第42章 四環(huán)素類(lèi)及氯霉素

1、 四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi) 藥理教研室藥理教研室 Telel習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)1.1.掌握掌握四環(huán)素類(lèi)藥物的抗菌作用特點(diǎn)和不四環(huán)素類(lèi)藥物的抗菌作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)；掌握氯霉素類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。良反應(yīng)；掌握氯霉素類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。2.2.熟悉熟悉米諾環(huán)素和多西環(huán)素的作用特點(diǎn)。米諾環(huán)素和多西環(huán)素的作用特點(diǎn)。3.3.了解了解四環(huán)素類(lèi)和氯霉素類(lèi)藥物的作用四環(huán)素類(lèi)和氯霉素類(lèi)藥物的作用 機(jī)制。機(jī)制。概述概述 為為廣譜抗生素廣譜抗生素, ,具有具有快速抑菌快速抑菌作用。作用。 1 1. .大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌 2 2. .大多數(shù)革蘭氏陰性菌大多數(shù)革

2、蘭氏陰性菌 3 3. .立克次體、衣原體、支原體立克次體、衣原體、支原體 4 4. .四環(huán)素對(duì)螺旋體和阿米巴原蟲(chóng)等尚有四環(huán)素對(duì)螺旋體和阿米巴原蟲(chóng)等尚有 抑制作用。抑制作用。 藥物分類(lèi)藥物分類(lèi) 天然品天然品: :四環(huán)素四環(huán)素 土霉素土霉素 金美素金美素 地美環(huán)素地美環(huán)素 半合成品半合成品: :強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺 四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素類(lèi)氯霉素類(lèi) 天然品天然品: :四環(huán)素四環(huán)素 土霉素土霉素 金美素金美素 地美

3、環(huán)素地美環(huán)素 半合成品半合成品: :強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺 四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素類(lèi)氯霉素類(lèi)第一節(jié)第一節(jié) 四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi) 一、共同特性一、共同特性1.1.化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同, ,均為均為氫化駢四苯氫化駢四苯的基本母核。的基本母核。2.2.是酸、堿兩性的晶體物質(zhì)是酸、堿兩性的晶體物質(zhì), ,能和酸或堿結(jié)合能和酸或堿結(jié)合 ，為不，為不溶性鹽類(lèi)。溶性鹽類(lèi)。堿性溶液易破壞堿

4、性溶液易破壞, ,酸性溶液穩(wěn)定。酸性溶液穩(wěn)定。一般一般常用鹽酸鹽。常用鹽酸鹽。3.3.抗菌譜基本相同抗菌譜基本相同, ,對(duì)不同菌株對(duì)不同菌株, ,敏感性有差異。敏感性有差異。 結(jié)構(gòu)來(lái)源結(jié)構(gòu)來(lái)源四環(huán)素類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)：氫化駢四苯四環(huán)素類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)：氫化駢四苯同系物同系物取代基取代基位置位置（天然品）（天然品） 土霉素土霉素-OH，-H（5）多西環(huán)素多西環(huán)素米諾環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素美他環(huán)素-OH，-H；-CH3 ，-H-H，-H；-（CH3）2-OH，-H；=CH2（5；6）（6；7）（5；6） 不同品種的藥物為環(huán)上不同品種的藥物為環(huán)上5、6、 7位上取代基團(tuán)不同位上取代基團(tuán)不同 二、體內(nèi)過(guò)程

5、二、體內(nèi)過(guò)程 1.經(jīng)胃和小腸吸收,口服吸收不完全。不同 品種生物利用度差別較大。 2.食物或金屬離子金屬離子與四環(huán)素絡(luò)合，減少與四環(huán)素絡(luò)合，減少 其吸收。其吸收。 3.與H H2 2受體阻斷劑、堿性制劑和抗酸藥受體阻斷劑、堿性制劑和抗酸藥 同用同用, ,降低四環(huán)素的溶解度降低四環(huán)素的溶解度, ,吸收減少。吸收減少。Fe2+、Ca2+Mg2+、Al2+ 4. 4.多西環(huán)素和米諾環(huán)素半衰期較長(zhǎng)。多西環(huán)素和米諾環(huán)素半衰期較長(zhǎng)。 5. 5.除腦脊液外除腦脊液外, ,分布廣泛，膽汁中濃度分布廣泛，膽汁中濃度 為血藥濃度的為血藥濃度的10-2010-20倍?？沙练e于倍?？沙练e于新新 形成形成的的骨骼和牙齒

