國(guó)家藥品審評(píng)中心PPT課件

1、1注射劑的無菌保證注射劑的無菌保證與工藝研究與工藝研究 2藥品管理法與藥品生產(chǎn)藥品管理法與藥品生產(chǎn) 2001年年2月月28日修訂的日修訂的藥品管理法藥品管理法第十條，第十條，經(jīng)修訂后明確要求：經(jīng)修訂后明確要求：“藥品必須按照（原法規(guī)：工藝規(guī)程）國(guó)家藥品藥品必須按照（原法規(guī)：工藝規(guī)程）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，藝進(jìn)行生產(chǎn)，。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)。藝的，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)?！?生產(chǎn)工藝的源頭：藥品研發(fā)中經(jīng)工藝研究與驗(yàn)生產(chǎn)工藝的源頭：藥品研發(fā)中經(jīng)工藝研究與驗(yàn)證獲

2、得的申報(bào)工藝證獲得的申報(bào)工藝3目目 錄錄4 不通過人體固有的保護(hù)屏障，直接不通過人體固有的保護(hù)屏障，直接進(jìn)入血液進(jìn)入血液 起效快、安全性要求高。起效快、安全性要求高。無菌無菌嚴(yán)格控制熱原及雜質(zhì)嚴(yán)格控制熱原及雜質(zhì)5 歷史的教訓(xùn)：歷史的教訓(xùn)：1970-1975年，美國(guó)因輸液污染導(dǎo)致敗血癥年，美國(guó)因輸液污染導(dǎo)致敗血癥400多起，但問題產(chǎn)品全部通過了無菌檢查。多起，但問題產(chǎn)品全部通過了無菌檢查。2006年，安徽華源的年，安徽華源的“欣氟欣氟”事件：滅菌事件：滅菌工藝與無菌檢查工藝與無菌檢查6 方法本身是否經(jīng)過充分驗(yàn)證方法本身是否經(jīng)過充分驗(yàn)證05版藥典的新版藥典的新要求。要求。 檢測(cè)結(jié)果有無代表性。檢測(cè)

3、結(jié)果有無代表性。 抽檢，樣本數(shù)一般為抽檢，樣本數(shù)一般為20/批。批。 樣本數(shù)、污染率及通過無菌檢查（取不到污染樣本數(shù)、污染率及通過無菌檢查（取不到污染樣）的概率遵循二項(xiàng)式定律（泊松分布）樣）的概率遵循二項(xiàng)式定律（泊松分布）通過無菌檢查的概率通過無菌檢查的概率P=(1-q)n式中：式中：q為批產(chǎn)品污染率為批產(chǎn)品污染率 n為樣本數(shù)為樣本數(shù)無菌檢查的局限性無菌檢查的局限性7計(jì)計(jì) 算算 實(shí)實(shí) 例例 假設(shè)當(dāng)某批藥品的假設(shè)當(dāng)某批藥品的實(shí)際染菌率為實(shí)際染菌率為5%5%時(shí)，時(shí)，如果根據(jù)通常取樣的數(shù)量為如果根據(jù)通常取樣的數(shù)量為20支，則該支，則該批藥品通過無菌檢查的概率批藥品通過無菌檢查的概率 P=(1-q)n

4、=（1-0.05）20 =0.359 即有即有35.9%35.9%的可能性，該批藥品將會(huì)被判的可能性，該批藥品將會(huì)被判定為無菌。定為無菌。 8無菌檢查特性數(shù)據(jù)表無菌檢查特性數(shù)據(jù)表編號(hào)編號(hào)污染污染率率通過無菌檢查的概率通過無菌檢查的概率n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中國(guó)藥典現(xiàn)取樣數(shù)為：中國(guó)藥典現(xiàn)取樣數(shù)為：20，如污染率為，如污染率為5%，從曲線，從曲線得，檢出概率為得，檢出概率為64%。9如何保證注射劑如何保證注射劑無菌合格呢

