藥物臨床試驗管理規(guī)范的實施與藥品安全性評價

1、GCPGCP的實施和藥品安全性評價的實施和藥品安全性評價吳吳 曄曄國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心前前 言言 藥品是一種具有生理活性的化學(xué)物藥品是一種具有生理活性的化學(xué)物質(zhì)，具有兩重性。一方面它可以用來防質(zhì)，具有兩重性。一方面它可以用來防病治病，促進(jìn)病人生理、生化機(jī)能的恢病治病，促進(jìn)病人生理、生化機(jī)能的恢復(fù)；另一方面也可以引起生理、生化機(jī)復(fù)；另一方面也可以引起生理、生化機(jī)能的紊亂或結(jié)構(gòu)變化等危害機(jī)體的不良能的紊亂或結(jié)構(gòu)變化等危害機(jī)體的不良反應(yīng)。反應(yīng)。GCPGCP的實施和藥品安全性評價的實施和藥品安全性評價 一、

2、一、 藥品臨床試驗中的安全性評價藥品臨床試驗中的安全性評價 1 1、藥品注冊管理辦法對、藥品注冊管理辦法對-期臨床試驗安期臨床試驗安 全性評價的要求全性評價的要求 2 2、GCPGCP的特點和對安全性評價的要求的特點和對安全性評價的要求 3 3、幾個重要的概念、幾個重要的概念 4 4、有關(guān)安全性評價的幾個問題、有關(guān)安全性評價的幾個問題 5 5、新藥、新藥期臨床試驗的目的、意義和面臨的期臨床試驗的目的、意義和面臨的 問題問題GCPGCP的實施和藥品安全性評價的實施和藥品安全性評價二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性評價二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性評價 1 1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史、現(xiàn)狀、藥

3、品不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史、現(xiàn)狀 2 2、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的發(fā)展、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的發(fā)展 3 3、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測作用、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測作用 4 4、藥品上市后的安全性再評價、藥品上市后的安全性再評價 一、一、 藥品臨床試驗中的安全性評價藥品臨床試驗中的安全性評價1 1、藥品注冊管理辦法對、藥品注冊管理辦法對-期臨床試驗安全性期臨床試驗安全性評價的要求評價的要求2 2、GCPGCP的特點和有關(guān)安全性評價的要求的特點和有關(guān)安全性評價的要求 3 3、ADRADR幾個重要概念幾個重要概念4 4、安全性評價涉及的幾個問題、安全性評價涉及的幾個問題5 5、新藥、新藥期臨床試驗?zāi)康?、意義和面臨的

4、問題期臨床試驗?zāi)康摹⒁饬x和面臨的問題藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法第二十六條 I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請

5、獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。 IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 處罰 第198條 按藥品管理法第79條規(guī)定予以處罰第七十九條 藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評價研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)未按照規(guī)定實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 、 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處五千元

6、以上二萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的資格。 藥品臨床試驗管理規(guī)范藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCPGCP）是指導(dǎo)）是指導(dǎo)和規(guī)范藥品臨床試驗過程的法規(guī)化文件，可以和規(guī)范藥品臨床試驗過程的法規(guī)化文件，可以有效的保證臨床試驗結(jié)果的科學(xué)可靠，保護(hù)受有效的保證臨床試驗結(jié)果的科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。試者的權(quán)益和安全。 GCP的核心是：的核心是：科學(xué)、倫理科學(xué)、倫理 對于受試者而言：對于受試者而言：安全、健康安全、健康 在在GCP中貫穿藥品安全性監(jiān)測和管理的條款中貫穿藥品安全性監(jiān)測和管理的條款 GCP適用于：適用于：臨床試驗臨床試驗期期GCP中的有關(guān)安

7、全性評價要求（一）中的有關(guān)安全性評價要求（一） 第四章第四章17條中條中(十四十四): 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及隨訪的方式和時間理并發(fā)癥的措施以及隨訪的方式和時間。 第五章第五章26條條: 研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，并記錄在案。在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r報研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會，并在

