GLP-1與DPP-4對比

1、GLP-1受體激動劑與受體激動劑與DPP-4抑制劑有差別嗎？抑制劑有差別嗎？諾和力（利拉魯肽），用于治療2型糖尿病的人GLP-1類似物,每日注射一次內(nèi)容內(nèi)容 基于腸促胰素治療的藥物分類及特點基于腸促胰素治療的藥物分類及特點 GLP-1受體激動劑與受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較抑制劑的比較腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷口服葡萄糖負荷 靜脈輸注葡萄糖靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)10 56012018010

2、時間時間 ( (分分) )5015血漿葡萄糖血漿葡萄糖 盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素胰島素 (mU/L)8060402010 5601201800時間時間 ( (分分) )腸促胰素腸促胰素效應(yīng)效應(yīng)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱020406080胰島素胰島素 (mU/L)0306090 120 150 180時間時間 (min)*0204060800306090120 150 180時間時間 (min)*2型糖尿病患者型

3、糖尿病患者 n=14正常人正常人 n=8靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 胰島素胰島素 (mU/L)* *2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240時間時間 (min)進餐進餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量 n=33糖耐量受損糖耐量受損 n=15Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT組的差別組的差別p.05。Toft-Nielsen M, et al.

4、 J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病型糖尿病 n=54GLP-1 相關(guān)藥物的兩種治療機制相關(guān)藥物的兩種治療機制Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1釋放釋放 食物攝入食物攝入活性的活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4GLP-1受體激動劑受體激動劑無活性的無活性的GLP-1 (9-36)時間時間 (小時小時)3060901208161220240GLP-1 (pmol/L) 時

5、間時間 (分鐘分鐘)3060901200600GLP-1 (pmol/L) 利拉魯肽利拉魯肽 7 天天 0.006 mg/kg OD* (n=13; T2D)西格列汀西格列汀12周周 100 mg OD (n=12; T2D)120180240進餐進餐Adapted from Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Aaboe et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:32333 與與DPP-4 抑制劑相比，抑制劑相比，GLP-1受體激動劑使體受體激動劑使體內(nèi)內(nèi)GLP-1達到藥理濃度達到藥理濃度*利拉魯肽的GLP-1水平按照 1.5

6、% 游離利拉魯肽量計算利拉魯肽利拉魯肽藥理濃度的藥理濃度的GLP-1才能夠發(fā)揮更好的降糖作用才能夠發(fā)揮更好的降糖作用生理水平生理水平 GLP-11(15 mM 高糖鉗夾高糖鉗夾)藥理水平藥理水平 GLP-12(15 mM 高糖鉗夾高糖鉗夾)00306090120時間時間 (分分)100020003000400050006000胰島素胰島素 (pmol/L)GLP-1 輸注時間輸注時間(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間時間 (分分)胰島素胰島素 (pmol/L)50006000GLP-1 輸注時間輸注時間(1.0 pmol/kg/min)

7、血漿血漿 GLP-1:46 pM健康人健康人血漿血漿 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者血漿血漿 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物GLP-1受體受體激動劑激動劑DPP-IV抑制劑抑制劑如：西格列汀如：西格列汀 維格列汀維格列汀 沙格列汀沙格列汀基于腸促胰素的基于腸促胰素的治療治療人人GLP-1類似物類似物利拉魯肽利拉魯肽（每日一次注

8、射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治療的治療艾塞那肽艾塞那肽（每日兩次注射）（每日兩次注射）內(nèi)容內(nèi)容 腸促胰素治療的藥物分類及特點腸促胰素治療的藥物分類及特點 GLP-1受體激動劑與受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較抑制劑的比較目前上市的腸促胰素產(chǎn)品中僅有的頭對頭目前上市的腸促胰素產(chǎn)品中僅有的頭對頭GLP-1和和DPP-4i比較的試驗：比較的試驗：LIRA-DPP-4i1880 歲成年歲成年T2D患者患者HbA1c: 7.510.0%BMI: 45 kg/m2使用二甲雙胍使用二甲雙胍1500mg 3個月以上個月以上隨機、開放研究隨機、開放研究在歐洲、加拿大、美國等在歐洲、加拿大

9、、美國等11個國家進行個國家進行總?cè)藬?shù)總?cè)藬?shù)=665利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg sc +MET0.6mg OD 1周周1.2mg OD 1周周西格列汀西格列汀 100 mg OD + MET主體研究主體研究26 周周26 周周利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg sc +MET0.6mg OD 1周周26 周周延長期研究延長期研究0.6 mg OD 1 周1.2 mg OD 1周Pratley et al. Lancet 2010;375:1447561.2 mg OD1.8 mg OD與西格列汀相比，利拉魯肽更持久顯著降低與西格列汀相比，利拉魯肽更持久顯著降低HbA1cHbA1c (%)0.0

10、bothp0.0001Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65(4):397-4077.7%7.2%7.0%bothp0.00017.6%7.2%7.0%利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg時間 (周)不同基線不同基線HbA1c水平，利拉魯肽較西格列汀更有水平，利拉魯肽較西格列汀更有效降低效降低HbA1c-0.9-1.2-1.2-1.4-1.9-0.4-1.0-1.1-1.2-1.8-0.3-0.7-0.5-0.9-1.3-2.0-1.

