原料藥開發(fā)與制造(Q11)指南學(xué)習(xí)與理解

1、黃廷川黃廷川2012092720120927ICH-國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì);Q-質(zhì)量方面的技術(shù)文件要求;Q7-藥物活性成分的GMP指南；Q8-藥物研發(fā)；Q9-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（歐盟GMP附錄20）；Q10-質(zhì)量體系；一、前一、前 言；言；二、二、 Q11 Q11結(jié)構(gòu)與基本內(nèi)容；結(jié)構(gòu)與基本內(nèi)容；三、三、Q11Q11的亮點(diǎn)；的亮點(diǎn)；四、四、Q11Q11的意義和影響；的意義和影響；五、小五、小 結(jié)。結(jié)。2012年5月10日，Q11原料藥開發(fā)與制造原料藥開發(fā)與制造指南第四步文件由國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)議調(diào)會(huì)議(ICH)在其官方網(wǎng)站上正式發(fā)布；該文件主要對(duì)化學(xué)與生物

2、原料藥化學(xué)與生物原料藥開發(fā)的基本原則以及開發(fā)方式進(jìn)行了調(diào)整。ICH-Q11從批準(zhǔn)開始編寫到發(fā)布，共歷4年多，由此也反映出編寫這個(gè)文件的難度；該指南不僅受到ICH三個(gè)締約方藥監(jiān)部門的關(guān)注，其他非ICH締約國(guó)的藥監(jiān)部門、原料藥制造企業(yè)、制劑制造企業(yè)、原料藥與制劑研發(fā)機(jī)構(gòu)也都在跟蹤這個(gè)文件的動(dòng)向；早在2005年11月就發(fā)布了一套與Q11相似的藥品開發(fā)(Q8)指南文件，只不過Q8是針對(duì)制制劑產(chǎn)品劑產(chǎn)品的研發(fā)，而Q11針對(duì)的是原料藥原料藥研發(fā)。該指南參考了ICH先前發(fā)布的指南文件，如如Q8、Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）以及（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）以及Q10（制藥質(zhì)量體系）（制藥質(zhì)量體系）等。該指南還描述了上市授權(quán)申請(qǐng)的

3、通用技術(shù)格式文上市授權(quán)申請(qǐng)的通用技術(shù)格式文件（件（CTD）原料藥部分中從第3.2.S.2.2節(jié)“制造過程與工藝控制描述”到第3.2.S.2.6節(jié)“制造工藝開發(fā)”所應(yīng)當(dāng)提供的信息，以及制劑部分第3.2.P.2.1節(jié)“制劑產(chǎn)品處方”所需要的原料藥信息。我國(guó)非ICH成員，在國(guó)內(nèi)則無需強(qiáng)制實(shí)施該指南，但我國(guó)的新版新版GMP技術(shù)要求技術(shù)要求正逐步與國(guó)際接軌（也有藥品設(shè)也有藥品設(shè)計(jì)和研發(fā)的內(nèi)容，要求必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)計(jì)和研發(fā)的內(nèi)容，要求必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)體現(xiàn)確保藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)體現(xiàn)GMPGMP規(guī)范的要求規(guī)范的要求）；Q11指南中提出的關(guān)于原料藥研發(fā)和生產(chǎn)的先

4、進(jìn)管理先進(jìn)管理理念和系統(tǒng)管理方法理念和系統(tǒng)管理方法非常值得藥監(jiān)部門和制藥行業(yè)參考，從而在技術(shù)層面上在技術(shù)層面上不斷提高我國(guó)的藥品質(zhì)量規(guī)范管理水平，進(jìn)一步保障公眾用藥安全。與Q11征求意見的第二步文件相比較，第四步文件中對(duì)很多的段落進(jìn)行了小修改，但對(duì)一些章節(jié)，特別是第3.1.6節(jié)“設(shè)計(jì)空間”部分則做了大幅度的修改；從文件整體結(jié)構(gòu)上看，這個(gè)文件共分11章，并打破了ICH的Q8、Q9與Q10的文件格局，沒有在正文后用兩個(gè)附件來說明Q11的潛在應(yīng)用方式以及舉出有關(guān)例子，而將5個(gè)虛擬應(yīng)用例子放在了第十章。除了第一、二、四與九章這4個(gè)比較簡(jiǎn)單的章節(jié)以外，第四步文件其他章節(jié)的第一部分都是一個(gè)“基本原則”節(jié)，