8、報告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名并注明日期。告上簽名并注明日期。GCP中的有關(guān)安全性評價要求（二）中的有關(guān)安全性評價要求（二） 第六章第六章40條條: 申辦者與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不申辦者與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要措施以保證受試者的安全，良事件，采取必要措施以保證受試者的安全，并及時向藥品監(jiān)督管理部門，同時向涉及同一并及時向藥品監(jiān)督管理部門，同時向涉及同一藥品的臨床試驗的其他研究者通報不良事件。藥品的臨床試驗的其他研究者通報不良事件。 第七章第七章47條（四）條（四）: 確認(rèn)所有不良事件均應(yīng)記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)確認(rèn)所有不良事件均應(yīng)

9、記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案。定時間內(nèi)作出報告并記錄在案。GCP中的有關(guān)安全性評價要求（三中的有關(guān)安全性評價要求（三） 第八章第八章51條（四）：條（四）： 安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實驗室指標(biāo)合理的統(tǒng)計分析驗室指標(biāo)合理的統(tǒng)計分析, ,對嚴(yán)重不良事對嚴(yán)重不良事件報告表的評價和討論。件報告表的評價和討論。3、幾個重要概念、幾個重要概念相關(guān)名詞解釋（一）相關(guān)名詞解釋（一） 藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction）: WHO：合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的

10、有害反應(yīng)用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 GCP：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。的反應(yīng)。相關(guān)名詞解釋（二相關(guān)名詞解釋（二） 非預(yù)期不良反應(yīng)非預(yù)期不良反應(yīng)（unanticipated adverse reaction）: 指性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)標(biāo)志或上市批文不指性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)標(biāo)志或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。一致，或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。相關(guān)名詞解釋（三相關(guān)名詞解釋（三） 不良事件不良事件（Adverse Event）: WH

11、O：在治療過程中可能發(fā)生的任何意外的有害反在治療過程中可能發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng)，但其與用藥并無必然的因果關(guān)系應(yīng)，但其與用藥并無必然的因果關(guān)系 GCP：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。相關(guān)名詞解釋相關(guān)名詞解釋（四）（四） 嚴(yán)重不良嚴(yán)重不良反應(yīng)反應(yīng)/ /事件事件（Serious Adverse drug reactiondrug reaction /Event）: WHO：指與死亡、需住院診治、延長住院時間、持：指與死亡、需住院診治、延長住院時間、持久或顯著性殘疾

12、或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。 GCP：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。先天畸形等事件。4 4、有關(guān)安全性評價的幾個問題、有關(guān)安全性評價的幾個問題 臨床試驗中安全性指標(biāo)的選擇臨床試驗中安全性指標(biāo)的選擇 ADR/EADR/E的發(fā)現(xiàn)和記錄的發(fā)現(xiàn)和記錄 快速報告的范圍和時限快速報告的范圍和時限 快速報告的內(nèi)容快速報告的內(nèi)容 ADR/EADR/E的評價的評價 對對ADR/EADR/E的處理措施的處理措

13、施 臨床試驗安全性評價報告要求臨床試驗安全性評價報告要求安全性指標(biāo)的選擇安全性指標(biāo)的選擇臨床試驗安全性指標(biāo)的選擇臨床試驗安全性指標(biāo)的選擇 臨床表現(xiàn)： 藥理 毒理 同類藥的不良反應(yīng) 實驗室檢測：血常規(guī) 尿常規(guī) 大便常規(guī) 心、肝、腎功能ADR/EADR/E的發(fā)現(xiàn)和記錄的發(fā)現(xiàn)和記錄ADR/E發(fā)現(xiàn)和記錄發(fā)現(xiàn)和記錄（一）（一） 一個描述：相關(guān)癥狀、程度、頻率；一個描述：相關(guān)癥狀、程度、頻率； 兩個時間：發(fā)生時間、持續(xù)時間；兩個時間：發(fā)生時間、持續(xù)時間； 三個工作：檢查、治療、判斷；三個工作：檢查、治療、判斷； 研究者判斷該研究者判斷該ADEADE是否與應(yīng)用試驗藥物有關(guān)；是否與應(yīng)用試驗藥物有關(guān)；ADR/E

