糖原代謝及其調控s學習教案

1、會計學1糖原糖原(tn yun)代謝及其調控代謝及其調控s第一頁，共23頁。2- G6P去路去路 肝、腎細胞中水解成肝、腎細胞中水解成Glc 腦、肌細胞中直接腦、肌細胞中直接(zhji)進入酵進入酵解解 (without G6Pase) - 糖原顆粒不會被完全分解，糖原顆粒不會被完全分解， 一般是分支減少一般是分支減少/分子變小分子變小 糖原糖原(tn yun)脫分支脫分支G1Pphospho-glucomutaseactivity 1= 糖基糖基轉移酶轉移酶activity 2= ( 16)糖苷糖苷酶酶G6P- Product of glycogen degradation = G1P (8

2、5%) & free Glc (15%)- Debranching enzyme = bifunctional enzyme (as PFK-2)磷酸葡糖磷酸葡糖(p tn)變位酶變位酶脫脫支支酶酶第2頁/共23頁第二頁，共23頁。3 磷酸葡糖變位酶作用磷酸葡糖變位酶作用(zuyng)機制機制- 該酶需以活性位點的該酶需以活性位點的Ser 殘基已被磷酸化的形式殘基已被磷酸化的形式 參與參與(cny)反應反應- 先由酶將其磷酰基轉移先由酶將其磷?；D移(zhuny) 給給G1P而生成而生成G-1,6-BP- 再由再由G-1,6-BP將其將其C1位位 磷?；D移給酶并釋出磷?；D移給酶并釋

3、出 G6P(cf. phosphoglycerate mutase with His in Glycolosis )自學自學(cf. Fig. 13-7)第3頁/共23頁第三頁，共23頁。4 肝糖肝糖(n tn)元降解可以元降解可以補充血糖補充血糖內質網腔內質網腔G6P酶僅存在于肝臟和腎臟酶僅存在于肝臟和腎臟(shnzng)，為內質網膜上的整合蛋白，為內質網膜上的整合蛋白(可能有九個可能有九個跨膜螺旋區(qū)段跨膜螺旋區(qū)段)，活性點位于腔內側，活性點位于腔內側(why?)毛毛細細血血管管(mo x xu un)Glc質膜載體質膜載體T1/G6P酶酶的任一遺傳的任一遺傳缺失均將導致糖原代缺失均將導致糖

4、原代謝紊亂并最終引發(fā)謝紊亂并最終引發(fā)Ia型糖原貯積病型糖原貯積病自學自學第4頁/共23頁第四頁，共23頁。5- High Pi in cell favors glycogen breakdown & prevents from glycogen synthesis in vivo.- Needs another way to activate Glc for transferring to glycogen chain.磷酸磷酸(ln sun)葡糖葡糖變位酶變位酶UDP-Glc焦磷酸化酶焦磷酸化酶2. 糖原糖原(tn yun)合成合成糖原糖原(tn yun)合合酶酶糖原代謝中糖原代謝中

5、Glc激活激活方式不同：方式不同： - 降解降解時磷酸解成時磷酸解成G1P - 合成合成時核苷?；蓵r核苷?；蒛DP-GlcLuis Leloir1906-1987 1970 NP in Chem.UDP-Glc much better leaving group第5頁/共23頁第五頁，共23頁。6- 核苷二磷酸糖在寡糖和多糖核苷二磷酸糖在寡糖和多糖 的生物的生物(shngw)合成中作為糖基供合成中作為糖基供體體 - UDP-Glc for glycogen synthesis in animals - ADP-Glc for starch synthesis in plants and g

6、lycogen synthesis in bacteria= O on the sugar phosphate attacking nucleophilicly P of NTP and displacing PPi, which hydrolysis pulling the reaction forward and irreversibly 核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖/糖核苷酸的形成糖核苷酸的形成(xngchng)核苷二磷酸核苷二磷酸糖焦磷酸化糖焦磷酸化酶酶(無機無機(wj)焦磷焦磷酸酶酸酶Go = -2027 kJ/molGo 0 kJ/mol自學自學第6頁/共23頁第六頁，共23頁。7 G

7、lycogen synthesis= glycogen chain elongated by glycogen synthasetransferring the Glc residue from UDP-Glc to the nonreducing end of a glycogen branch to make a new ( 14) linkagedirectly adding to a chain like this, or needing a primer with at least 8/6 Glc residues糖原合酶不能從頭開始而將兩個游離糖原合酶不能從頭開始而將兩個游離(yu

8、l)的的UDP-Glc直接連接起來直接連接起來Go = -13.4 kJ/mol第7頁/共23頁第七頁，共23頁。8 Branch synthesis in glycogen糖原糖原(tn yun)分支酶分支酶糖原分支酶從一段至少有糖原分支酶從一段至少有11 Glc殘基的分支上轉移殘基的分支上轉移67個殘基給該分支或鄰近分支還原端某個個殘基給該分支或鄰近分支還原端某個(mu )殘基的殘基的C6上以形成新的分支上以形成新的分支斷裂斷裂(dun li)(14)鍵鍵形成形成( 16)鍵鍵 糖原分支的生物學意義糖原分支的生物學意義 - 增加糖原的可溶性增加糖原的可溶性 - 增加非還原端數量增加非還原端