5、在這一節(jié)中描述的是本章的實(shí)施目的與目標(biāo)；第一章，簡(jiǎn)介：第一章，簡(jiǎn)介：簡(jiǎn)要說明了Q11的目的以及用途；第二章，范圍：第二章，范圍：Q11的目的主要是用來調(diào)整化學(xué)與生物原料藥研發(fā)與注冊(cè)文件內(nèi)容；第三章，制造工藝開發(fā)第三章，制造工藝開發(fā)：與第三步征求意見文件相比，這一章是第四步文件中變動(dòng)最大的一章。這一章詳細(xì)介紹了用強(qiáng)化方式開發(fā)原料藥的過程。其第3.1.6節(jié)“設(shè)計(jì)空間”與第二步文件相比有較大的變動(dòng)，明確定義了“設(shè)計(jì)空間”的概念以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性；第四章，制造工藝與工藝控制描述第四章，制造工藝與工藝控制描述：描述了在原料藥CTD格式文件中第3.2.S.2.2節(jié)的要求；第五章，起始物料和源物料選擇：第五章

6、，起始物料和源物料選擇：主要描述原料藥起始物料或生物技術(shù)產(chǎn)品源物料的選擇確定原則。第六章，控制策略：第六章，控制策略：這一章主要描述了原料藥控制策略的內(nèi)容、開發(fā)中的考量以及在上市授權(quán)申請(qǐng)的CTD格式文件原料藥部分中應(yīng)當(dāng)提交的信息等內(nèi)容；第七章，工藝驗(yàn)證第七章，工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)：這一章主要描述上市授權(quán)申請(qǐng)的CTD格式文件原料藥部分中工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)一章應(yīng)當(dāng)提交的內(nèi)容，本章的內(nèi)容主要來自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；第八章，在第八章，在CTD格式文件中提交制造工藝開發(fā)及相關(guān)信息：格式文件中提交制造工藝開發(fā)及相關(guān)信息：主要描述上市授權(quán)申請(qǐng)的CTD格式文件原料藥部分中相關(guān)資料的位置。

7、主要涉及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與工藝開發(fā)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、設(shè)計(jì)空間控制策略等內(nèi)容；第九章，生命周期管理第九章，生命周期管理：這個(gè)章節(jié)主要是Q9與Q10所描述的產(chǎn)品生命周期在原料藥開發(fā)方面的具體應(yīng)用；其規(guī)范了原料藥在生命周期內(nèi)的持續(xù)改進(jìn)、驗(yàn)證以及變更等內(nèi)容；第十章，實(shí)例：第十章，實(shí)例：這一章用了5個(gè)虛擬應(yīng)用例子分別說明了化學(xué)原料藥的物料屬性以及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系、使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來支持生命周期的工藝參數(shù)管理、生物技術(shù)產(chǎn)品原料藥單元操作的設(shè)計(jì)空間、恰當(dāng)?shù)钠鹗嘉锪线x擇，以及選擇關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制要素匯總；第十一章，術(shù)語：第十一章，術(shù)語：這一章共對(duì)13個(gè)在本文件中所使用的術(shù)語進(jìn)行定義，其中大部分

8、的定義來自ICH的Q3、Q5、Q7、Q8、Q9與Q10，本文件真正新定義的有2個(gè)，即化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟與平臺(tái)制造兩個(gè)概念。1規(guī)范了原料藥用強(qiáng)化方式開發(fā)的要點(diǎn)：規(guī)范了原料藥用強(qiáng)化方式開發(fā)的要點(diǎn)：Q8發(fā)布后，制劑產(chǎn)品用強(qiáng)化方式開發(fā)的要點(diǎn)已經(jīng)明確，但在Q8中的強(qiáng)化開發(fā)要點(diǎn)并不適用于原料藥的強(qiáng)化開發(fā)方式；Q11的發(fā)布為原料藥用強(qiáng)化方式開發(fā)提供了指南。2.規(guī)范了在原料藥注冊(cè)規(guī)范了在原料藥注冊(cè)CTD格式文件中的一些相關(guān)要求格式文件中的一些相關(guān)要求：ICH-M4Q文件（關(guān)于（關(guān)于CTD格式藥品注冊(cè)文件的質(zhì)量部分文件）格式藥品注冊(cè)文件的質(zhì)量部分文件）以及相關(guān)的解釋中，雖然對(duì)CTD格式文件的各部分有一定的要求，但對(duì)一