14、發(fā)現(xiàn)和記錄發(fā)現(xiàn)和記錄（二）（二）不良事件的隨訪：不良事件的隨訪： 上次隨訪以來所發(fā)生的任何不良事件。上次隨訪以來所發(fā)生的任何不良事件。 已報告的不良事件的轉(zhuǎn)歸與變化。已報告的不良事件的轉(zhuǎn)歸與變化。 快速報告范圍快速報告范圍臨床試驗中臨床試驗中ADR/E報告范圍（一）報告范圍（一） 快速報告范圍快速報告范圍我國：我國：所有嚴(yán)重不良事件都要快速報告所有嚴(yán)重不良事件都要快速報告 臨床試驗中臨床試驗中ADR/E報告范圍（二）報告范圍（二） 快速報告范圍快速報告范圍 ICH 所有單例嚴(yán)重且非預(yù)期藥物不良反應(yīng)都屬快速報告的所有單例嚴(yán)重且非預(yù)期藥物不良反應(yīng)都屬快速報告的范疇。范疇。 嚴(yán)重且預(yù)期的藥物不良反應(yīng)

15、的發(fā)生率增加，被認(rèn)為具嚴(yán)重且預(yù)期的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，被認(rèn)為具有重要臨床意義；有重要臨床意義； 對患者人群有重要危害，如藥物用于治療威脅生命的對患者人群有重要危害，如藥物用于治療威脅生命的疾病時缺乏療效；疾病時缺乏療效； 最近完成的動物研究中在安全性方面有重要發(fā)現(xiàn)最近完成的動物研究中在安全性方面有重要發(fā)現(xiàn)；快速報告的時限快速報告的時限ADR/E快速報告的時限快速報告的時限 我國規(guī)定我國規(guī)定（藥品注冊管理辦法）（藥品注冊管理辦法） 臨床研究過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研臨床研究過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研究者應(yīng)當(dāng)在究者應(yīng)當(dāng)在2424小時內(nèi)報告有關(guān)省、自治區(qū)、直小時內(nèi)報告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市

16、藥品監(jiān)督管理局和國家藥品監(jiān)督管理局及轄市藥品監(jiān)督管理局和國家藥品監(jiān)督管理局及申請人，并及時向倫理委員會報告。申請人，并及時向倫理委員會報告。ADR/E快速報告的時限快速報告的時限 ICH 1、致命的或威脅生命的非預(yù)期的藥物不、致命的或威脅生命的非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)：良反應(yīng)：7天，天，8天；天； 2、其他嚴(yán)重且非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)：、其他嚴(yán)重且非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)： 15天；天；快速報告的內(nèi)容快速報告的內(nèi)容 ADR/E快速報告內(nèi)容（一）快速報告內(nèi)容（一） 嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)快速報告的要素：嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)快速報告的要素： 最底限度要求：最底限度要求： 1 1、患者信息、患者信息 2 2、可疑藥物名

17、稱；、可疑藥物名稱； 3 3、報告來源；、報告來源； 4 4、嚴(yán)重且非預(yù)期的事件或結(jié)果；、嚴(yán)重且非預(yù)期的事件或結(jié)果； 5 5、因果關(guān)系初步評價、因果關(guān)系初步評價 6 6、報告人信息、報告人信息ADR/E快速報告內(nèi)容（二快速報告內(nèi)容（二） 詳細(xì)隨訪資料：詳細(xì)隨訪資料： 1 1、患者詳情、患者詳情 2 2、懷疑的藥物、懷疑的藥物 3 3、其他治療、其他治療 4 4、懷疑的藥物不良反應(yīng)的詳情、懷疑的藥物不良反應(yīng)的詳情 5 5、事件（懷疑的藥物不良反應(yīng)）報告人詳情、事件（懷疑的藥物不良反應(yīng)）報告人詳情 6 6、管理和申辦者或公司詳情、管理和申辦者或公司詳情 ADR/EADR/E的評價的評價 臨床試驗安