9、數量=第8頁/共23頁第八頁，共23頁。9- 除了活化底物是除了活化底物是ADP-Glc之之 外，合成外，合成(hchng)機制與糖原的機制與糖原的類似類似ADP-Glc焦磷酸化酶焦磷酸化酶 Starch synthesis淀粉淀粉(dinfn)合酶合酶自學自學(zxu)第9頁/共23頁第九頁，共23頁。10 由糖原生成由糖原生成(起始起始(q sh)蛋白開始的糖原顆粒形成蛋白開始的糖原顆粒形成= 引發(fā)引發(fā)(yn f)蛋白蛋白+葡糖基葡糖基轉移酶轉移酶葡糖葡糖(p tn)基基轉移活性轉移活性轉移酶與轉移酶與糖原合酶糖原合酶結合結合糖原合酶活性糖原合酶活性合酶與分合酶與分支酶活性支酶活性Glyc

10、ogen core葡糖基延長活性葡糖基延長活性自學自學第10頁/共23頁第十頁，共23頁。11在葡糖基轉移酶活性作用下在葡糖基轉移酶活性作用下，Tyr194-OH親核攻擊親核攻擊UDP-Glc的的C1而生成糖基而生成糖基化的化的Tyr (非還原末端非還原末端)非還原末端非還原末端Glc的的C4-OH對對另一另一UDP-Glc親核攻擊以形親核攻擊以形成成(xngchng)(14)糖糖苷鍵苷鍵達到達到8個殘基后由糖原合酶個殘基后由糖原合酶繼續(xù)延長及分支繼續(xù)延長及分支 糖原生成糖原生成(起始起始)蛋白蛋白(dnbi)反反應機制應機制-自學自學(zxu)第11頁/共23頁第十一頁，共23頁。12 Mu

11、scle glycogenin (dimer)UDP-Glc, bound to Mn2+ through its phosphatesTyr194Asp162本單體本單體(dn t)Asp162先親核先親核攻擊形成過渡態(tài)攻擊形成過渡態(tài)中間物中間物另一單體另一單體Tyr194再親核再親核攻擊完成攻擊完成(wn chng)反應反應用作用作e對受體以穩(wěn)對受體以穩(wěn)定定(wndng)離去離去基團基團UDP自學自學第12頁/共23頁第十二頁，共23頁。13小結小結(xioji)：糖原代謝糖原代謝 糖原以顆粒形式儲存于肌肉和肝臟，顆粒中還含有糖原以顆粒形式儲存于肌肉和肝臟，顆粒中還含有 糖原代謝糖原代謝(

12、dixi)及調節(jié)的各種酶及調節(jié)的各種酶 糖原磷酸化酶催化糖原鏈非還原端殘基磷酸解斷裂糖原磷酸化酶催化糖原鏈非還原端殘基磷酸解斷裂 ( 14)鍵而生成鍵而生成(shn chn)G1P，去分支酶將分支轉移到主鏈，去分支酶將分支轉移到主鏈 并以游離并以游離Glc形式釋出形式釋出( 16)分支點殘基分支點殘基 磷酸葡糖變位酶磷酸葡糖變位酶催化催化G1P和和G6P相互轉化，后者在相互轉化，后者在 肌細胞肌細胞中可直接進入酵解，或在中可直接進入酵解，或在肝臟肝臟中被內質網的中被內質網的 G6P酶水解成酶水解成Glc后釋出以補充血糖后釋出以補充血糖 在在糖原合酶糖原合酶催化下，催化下，UDP-Glc將糖基轉

13、移到糖原鏈非將糖基轉移到糖原鏈非 還原端上，還原端上，分支酶分支酶則可在分支點處形成則可在分支點處形成( 16)連接連接 新糖原合成起始于新糖原合成起始于UDP-Glc的葡糖基與的葡糖基與糖原生成起始糖原生成起始 蛋白蛋白的的Tyr殘基間糖苷鍵的自我催化形成，隨后連續(xù)殘基間糖苷鍵的自我催化形成，隨后連續(xù) 添加添加7 Glc殘基形成引物，后者再由糖原合酶催化延長殘基形成引物，后者再由糖原合酶催化延長第13頁/共23頁第十三頁，共23頁。14 酶活性具有多種調節(jié)方式酶活性具有多種調節(jié)方式 - 增減酶分子數量增減酶分子數量(shling) - 改變酶分子活力改變酶分子活力3. 糖原降解與合成糖原降解

14、與合成(hchng)的協(xié)同調節(jié)的協(xié)同調節(jié) (eg. Hexokinase IV)第14頁/共23頁第十四頁，共23頁。15 蛋白質蛋白質(酶酶)的磷酸化與去磷酸化的磷酸化與去磷酸化- 對已有酶分子進行對已有酶分子進行(jnxng)共價共價修飾修飾 的調節(jié)作用通常要快得多的調節(jié)作用通常要快得多- 其他其他(qt)共價修飾如腺苷酰共價修飾如腺苷酰化、化、 甲基化、糖基化和酯化等甲基化、糖基化和酯化等- 蛋白激酶通常與相應蛋白激酶通常與相應(xingyng)的磷酸的磷酸 蛋白磷酸酶配套作用蛋白磷酸酶配套作用(復原復原)- 和和酶酶調節(jié)相似，共價修飾調節(jié)相似，共價修飾 也常常由某些細胞外信號所也常常由