9、些具體要點(diǎn)一直沒有明確，特別是對(duì)第3.3.S.2.2節(jié)“制造過程與工藝控制描述”，第3.2.S.2.3節(jié)“物料控制”，第3.2.S.2.4節(jié)“關(guān)鍵步驟以及中間體控制”、第3.2.S.2.5節(jié)“工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)”及第3.2.S.2.6節(jié)“制造工藝開發(fā)”僅有一般的要求，而沒有從研發(fā)角度來要求；在Q8發(fā)布后，制劑產(chǎn)品注冊(cè)文件相應(yīng)部分有了具體的指南，但原料藥的注冊(cè)文件一直是空白，Q11的發(fā)布解決了這些問題。 3.規(guī)范了原料藥起始物料與生物制品原料藥的源規(guī)范了原料藥起始物料與生物制品原料藥的源物料選擇的基本原則：物料選擇的基本原則：在ICH-Q7原料藥GMP中對(duì)原料藥起始物料有明確定義，從起始物料進(jìn)入

10、工藝開始實(shí)施GMP，同時(shí)也開始相關(guān)驗(yàn)證工作；但是，對(duì)定義具體的產(chǎn)品的原料藥起始物料卻沒有詳細(xì)規(guī)定；在歐洲原料藥委員會(huì)(APIC)的“HowToDo（原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南）”中雖然對(duì)此有一些描述，但也沒有明確。這個(gè)問題也是國(guó)外現(xiàn)場(chǎng)檢查中一個(gè)糾結(jié)的問題，不同國(guó)家、不同的檢查官對(duì)原料藥起始物料的認(rèn)可條件完全不同；ICH-Q11分別對(duì)化學(xué)合成、半合成以及生物產(chǎn)品的起始物料選擇提供了基本原則；另外，對(duì)在CTD格式文件中要求選擇起始物料的信息進(jìn)行了規(guī)范。據(jù)經(jīng)驗(yàn)，Q11發(fā)布后，ICH的三個(gè)締約國(guó)與地區(qū)會(huì)很快將這個(gè)文件轉(zhuǎn)化成本國(guó)家/地區(qū)的指南，非ICH區(qū)域的國(guó)家也會(huì)參考借鑒這個(gè)指南形成本國(guó)家與地區(qū)的

11、指南；從這個(gè)角度來看，ICH-Q11會(huì)在全世界范會(huì)在全世界范圍內(nèi)對(duì)藥政機(jī)構(gòu)的原料藥管理產(chǎn)生影響圍內(nèi)對(duì)藥政機(jī)構(gòu)的原料藥管理產(chǎn)生影響；我國(guó)是原料藥出口大國(guó)，2011年全年出口到ICH區(qū)域的原料藥占我國(guó)原料藥全部出口量的85%以上；從這個(gè)角度上說，這個(gè)文件對(duì)我國(guó)原料藥出口，甚對(duì)我國(guó)原料藥出口，甚至是未來國(guó)內(nèi)原料藥注冊(cè)文件與現(xiàn)場(chǎng)核查，都將具至是未來國(guó)內(nèi)原料藥注冊(cè)文件與現(xiàn)場(chǎng)核查，都將具有非常大的影響有非常大的影響；主要影響包括下面幾個(gè)方面：主要影響包括下面幾個(gè)方面：1對(duì)原料藥研發(fā)的影響對(duì)原料藥研發(fā)的影響對(duì)原料藥研發(fā)部門的研發(fā)思路提出了一個(gè)與傳統(tǒng)原料藥研發(fā)方式完全不同的、強(qiáng)化的方式；新的方式利用了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