18、全性評價臨床試驗安全性評價 安全性評估人群安全性評估人群 安全性數(shù)據(jù)分析：安全性數(shù)據(jù)分析： 1 1、可達(dá)到安全程度的有效劑量、可達(dá)到安全程度的有效劑量該藥的安該藥的安全劑量、用藥持續(xù)時間全劑量、用藥持續(xù)時間 2 2、影響、影響ADRADR的因素的因素較為常見的較為常見的ADRADR與實驗與實驗室指標(biāo)改變的關(guān)系室指標(biāo)改變的關(guān)系 3 3、ADEADE與試驗用藥因果關(guān)系判定與試驗用藥因果關(guān)系判定鑒別嚴(yán)重鑒別嚴(yán)重不良事件或其他重要不良事件是否與藥物有關(guān)；不良事件或其他重要不良事件是否與藥物有關(guān)；安全性評價報告要求安全性評價報告要求臨床試驗安全性評價報告要求臨床試驗安全性評價報告要求 安全性評價報告中必

19、須陳述清楚安全性評價報告中必須陳述清楚： 發(fā)現(xiàn)所有不良事件的匯總發(fā)現(xiàn)所有不良事件的匯總、排序、排序和分析；和分析； 死亡和其它嚴(yán)重不良事件，及有意義的不良死亡和其它嚴(yán)重不良事件，及有意義的不良事件，事件， 臨床實驗室參數(shù)異常的評價；臨床實驗室參數(shù)異常的評價； 脫落病例原因分析脫落病例原因分析( (無效無效oror不良事件不良事件) ) 對以上所有的情況綜合評價分析得對以上所有的情況綜合評價分析得出安全性的結(jié)論。出安全性的結(jié)論。 對對ADR/EADR/E的處理措施的處理措施 我國注冊管理辦法規(guī)定：我國注冊管理辦法規(guī)定： 臨床研究中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反臨床研究中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反應(yīng)或

20、者嚴(yán)重不良事件時，或者有證據(jù)證明臨床應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件時，或者有證據(jù)證明臨床研究用藥物存在嚴(yán)重質(zhì)量問題時，國家藥品監(jiān)研究用藥物存在嚴(yán)重質(zhì)量問題時，國家藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局可以采取緊急控制措施，責(zé)令暫停或者終理局可以采取緊急控制措施，責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床研究，申請人和臨床研究單位必須立即止臨床研究，申請人和臨床研究單位必須立即停止臨床研究。停止臨床研究。ADR/E報告處理措施報告處理措施 不采取任何措施；不采取任何措施； 調(diào)整試驗用藥劑量調(diào)整試驗用藥劑量/ /暫停暫停/ /中斷研究；中斷研究； 永久停用試驗用藥；永久停用試驗用

21、藥； 服用伴隨藥物；服用伴隨藥物； 采用非藥物治療；采用非藥物治療； 對已知風(fēng)險，采取限制和教育相結(jié)合的方式對已知風(fēng)險，采取限制和教育相結(jié)合的方式 5、新藥、新藥期臨床試驗期臨床試驗 國內(nèi) 期臨床試驗20-30例 期臨床試驗100對 期臨床試驗300例 國外 期臨床試驗20-100例 期臨床試驗100對 期臨床試驗上千例我國我國 新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險

22、關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法藥品的再注冊(有效期滿后,繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口)第一百二十二條 有下列情形之一的藥品，不予再注冊不予再注冊：（一）未在規(guī)定時間內(nèi)提出再注冊申請的；（二）未完成國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市時提出的有關(guān)要求（三）未按照要求完成IV期臨床試驗的；（四）未按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的；（五）經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局再評價屬于淘汰品種的；（六）按照藥品管理法的規(guī)定屬于撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件（七）不具備藥品管理法規(guī)定的生產(chǎn)條件的；（八）未按規(guī)定履行監(jiān)測期責(zé)任的；（九）其他不符合有關(guān)規(guī)定的。期臨床試驗的目的期臨床試驗的目的1 1、觀察藥品安全