5、？無菌合格呢？10質(zhì)量控制的三種模式質(zhì)量控制的三種模式 檢驗(yàn)控制質(zhì)量檢驗(yàn)控制質(zhì)量（Quality by Test） 不夠全面不夠全面 生產(chǎn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量（Quality by Manufacture） 將質(zhì)控延伸到生產(chǎn)環(huán)節(jié)將質(zhì)控延伸到生產(chǎn)環(huán)節(jié) 設(shè)計(jì)控制質(zhì)量設(shè)計(jì)控制質(zhì)量（Quality by Design，QbD） 全方位的控制、發(fā)展的方向全方位的控制、發(fā)展的方向 三者互為補(bǔ)充，后者包括前者三者互為補(bǔ)充，后者包括前者 11保證注射劑無菌的措施保證注射劑無菌的措施 研究階段研究階段 研究設(shè)計(jì)出符合無菌要求的產(chǎn)品（包括合研究設(shè)計(jì)出符合無菌要求的產(chǎn)品（包括合適的劑型、滅菌工藝、包裝材料）適的劑型

6、、滅菌工藝、包裝材料）前提與源頭前提與源頭 生產(chǎn)階段生產(chǎn)階段 批產(chǎn)后應(yīng)嚴(yán)格按照研究驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行批產(chǎn)后應(yīng)嚴(yán)格按照研究驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)生產(chǎn)12 D值（微生物的耐熱參數(shù)）：在一定溫度值（微生物的耐熱參數(shù)）：在一定溫度下，將微生物殺滅下，將微生物殺滅90%所需的時(shí)間，以所需的時(shí)間，以分鐘為單位。一般小于分鐘為單位。一般小于1分鐘。分鐘。 F0值：產(chǎn)品在值：產(chǎn)品在121下的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。下的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。 滅菌率滅菌率L：某溫度下滅菌：某溫度下滅菌1分鐘所對(duì)應(yīng)的分鐘所對(duì)應(yīng)的F0值。值。13Z=10時(shí)，不同溫度下的滅菌時(shí)，不同溫度下的滅菌率和所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間率和所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間溫度（溫度（）滅菌率

7、滅菌率L L滅菌時(shí)間滅菌時(shí)間（分鐘）（分鐘）1211.001.001200.7941.2591150.2513.9841100.07912.6001050.02540.0001000.008125.0014 濕熱滅菌法：將物品置于滅菌柜內(nèi)利用濕熱滅菌法：將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。殺滅微生物的方法。 濕熱滅菌法通常分為過度殺滅法和殘存濕熱滅菌法通常分為過度殺滅法和殘存概率法兩種。概率法兩種。15過度殺滅法過度殺滅法 F0不低于不低于12 適用于熱穩(wěn)

8、定性好的產(chǎn)品適用于熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品 以徹底殺滅任何污染的微生物為實(shí)以徹底殺滅任何污染的微生物為實(shí)現(xiàn)無菌的手段現(xiàn)無菌的手段 無菌保證值不小于無菌保證值不小于616殘存概率法殘存概率法 滅菌過程滅菌過程8 F012分鐘分鐘 適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品 通過控制工藝過程的微生物污染和滅通過控制工藝過程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無菌菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無菌 無菌保證值不小于無菌保證值不小于617其它濕熱滅菌工藝其它濕熱滅菌工藝 F0值低于值低于8的滅菌工藝的滅菌工藝 熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品 以無菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無菌以無菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無