6、中。骨骼和牙齒中。 6. 6.多經(jīng)腎排泄（多經(jīng)腎排泄（20%-25%20%-25%）。）。三、抗菌譜三、抗菌譜G+ 菌：菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄 球菌、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌球菌、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌：菌：腦膜炎球菌、大腸、痢疾、肺炎腦膜炎球菌、大腸、痢疾、肺炎 桿菌、流感桿菌、布氏桿菌桿菌、流感桿菌、布氏桿菌 四體：四體：支、衣、立克次體、螺旋體支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲(chóng)：某些原蟲(chóng)：阿米巴阿米巴 阿米巴原阿米巴原 蟲(chóng)蟲(chóng)四、抗菌作用特點(diǎn)四、抗菌作用特點(diǎn)1.1.為快速、廣譜抑菌劑，對(duì)為快速、廣譜抑菌劑，對(duì)G G+ +的抗菌活性的抗菌活性 較較G

7、G- -為為高高。3.3.藥物的抗菌活性為藥物的抗菌活性為: :米諾環(huán)素米諾環(huán)素 多西環(huán)素多西環(huán)素 美他環(huán)素美他環(huán)素 地美環(huán)素地美環(huán)素 四環(huán)素四環(huán)素 土霉素土霉素4.4.土霉素主要用于治療腸內(nèi)阿米巴病，金霉素土霉素主要用于治療腸內(nèi)阿米巴病，金霉素 已被淘汰，僅保留外用制劑，用于治療結(jié)膜已被淘汰，僅保留外用制劑，用于治療結(jié)膜 炎和沙眼。炎和沙眼。五、抗菌機(jī)理五、抗菌機(jī)理1.1.藥物藥物必須進(jìn)入菌體內(nèi)必須進(jìn)入菌體內(nèi)才能發(fā)揮作用。才能發(fā)揮作用。G+:藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 的機(jī)制尚不清楚的機(jī)制尚不清楚G-菌菌:藥物先被動(dòng)擴(kuò)藥物先被動(dòng)擴(kuò) 散再主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)散再主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.2.作用于細(xì)菌核蛋白體作用于細(xì)

8、菌核蛋白體3030S S亞亞基基, , 阻止氨基酰阻止氨基酰tRNAtRNA進(jìn)入進(jìn)入A A位結(jié)合位結(jié)合, ,抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成。白質(zhì)合成。3.3.使細(xì)胞膜通透性改變使細(xì)胞膜通透性改變, ,胞內(nèi)胞內(nèi)物質(zhì)外漏物質(zhì)外漏, ,抑制抑制DNADNA復(fù)制。復(fù)制。六、耐藥性及機(jī)制六、耐藥性及機(jī)制1.1.耐藥菌株日益增多，天然品之間有完全耐藥菌株日益增多，天然品之間有完全 交叉耐藥性。交叉耐藥性。2.2.對(duì)天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對(duì)半合成四環(huán)對(duì)天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對(duì)半合成四環(huán) 素可能仍敏感。素可能仍敏感。耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因白基因（tetMtetM) )表表

9、達(dá)增強(qiáng)達(dá)增強(qiáng)染色體突變細(xì)胞染色體突變細(xì)胞壁外膜的壁外膜的OmpFOmpF外外膜孔蛋白減少膜孔蛋白減少細(xì)菌產(chǎn)生泵出細(xì)菌產(chǎn)生泵出基因和滅活酶基因和滅活酶七、臨床應(yīng)用七、臨床應(yīng)用 對(duì)立克次體對(duì)立克次體( (恙蟲(chóng)病、斑疹傷寒恙蟲(chóng)病、斑疹傷寒) )、衣原體、支原、衣原體、支原 體感染、某些螺旋體感染等有特效，可作為體感染、某些螺旋體感染等有特效，可作為首選。首選。 治療治療G G+ +和和G G- -菌引起的感染。菌引起的感染。 由于耐藥菌株增多由于耐藥菌株增多, , 目前只作為目前只作為兔熱病、布兔熱病、布魯菌病、霍亂、幽門(mén)螺旋桿菌魯菌病、霍亂、幽門(mén)螺旋桿菌引起的消化性潰瘍、引起的消化性潰瘍、肉芽腫鞘

10、桿菌肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫及感染引起的腹股溝肉芽腫及牙齦卟牙齦卟啉單胞菌啉單胞菌引起的牙周炎等首選藥之一。引起的牙周炎等首選藥之一。 治療腸內(nèi)阿米巴?。ò⒚装土〖玻┲委熌c內(nèi)阿米巴?。ò⒚装土〖玻┩撩雇撩?素素療效在本類(lèi)藥物中較優(yōu)，腸外阿米療效在本類(lèi)藥物中較優(yōu)，腸外阿米 巴病無(wú)效。巴病無(wú)效。 隨著耐藥菌株的增加，四環(huán)素已不作首選，隨著耐藥菌株的增加，四環(huán)素已不作首選，多西環(huán)素是本類(lèi)藥物的首選藥。多西環(huán)素是本類(lèi)藥物的首選藥。 局部刺激局部刺激:胃腸道刺激、肌注刺激性大、靜注胃腸道刺激、肌注刺激性大、靜注 發(fā)生靜脈炎。發(fā)生靜脈炎。 二重感染二重感染:嬰兒、老年人、體弱者、合用糖皮質(zhì)嬰兒、