23、性觀察藥品安全性( (罕見的、蓄積的、潛在的罕見的、蓄積的、潛在的、合、合 并用藥并用藥) )；2 2、長期療效為主要目的；、長期療效為主要目的；3 3、注重對特殊人群及臨床藥物相互作用的研究為、注重對特殊人群及臨床藥物相互作用的研究為 重；重；4 4、提供大范圍新藥臨床合理用藥培訓(xùn)、提供大范圍新藥臨床合理用藥培訓(xùn)我國我國 錯誤的觀念 國內(nèi)企業(yè)的不足 試驗管理經(jīng)驗 試驗方案 監(jiān)察員隊伍的不足 參加臨床試驗單位70%非臨床藥理基地 GCP培訓(xùn) 實驗室指標(biāo)不統(tǒng)一問題問題1 我國的我國的GCP適用于哪適用于哪期臨床試驗期臨床試驗 適用于適用于、 期臨床試期臨床試驗驗 適用于適用于、 期臨期臨床試驗床

24、試驗 適用于適用于、 、期臨床試驗期臨床試驗問題問題2 藥品不良反應(yīng)與不良藥品不良反應(yīng)與不良事件的區(qū)別事件的區(qū)別 是否在臨床試驗中 無區(qū)別 與藥品有無因果關(guān)系問題問題3 嚴(yán)重不良事件包括嚴(yán)重不良事件包括 死亡死亡 威脅生命威脅生命 需住院治療需住院治療 延長住院時間延長住院時間 致殘或失能致殘或失能問題問題4 我國我國GCP規(guī)定，研究規(guī)定，研究者在試驗中如遇到嚴(yán)者在試驗中如遇到嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在多重的不良事件應(yīng)在多長時間內(nèi)上報藥管部長時間內(nèi)上報藥管部門？門？ 24小時內(nèi)小時內(nèi) 15天天 7天天問題問題5 試驗中，研究者遇到試驗中，研究者遇到嚴(yán)重不良事件，應(yīng)報嚴(yán)重不良事件，應(yīng)報告給誰告給誰 藥品

25、監(jiān)督管理部門藥品監(jiān)督管理部門 衛(wèi)生行政部門衛(wèi)生行政部門 申辦申辦者者 倫理委員會倫理委員會問題問題6 快速報告的基本內(nèi)容 患者信息患者信息 可疑藥品名稱可疑藥品名稱 事件的描述事件的描述(癥狀癥狀、時間、時間、程度、治療、轉(zhuǎn)歸程度、治療、轉(zhuǎn)歸) 研究者的判斷研究者的判斷 報告人信息并簽名報告人信息并簽名問題問題7 臨床實驗中不良事件臨床實驗中不良事件的報告方式的報告方式 SAE要求及時報告要求及時報告 其他的其他的ADE總結(jié)時上總結(jié)時上報報問題8 臨床試驗結(jié)束后第二天發(fā)生的SAE應(yīng)如何處置 救治 判斷因果關(guān)系(半衰期) 確定后應(yīng)報告二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安

26、全性評價性評價 二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性評價性評價 1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測歷史和現(xiàn)狀、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測歷史和現(xiàn)狀 2、ADR監(jiān)測的作用監(jiān)測的作用 3、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展和差距、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展和差距 4 4、藥品上市后的安全性再評價、藥品上市后的安全性再評價全球最早的不良反應(yīng)報道 1848 美國 15歲女孩 氯仿麻醉手術(shù)室顫死亡 Lancet成立委員會開始收集藥品的毒副作用 ADRADR監(jiān)測報告制度的建立監(jiān)測報告制度的建立 反應(yīng)停事件以后，反應(yīng)停事件以后，1963年西德和荷蘭最早建立年西德和荷蘭最早建立ADR監(jiān)監(jiān)測報告制度。測報告制度。 1

27、964年，英國建立，并成立年，英國建立，并成立CSD，報告表采用醫(yī)藥雜，報告表采用醫(yī)藥雜志插頁廣泛散發(fā)，主要由醫(yī)務(wù)人員填報，因其報告表為黃志插頁廣泛散發(fā)，主要由醫(yī)務(wù)人員填報，因其報告表為黃色卡片色卡片-著名的黃卡制度。著名的黃卡制度。 美國，美國，1954年美國醫(yī)學(xué)會，個別藥品報告制度；年美國醫(yī)學(xué)會，個別藥品報告制度；1961年年擴(kuò)大到針對所有藥物，之初主要依靠醫(yī)務(wù)人員。擴(kuò)大到針對所有藥物，之初主要依靠醫(yī)務(wù)人員。 瑞典、挪威、加拿大、新西蘭、芬蘭等國也相繼建立瑞典、挪威、加拿大、新西蘭、芬蘭等國也相繼建立ADR監(jiān)測報告制度。監(jiān)測報告制度。 ADRADR監(jiān)測國際組織監(jiān)測國際組織WHO藥品監(jiān)測合作