12、管新的方式利用了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的思路來辨識(shí)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而將關(guān)注點(diǎn)放在理的思路來辨識(shí)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而將關(guān)注點(diǎn)放在關(guān)鍵質(zhì)量屬性上。關(guān)鍵質(zhì)量屬性上。我國(guó)原料藥開發(fā)還比較傳統(tǒng)，在Q11發(fā)布后必須向國(guó)際主流的原料藥開發(fā)方式靠攏-研發(fā)部需要立即研究ICH-Q11并拿出相應(yīng)的改變方案：一要研究如何符合一要研究如何符合ICH-Q11ICH-Q11的要求以及如何符合向官方注冊(cè)的要求；的要求以及如何符合向官方注冊(cè)的要求；二要研究如何轉(zhuǎn)變開發(fā)方式，與國(guó)際主流的原料藥開發(fā)方式接軌。二要研究如何轉(zhuǎn)變開發(fā)方式，與國(guó)際主流的原料藥開發(fā)方式接軌。2對(duì)原料藥注冊(cè)的影響對(duì)原料藥注冊(cè)的影響Q11除了對(duì)原料藥的研

13、發(fā)方式與要點(diǎn)進(jìn)行規(guī)范外，也規(guī)范了原料藥在ICH的三方（歐、美、日）注冊(cè)文件的要求；文件用一定的篇幅描述了與原料藥研發(fā)相關(guān)的資料在CTD格式文件中的位置；可以預(yù)計(jì)，在不久的將來，原料藥的注冊(cè)文件（包括EDMF、COS/CEP，F(xiàn)DA-DMF）都將會(huì)有相關(guān)的要求；藥政人員，特別是國(guó)際注冊(cè)人員，現(xiàn)在就應(yīng)開始研究ICH-Q11，并研究特定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性等重要問題，對(duì)后續(xù)的進(jìn)一步研發(fā)提出具體的要求。3 3對(duì)制劑企業(yè)的影響對(duì)制劑企業(yè)的影響從嚴(yán)格意義上說，ICH-Q11是ICH-Q8在原料藥上的應(yīng)用，而原料藥的開發(fā)與制劑開發(fā)之間具有相輔相成的關(guān)系；可預(yù)見，今后制劑廠家在選擇原料藥生產(chǎn)廠家時(shí)，首先會(huì)用Q8

14、來約束自己，同時(shí)也需要原料生產(chǎn)企業(yè)有相同的理念，以便保證原料藥與法規(guī)的符合性；同時(shí)，ICH-Q11的一些關(guān)鍵質(zhì)量屬性也是制劑產(chǎn)品的特定要求；從這個(gè)角度上說，實(shí)施從這個(gè)角度上說，實(shí)施ICH-Q11是原料藥進(jìn)入高端市場(chǎng)所必須的要求是原料藥進(jìn)入高端市場(chǎng)所必須的要求。4對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查的影響對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查的影響Q11對(duì)現(xiàn)場(chǎng)的GMP符合性檢查可能會(huì)有一定的影響；需要特別注意的是，Q11中提出了在設(shè)計(jì)空間設(shè)計(jì)空間內(nèi)移動(dòng)內(nèi)移動(dòng)以及移動(dòng)到設(shè)計(jì)空間以外移動(dòng)到設(shè)計(jì)空間以外兩種情況，雖然兩者都必須在企業(yè)的質(zhì)量體系的變更控制下在企業(yè)的質(zhì)量體系的變更控制下進(jìn)行，但是，在上市文件申請(qǐng)方面，前者不作為變更處理，而后者則必須按照官方的上市申請(qǐng)變更要求來進(jìn)行；需要特別注意的另外一點(diǎn)是，Q11所提供的原料藥所提供的原料藥起始物料選擇原則可能會(huì)成為制定對(duì)原料藥進(jìn)行起始物料選擇原則可能會(huì)成為制定對(duì)原料藥進(jìn)行GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查起始點(diǎn)的依據(jù)。現(xiàn)場(chǎng)檢查起始點(diǎn)的依據(jù)。國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門、原料藥生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)部門國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門、原料藥生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)部門都應(yīng)有所動(dòng)作，在對(duì)都應(yīng)有所動(dòng)作，在對(duì)Q11Q11進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行研究的