11、5-1.0-0.50.0A1c 7.5%A1c 7.5-8%A1c 8-8.5%A1c 8.5-9% *Analysis includes data from the Lira vs. DPP-4i study; *p0.05 vs. sitagliptin; p0.01 vs. sitagliptinDavies et al. ADA 2011:Abstract 2314-PO7.5 7.58 88.5 8.59 糖尿病的嚴重程度糖尿病的嚴重程度基線 HbA1c (%)Change in HbA1c (%)Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgSitagli

12、ptin 100 mg利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg利拉魯肽利拉魯肽低血糖發(fā)生風(fēng)險與西格列汀相當?shù)脱前l(fā)生風(fēng)險與西格列汀相當NS, 無統(tǒng)計學(xué)差異備注:一例利拉魯肽1.2 mg治療在26周主體試驗中出現(xiàn)重度低血糖發(fā)作p=NSPrately R, et al . Int J Clin Pract, April 2011, 65, 4, 397407; Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56輕度低血糖發(fā)生率輕度低血糖發(fā)生率（事件（事件/ /患者患者/ /年）年）利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西

13、格列汀西格列汀100mg利拉魯肽利拉魯肽改善改善細胞功能較西格列汀明顯細胞功能較西格列汀明顯p0.0001p0.0001NS平均值; 數(shù)據(jù)來自FAS, LOCF 于52周治療后Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407；52 周數(shù)據(jù)周數(shù)據(jù)利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg深色柱體深色柱體=基線值基線值淺色柱體淺色柱體=從基線值變化從基線值變化24.2%26.0%2.8%利拉魯肽降低體重顯著優(yōu)于西格列汀利拉魯肽降低體重顯著優(yōu)于西格列汀bothp0.0001-1.20 kg-2.80 kg-3.70 kg

14、西格列汀西格列汀 100 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mgBoth p0.0001-0.96 kg-2.86 kg-3.38 kgPratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407；利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg患者 (%)時間 (周)02468101214160481216202428323640444852250610141822303438424626利拉魯肽引起的惡心為一過性利拉魯肽引起的惡心為一過性利拉魯肽惡心的發(fā)生在初始階段較高，但是短暫。Pratl

15、ey et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407；52周后利拉魯肽治療滿意度高于西格列汀周后利拉魯肽治療滿意度高于西格列汀(DTSQs)Mean2SE; data are from the PRO analysis set. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Prately R, et al . Int J Clin Pract

16、, April 2011, 65, 4, 397407利拉魯肽利拉魯肽1.2mg西格列汀西格列汀100mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg3.34.3P=NS總體治療滿意度評分變化總體治療滿意度評分變化（DTSQs）LIRA-DPP-4i 延長期研究延長期研究1880 歲成年歲成年T2D患者患者HbA1c: 7.510.0%BMI: 45 kg/m2使用二甲雙胍使用二甲雙胍1500mg 3個月以上個月以上隨機、開放研究隨機、開放研究在歐洲、加拿大、美國等在歐洲、加拿大、美國等11個國家進行個國家進行總?cè)藬?shù)總?cè)藬?shù)=665利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg sc +MET0.6mg OD 1周周1.2mg

17、OD 1周周西格列汀西格列汀 100 mg OD + MET主體研究主體研究26 周周26 周周利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg sc +MET0.6mg OD 1周周26 周周延長期研究延長期研究0.6 mg OD 1 周1.2 mg OD 1周Pratley et al. Lancet 2010;375:1447561.2 mg OD1.8 mg OD西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后HbA1c進一步降低進一步降低52周時轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽的患者周時轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽的患者西格列汀西格列汀西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg0.00481

18、216 202428323640444852566064687276 80時間（周）時間（周）HbA1c (%):基線基線52周周8.47.28.47.6p=0.006p=0.0001Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后體重顯著下降西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后體重顯著下降52周時轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽周時轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽的患者的患者西格列汀西格列汀西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg94.3 kg93.0 kg基線體重基線體重 0481216 2024 2

19、8 32 36 40 44485256 6064687276 80時間（周）時間（周）體重變化（Kg）Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽1.8mg平均體重變化平均體重變化 (kg)體重體重 (kg): 基線基線 52周周94.392.893.091.6P0.0001p0.0001西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽1.2mg西格列汀西格列汀利拉魯肽利拉魯肽1.8mgGLP-1受體激動劑與受體激動劑與DPP-4抑制劑的臨床特點抑制劑的臨床特點GLP-1受體激動劑受體激動劑臨床療效臨床療效DPP-4抑制劑抑制劑+增強增強GLP-1活性活性1+增加胰島素合成和分泌增加胰島素合成和分泌1+增強增強細胞功能細胞功能1-3+減少胰高糖素生成減少胰高糖素生成1+降低降低A1C2,3+降低降低FPG 1-3,b+降低降低PPG1+胃腸道不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)1-3+減緩胃排空減緩胃排空1,a-+減少熱量攝入減少熱量攝入1-+體重降低體重降低1-3-a Nausea and vomiting generally transient and mild to moderate in intensity with GLP-1 RAs.b Significantly