28、計劃藥品監(jiān)測合作計劃UMC中心中心 (1978)反應(yīng)停事件后，許多國家建立了反應(yīng)停事件后，許多國家建立了ADR監(jiān)測報告制度。監(jiān)測報告制度。 1962年，一些年，一些WHO成員國提出，成員國提出，WHO應(yīng)該制定一個國應(yīng)該制定一個國際合作計劃，在藥品安全性、有效性方面經(jīng)常性的交流信息，際合作計劃，在藥品安全性、有效性方面經(jīng)常性的交流信息，以保護(hù)各國人民的用藥安全和身體健康。以保護(hù)各國人民的用藥安全和身體健康。 1968年，試點，年，試點，10個國家。中心設(shè)在個國家。中心設(shè)在Virginia,Alexandria。 1970年，遷往年，遷往Sweden,Uppsala。 目前已有目前已有70多個國家

29、參加，收有多個國家參加，收有300多萬份不良反應(yīng)報告。多萬份不良反應(yīng)報告。國際醫(yī)學(xué)組織委員會（國際醫(yī)學(xué)組織委員會（CIOMS）人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范的國際協(xié)調(diào)會議（人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范的國際協(xié)調(diào)會議（ICHICH） 美美 國國 19541954建立系統(tǒng)，主要收集某些藥品病例。建立系統(tǒng)，主要收集某些藥品病例。 19611961年年以后擴(kuò)大到所有藥品。以后擴(kuò)大到所有藥品。19621962年規(guī)定制藥企業(yè)必須報年規(guī)定制藥企業(yè)必須報告告ADRADR。 19871987年規(guī)定：年規(guī)定： （1 1）所有嚴(yán)重的、藥品使用說明書上沒有的）所有嚴(yán)重的、藥品使用說明書上沒有的ADRADR，無論發(fā)生，無論發(fā)生在國內(nèi)或國

30、外，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在在國內(nèi)或國外，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在1515天內(nèi)報告天內(nèi)報告給給FDAFDA。 （2 2）對于程度不嚴(yán)重、說明書上已經(jīng)列入且報告率沒有明顯）對于程度不嚴(yán)重、說明書上已經(jīng)列入且報告率沒有明顯增加的增加的ADRADR，藥品生產(chǎn)企業(yè)也必須定期提供匯總報告。新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)也必須定期提供匯總報告。新藥批準(zhǔn)后的前批準(zhǔn)后的前3 3年里每季度一次，年里每季度一次，3 3年后每年一次。年后每年一次。 FDAFDA不僅收集藥品在正常使用下的不僅收集藥品在正常使用下的ADRADR，而且收集藥物過量情，而且收集藥物過量情況下的況下的ADRADR，藥品缺乏療效也被認(rèn)為是不良事件，藥品缺乏療效也被認(rèn)

31、為是不良事件日日 本本 19671967年建立藥品不良反應(yīng)報告制度。年建立藥品不良反應(yīng)報告制度。19721972年年加入加入WHOWHO國際藥品監(jiān)測合作計劃。國際藥品監(jiān)測合作計劃。19781978年開始推年開始推行藥房（普通藥店）監(jiān)測制度。行藥房（普通藥店）監(jiān)測制度。19791979年立法確定年立法確定了制藥企業(yè)報告制度。了制藥企業(yè)報告制度。 （1 1）監(jiān)測醫(yī)院報告制度。）監(jiān)測醫(yī)院報告制度。 （2 2）企業(yè)報告制度。）企業(yè)報告制度。19791979年藥事法規(guī)定，制年藥事法規(guī)定，制藥企業(yè)對未預(yù)期或嚴(yán)重的不良反應(yīng)必須在規(guī)定時藥企業(yè)對未預(yù)期或嚴(yán)重的不良反應(yīng)必須在規(guī)定時限內(nèi)報告，其中對嚴(yán)重且非預(yù)期限內(nèi)