9、菌保證水平的輔助手段保證水平的輔助手段 不計(jì)算不計(jì)算F0值，污染概率不大于值，污染概率不大于0.1% 除血液制品外，發(fā)達(dá)國(guó)家的大容量注射劑除血液制品外，發(fā)達(dá)國(guó)家的大容量注射劑很少采用此類工藝很少采用此類工藝 小容量注射劑也較少采用小容量注射劑也較少采用18 SALSAL （無菌保證水平）（無菌保證水平） ：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負(fù)對(duì)數(shù)。微生物殘存概率的負(fù)對(duì)數(shù)。國(guó)際上規(guī)定，濕熱滅菌法的國(guó)際上規(guī)定，濕熱滅菌法的SAL不得低于不得低于6。 SAL SAL F F0 0/D/D121121lgNlgN0 0 N N0 0：滅菌前的染菌量滅菌前的染菌量 SAL除了和除了和F0 0 有

10、關(guān)，還與染菌量（有關(guān)，還與染菌量（N N0 0）及及所染菌的耐熱參數(shù)（所染菌的耐熱參數(shù)（D D121121）有關(guān)。有關(guān)。19F0和和SAL的關(guān)系：的關(guān)系： F0=8 N0=100 SAL 8/1lg1008/1lg100 =6 D121=1時(shí)時(shí) 注意：注意：污染菌在不同的產(chǎn)品中的耐熱性可能污染菌在不同的產(chǎn)品中的耐熱性可能不同，故驗(yàn)證時(shí)應(yīng)采用實(shí)際的藥液。不同，故驗(yàn)證時(shí)應(yīng)采用實(shí)際的藥液。 eg: 嗜熱脂肪芽孢桿菌（常規(guī)嗜熱脂肪芽孢桿菌（常規(guī)D值在值在1.5-3.0分分鐘）在復(fù)方氨基酸注射液中的鐘）在復(fù)方氨基酸注射液中的D值為值為0.8分鐘分鐘左右，在左右，在30的葡萄糖溶液中的的葡萄糖溶液中的D值

11、為值為2.2分分鐘。鐘。20無菌保證水平應(yīng)用實(shí)例無菌保證水平應(yīng)用實(shí)例1 假定假定N0為為100cfu/瓶，瓶，D值為值為1分鐘，要達(dá)分鐘，要達(dá)到到SAL不小于不小于6，滅菌，滅菌F0值應(yīng)達(dá)到多少？值應(yīng)達(dá)到多少？相當(dāng)于相當(dāng)于115 下滅菌多少分鐘？下滅菌多少分鐘？F0=（SALlgN0）D =（6+ lg100）1= 8分鐘。分鐘。換算成換算成115 下的下的F0 /L115=8/0.25=32分鐘。分鐘。殘存概率法有效的基礎(chǔ)：殘存概率法有效的基礎(chǔ)： N0100， D 1。21 某輸液采用某輸液采用110，30分鐘的滅菌程序，起始污分鐘的滅菌程序，起始污染微生物仍為染微生物仍為100cfu/瓶，

12、瓶，D值為值為0.5分鐘，經(jīng)計(jì)分鐘，經(jīng)計(jì)算此時(shí)的無菌保證值和殘存微生物污染的概率算此時(shí)的無菌保證值和殘存微生物污染的概率為：為：SAL= F0/D - lgN0 = L110t /D - lg100 = 0.0830/0.5-2 = 2.8殘存微生物的概率為殘存微生物的概率為10-2.80.158通過無菌檢查的概率為通過無菌檢查的概率為(1-0.158)20=96.9%。無菌檢查的結(jié)果不能保證產(chǎn)品的無菌檢查的結(jié)果不能保證產(chǎn)品的SAL符合要求符合要求（ 6）。）。無菌保證水平應(yīng)用實(shí)例無菌保證水平應(yīng)用實(shí)例222無菌保證無菌保證理化指標(biāo)理化指標(biāo)滅菌和化學(xué)指標(biāo)的平衡點(diǎn)？滅菌和化學(xué)指標(biāo)的平衡點(diǎn)？23工藝