15、某些細胞外信號所 觸發(fā)，例如激素和生長因子觸發(fā)，例如激素和生長因子真核類真核類1/2的蛋白的蛋白質在某些條件下均質在某些條件下均可磷酸化可磷酸化(去去)磷酸化磷酸化可能通過改可能通過改變酶活性位變酶活性位點的點的靜電特靜電特性性而引發(fā)相而引發(fā)相應構象變化應構象變化第15頁/共23頁第十五頁，共23頁。16 糖原磷酸化酶的共價糖原磷酸化酶的共價(n ji)修飾修飾 胰高血糖素胰高血糖素腎上腺素腎上腺素- 在高活性的磷酸化酶在高活性的磷酸化酶 a中，中， 各亞基的特定各亞基的特定Ser14殘基殘基 均被磷酸化均被磷酸化- 被磷酸化酶被磷酸化酶 a磷酸酶去磷磷酸酶去磷 酸化后即轉變?yōu)榈突钚缘乃峄蠹?/p>

16、轉變?yōu)榈突钚缘?磷酸化酶磷酸化酶 b (失活失活)；后者；后者 可經由磷酸化酶可經由磷酸化酶 b激酶的激酶的 磷酸化作用而被重新激活磷酸化作用而被重新激活- 糖原合酶的共價修飾糖原合酶的共價修飾(xish)與之與之 相似但活化形式相反，故相似但活化形式相反，故 磷酸化時糖原分解加速而磷酸化時糖原分解加速而 糖原合成被抑制糖原合成被抑制(合酶合酶 a 低活性低活性)，去磷酸化時則，去磷酸化時則 分解被抑制而合成加速分解被抑制而合成加速 (合酶合酶 b高活性高活性)(cf. p360)第16頁/共23頁第十六頁，共23頁。17 腎上腺素和胰高血糖素作用腎上腺素和胰高血糖素作用(zuyng)的級聯反

17、應機制的級聯反應機制- 兩者分別結合于肌細胞和兩者分別結合于肌細胞和 肝細胞外表的特殊肝細胞外表的特殊(tsh)受受體而體而 激活激活GTP結合蛋白結合蛋白Gs級級聯聯放放大大(fngd)反反應應- 最終導致糖原降解進而最終導致糖原降解進而 提供能量提供能量(肌肉肌肉)和升高和升高 血糖血糖(肝臟肝臟)肌細胞肌細胞肝細胞肝細胞no G6Pase(cf. Fig. 13-18)第17頁/共23頁第十七頁，共23頁。18肝糖原磷酸化酶肝糖原磷酸化酶 a 對對Glc敏感：結合在其別構部位的敏感：結合在其別構部位的Glc可誘發(fā)可誘發(fā)(yuf)構象變化，使被磷酸化的構象變化，使被磷酸化的Ser殘基殘基暴

18、露于磷酸化酶暴露于磷酸化酶 a 磷酸酶的作用下，后者可將高活磷酸酶的作用下，后者可將高活性的磷酸化酶性的磷酸化酶 a 轉變成低活性的磷酸化酶轉變成低活性的磷酸化酶 b 以適應以適應高血糖高血糖 肝糖原肝糖原(tn yun)磷酸化酶的別構調節(jié)磷酸化酶的別構調節(jié) 血糖血糖(xutng)升高升高(cf. Fig. 13-11 for Myocyte)R state(Arg569)T state(Asp238)第18頁/共23頁第十八頁，共23頁。19 己糖激酶己糖激酶(jmi) (葡糖激酶葡糖激酶(jmi)的核隔離調節(jié)的核隔離調節(jié)4. 糖酵解與糖異生的協(xié)同糖酵解與糖異生的協(xié)同(xitng)調節(jié)調節(jié)

19、肝細胞肝細胞- 血糖血糖升高時升高時Glc即可經由即可經由GLUT2 快速進入肝細胞快速進入肝細胞與與F6P競爭競爭(jngzhng)解除解除 調節(jié)蛋白的抑制調節(jié)蛋白的抑制激活己糖激酶激活己糖激酶 加速加速G6P的生成的生成促進糖原合成促進糖原合成- 血糖血糖降至降至 5 mM時，時，Glc不足不足 以與以與F6P競爭競爭后者后者觸發(fā)觸發(fā)調節(jié)蛋調節(jié)蛋 白白對對己糖激酶己糖激酶的抑制的抑制肝細胞肝細胞 不與其他器官競爭短缺的血糖不與其他器官競爭短缺的血糖G1PGlycogen Hexokinase IV - Km high 10 mmol - with regulator protein - not inhibited by G6P第19頁/共23頁第十九頁