHONHOHNONHOHClNH2HOOCCOOHNHHOOCNH2OO 以上是3，4二氨基-3環(huán)丁基-1，2-二酮作為氨基酸的替代物 丙二酸可以作為膦酸的替代物NOONH2NHOORNHAcMeOPOHOHOOHOOHR=IC50=4nMIC50=12nM酯官能團(tuán)的替代物 酯能轉(zhuǎn)化為酰胺 1，2，4-惡二唑或1，2，4噻二唑作為酯的置換體被廣泛應(yīng)用NO

6、ONOOONNNSNNNNNONONNHOONNHNNONFONNOONFONNNNONOOONOONCO2EtNOClOONOFOON5.16ANNNHN5.22A+ONNSO2OHHONHHHOHH3CO2C酰胺和肽NHONHOR1R2NHONOR1CH3R2NHONHOR1R2NHNHOR1ONHONHOR2NHONHOR1R2NHONHOR1R2NHOOOR1R2NHNHOR1R2NHONHR1R2NHOOR1R2NHOR1R2NHONHOR1R2NHSNHOR1R2NHOR1R2NHONHONHR1R2NHOHNONHR1R2NHOONHR2R1NHFNONHR1R2ONHR1R2N

7、HetOHNHNHONHNHONHNNNHNNHNHSONHO官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)SHNHCOOHOSHNHCOOHONH2OHCO2CH3OHNH2COOCH3NH2OC4H9-nCO2CH2CH2N(Et)2OC4H9-nNH2CO2CH2CH2N(Et)2ONHOHNHOONHOHONH2NOONOONCH3CH2COOHOClMeONCH3MeOOClCOOHNCH3MeOCOOHOClNHNH2OHNOHNH2NOHNH24，等排性修飾結(jié)果的分析 一般情況下， 等排只能引起很小的變化， 也能導(dǎo)致多方面的性質(zhì)變化。如果生物等排性修飾能提高化合物的活性，選擇性和生物利用度，或能夠降低毒性和不希望

8、的副作用，則生物等排修飾是有意義的。 在等排性修飾的過程中，應(yīng)該主要集中在對某一個(gè)參數(shù)（立體性 電性 親水性）的修飾，但同時(shí)改變幾個(gè)也不是不可能 電子等排體還要注意電性，立體性，和疏水性等某些官能團(tuán)的等電性，疏水性和立體性官能團(tuán)mEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31CHO0.36COOMe0.32 可根據(jù)mEs三方面的要求選擇有關(guān)的取代基 舉例：例如羥芐青霉素，羧基變?yōu)閹€基或酰胺基后電性參數(shù)：0.37， 0.25， 0.28；立體參數(shù)6.93，

9、9.22， 9.81； ：-0.32， 0.39， -1.49 舉例：羥基，Es，m分別是-0.67， 0.69， 0.12， 巰基0.39， 0.17， 0.25，三者均不相似NNSHNHNNNOHNHN 思考題：磺胺類藥物的對位氨基替換為羥基，其生物活性差別很大為什么？已知氨基和羥基的， m ， Es分別為：-1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69OONRXCH2OCH2YXCH2CH2CH2YXCH2CH2Yoften more resemblingno resemblingR=(CH2)3OC6H5(CH2)3CH2C6H5(CH2)3C6H5151.520準(zhǔn)金屬 毒性等排體 碳硅等排性 硅一般處于四級(jí)結(jié)構(gòu)OSiONHSiCF3OSiOOONH2ONH2SiOOOONH2ONH2OONH2ONH2SiOHNFFSiNFFNNSiFFNNNNHSiNNHSiOOOOHSiOHClClSi ClOH-S