13、選擇的考慮要點(diǎn)工藝選擇的考慮要點(diǎn) 無菌產(chǎn)品必須達(dá)到規(guī)定的無菌保證水平。不得無菌產(chǎn)品必須達(dá)到規(guī)定的無菌保證水平。不得以理化性質(zhì)等硬指標(biāo)來壓無菌的軟指標(biāo)。以理化性質(zhì)等硬指標(biāo)來壓無菌的軟指標(biāo)。 可最終滅菌產(chǎn)品一定要首選最終滅菌方式，以可最終滅菌產(chǎn)品一定要首選最終滅菌方式，以保證產(chǎn)品的無菌特性。保證產(chǎn)品的無菌特性。 無菌制造工藝的基本特征是：無菌制造工藝的基本特征是：低安全低安全+高成本。高成本。應(yīng)盡可能避免采用。應(yīng)盡可能避免采用。 當(dāng)滅菌可能會(huì)造成副產(chǎn)物等問題時(shí)，盡可能從當(dāng)滅菌可能會(huì)造成副產(chǎn)物等問題時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。24國(guó)食藥監(jiān)注國(guó)食藥監(jiān)注2

14、008720087號(hào)通知號(hào)通知 08年年1月月10日國(guó)家局發(fā)布了化學(xué)藥品注射劑基日國(guó)家局發(fā)布了化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求。本技術(shù)要求。 國(guó)家局已受理但尚未批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射國(guó)家局已受理但尚未批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射劑應(yīng)參照劑應(yīng)參照技術(shù)要求技術(shù)要求進(jìn)行研究。進(jìn)行研究。 已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射劑也應(yīng)參照已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的化學(xué)藥品注射劑也應(yīng)參照技技術(shù)要求術(shù)要求進(jìn)行相關(guān)研究（完善滅菌工藝等），進(jìn)行相關(guān)研究（完善滅菌工藝等），并在申報(bào)再注冊(cè)時(shí)提供相關(guān)研究資料。并在申報(bào)再注冊(cè)時(shí)提供相關(guān)研究資料。25劑型選擇的合理性劑型選擇的合理性 要權(quán)衡考慮各劑型的無菌保證水平、雜質(zhì)的控要權(quán)衡考慮各劑型的無菌保證水平、

15、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等。制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等。 首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝，并保證端滅菌工藝，并保證SAL不小于不小于6。 對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。限于粉針劑或部分小容

16、量注射劑。 26輸液產(chǎn)品滅菌工藝的選擇原則輸液產(chǎn)品滅菌工藝的選擇原則 應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012）。例如：氯化鈉大輸液。如產(chǎn)品不）。例如：氯化鈉大輸液。如產(chǎn)品不能耐受，可采用殘存概率法能耐受，可采用殘存概率法(8F012)，但均，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不小于不小于6。采用其它。采用其它F0值小于值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。予認(rèn)可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確優(yōu)化處方工藝，以改善制

17、劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。大容量注射劑。 27工藝驗(yàn)證要求工藝驗(yàn)證要求 主要包括以下試驗(yàn)：主要包括以下試驗(yàn)：滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性；前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性；熱穿透試驗(yàn)；熱穿透試驗(yàn)；微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：生物指示劑的耐熱性微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)。及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)。過度殺滅法（過度殺滅法（F012）不要求此項(xiàng)驗(yàn)證）不要求此項(xiàng)驗(yàn)證28粉針劑的工藝與驗(yàn)證粉針劑的工藝與驗(yàn)證 粉針劑的無菌保證水平應(yīng)

18、能保證粉針劑的無菌保證水平應(yīng)能保證SAL不大于不大于10-3。 常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查。查。除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證：包括過濾系統(tǒng)相容除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證：包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試，必要時(shí)尚性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試，必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。 29附表：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量附表：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)批量批量（瓶）（瓶）3000475063007760允許染允許染菌的數(shù)菌的數(shù)量（瓶）量（瓶）012330小容量注射劑小容量注射劑的工藝與驗(yàn)證的工藝與驗(yàn)證 應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。大容量注射劑。 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。求同凍干粉針劑。 31歐盟歐盟1999年年8月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇的月正