32、報告，其中對嚴(yán)重且非預(yù)期ADRADR為為1515天，嚴(yán)天，嚴(yán)重但預(yù)期和非預(yù)期但中、重度為重但預(yù)期和非預(yù)期但中、重度為3030天。天。 （3 3）藥房監(jiān)測制度。）藥房監(jiān)測制度。英英 國國 1964 1964年建立年建立ADRADR報告系統(tǒng)（黃卡制度）。報告系統(tǒng)（黃卡制度）。 19801980年建立了處方年建立了處方事件監(jiān)測制度（綠事件監(jiān)測制度（綠卡制度）?？ㄖ贫龋?。 19881988年頒布年頒布“藥品上市后監(jiān)測指導(dǎo)原藥品上市后監(jiān)測指導(dǎo)原則則”。 19941994年頒布年頒布“上市藥品安全性評估指導(dǎo)上市藥品安全性評估指導(dǎo)原則原則”，嚴(yán)重，嚴(yán)重ADRADR必須按快速報告要求必須按快速報告要求（151

33、5天內(nèi)）報告。天內(nèi)）報告。 ADR監(jiān)測的幾個重要階段監(jiān)測的幾個重要階段 氯仿氯仿 -提示藥品的毒性作用提示藥品的毒性作用 反應(yīng)停反應(yīng)停-各國開始出現(xiàn)自發(fā)報告制度各國開始出現(xiàn)自發(fā)報告制度 “國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測計劃國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測計劃” -ADR監(jiān)測的監(jiān)測的國際化國際化 ADR管理法制化管理法制化-自愿報告和法定報告并存自愿報告和法定報告并存 2、我國藥品、我國藥品ADR監(jiān)測工作的發(fā)展監(jiān)測工作的發(fā)展 從從1988年年1998年年 開展各級培訓(xùn)，每年國家中心和各省級開展各級培訓(xùn)，每年國家中心和各省級中心開展不同形式和不同內(nèi)容、不同對中心開展不同形式和不同內(nèi)容、不同對象的培訓(xùn)、教育。象的培訓(xùn)、教

34、育。 從從1999年年-至今至今 法規(guī)體系完善、技術(shù)體系建立、監(jiān)測手法規(guī)體系完善、技術(shù)體系建立、監(jiān)測手段提高、信息技術(shù)應(yīng)用等方面進(jìn)行實踐段提高、信息技術(shù)應(yīng)用等方面進(jìn)行實踐近年進(jìn)展近年進(jìn)展1 1、各項法規(guī)逐步完善、各項法規(guī)逐步完善2 2、組織機(jī)構(gòu)、組織機(jī)構(gòu)3 3、信息化建設(shè)取得重要進(jìn)展、信息化建設(shè)取得重要進(jìn)展4 4、采取有效措施，提高、采取有效措施，提高ADRADR信息的利用信息的利用3、ADR監(jiān)測的作用監(jiān)測的作用（1 1）防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；）防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；（2 2）為藥品監(jiān)督管理政策的制定和實施）為藥品監(jiān)督管理政策的制定和實施提供依據(jù)提供依據(jù)（3 3）促

35、進(jìn)臨床合理用藥）促進(jìn)臨床合理用藥；（4 4）為遴選、整頓和淘汰藥品）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)提供依據(jù)；（5 5）促進(jìn)新藥的研制開發(fā)；）促進(jìn)新藥的研制開發(fā)；（6 6）促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究）促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究。 ADRADR信息通報制度信息通報制度 對存在安全隱患問題的藥品，為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)對存在安全隱患問題的藥品，為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)重復(fù)發(fā)生的一個信息發(fā)布渠道。中心建立我國國家藥品重復(fù)發(fā)生的一個信息發(fā)布渠道。中心建立我國國家藥品不良反應(yīng)信息通報制度。經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，國家不良反應(yīng)信息通報制度。經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，國家ADRADR監(jiān)測中心將不定期發(fā)布監(jiān)測中心將不定期發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報藥品不良反應(yīng)信息通報。 通報目的通報目的 通