11、老年人、體弱者、合用糖皮質(zhì) 激素者多見(jiàn)。激素者多見(jiàn)。 假絲酵母菌感染假絲酵母菌感染（鵝口瘡和腸炎鵝口瘡和腸炎）、難辯難辯梭狀桿菌感染梭狀桿菌感染（偽膜型腸炎偽膜型腸炎） 八、不良反應(yīng)八、不良反應(yīng) 對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響（恒牙永久性棕色色素沉著恒牙永久性棕色色素沉著） 其它（過(guò)敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)和肝腎功能損害）其它（過(guò)敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)和肝腎功能損害）哺乳期婦女哺乳期婦女和和8歲以下歲以下兒童禁用兒童禁用重度四環(huán)素牙重度四環(huán)素牙 多西環(huán)素（多西環(huán)素（doxycyclinedoxycycline）1.口服吸收口服吸收快而完全快而完全、不易受食物影響，、不易受食物影響，但易受抗酸藥或金屬離

12、子的影響。但易受抗酸藥或金屬離子的影響。2.有顯著的肝腸循環(huán)，有顯著的肝腸循環(huán)，T1/2長(zhǎng)達(dá)長(zhǎng)達(dá)14-22小時(shí)。小時(shí)。3.大部分藥物從大部分藥物從腸腔腸腔排泄，腸道中的藥物排泄，腸道中的藥物多以無(wú)活性的結(jié)合型存在，很少引起二多以無(wú)活性的結(jié)合型存在，很少引起二重感染。僅少量藥物經(jīng)腎排泄，重感染。僅少量藥物經(jīng)腎排泄，腎衰時(shí)腎衰時(shí)腸腔排泄的量增加，故腎衰者也可使用。腸腔排泄的量增加，故腎衰者也可使用。4.抗菌譜與四環(huán)素相似，抗菌抗菌譜與四環(huán)素相似，抗菌活性比四環(huán)素類(lèi)活性比四環(huán)素類(lèi)強(qiáng)強(qiáng)2-10倍倍，具有強(qiáng)效、速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。，具有強(qiáng)效、速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。是四環(huán)素類(lèi)藥物中的是四環(huán)素類(lèi)藥物中的首選藥首選

13、藥。特別適合于。特別適合于感感染伴腎衰者染伴腎衰者、膽道感染者。也可用于酒糟鼻、膽道感染者。也可用于酒糟鼻、唑瘡、前列腺炎和呼吸道的感染。唑瘡、前列腺炎和呼吸道的感染。5.有胃腸道刺激癥狀。有胃腸道刺激癥狀。（口服時(shí)，多飲（口服時(shí)，多飲水并保持直立體位水并保持直立體位30min以上避免引以上避免引起食管炎）起食管炎）6.易致光敏反應(yīng)。易致光敏反應(yīng)。 藥物的光敏反應(yīng) 藥物的光敏反應(yīng)是用藥后，機(jī)體暴露于陽(yáng)光中，皮膚對(duì)光線藥物的光敏反應(yīng)是用藥后，機(jī)體暴露于陽(yáng)光中，皮膚對(duì)光線產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩大類(lèi)。產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩大類(lèi)。 光毒性反應(yīng)光毒性反應(yīng)系指藥

14、物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導(dǎo)致皮膚損傷。光毒性反應(yīng)是一種非免疫性反應(yīng)。任何個(gè)體只要存在某種光敏物，再經(jīng)過(guò)適當(dāng)波長(zhǎng)(UVA或UVB)和時(shí)間的光照后即可發(fā)生反應(yīng)。皮膚暴露部位呈日曬斑或日光性皮炎癥狀：刺痛感、紅斑、水腫甚至水皰、大皰，繼之脫屑、色素沉著，甚至可發(fā)展到非照射部位。發(fā)病急，病程短，消退快，病變主要在表皮。此是由于光敏物到皮膚后，因光動(dòng)力作用而發(fā)生能量傳遞，產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)所致。v光變態(tài)反應(yīng)光變態(tài)反應(yīng)是一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生于少數(shù)過(guò)敏體質(zhì)的人，系指藥物吸收光能后呈激活態(tài)，并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結(jié)合，形成的藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合物經(jīng)表皮的郎格爾漢斯細(xì)胞傳遞給免疫活性細(xì)胞，引起過(guò)敏反

15、應(yīng)的作用。病情反復(fù)發(fā)作，病變部位主要在真皮。v前者的發(fā)病時(shí)間通常較短，一般在光照24h左右或更短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)生，而后者的發(fā)病時(shí)間則相對(duì)較長(zhǎng)，且有一定的潛伏期v光毒性反應(yīng)與光變態(tài)反應(yīng)臨床上不易區(qū)分，兩者之間可相互轉(zhuǎn)變，也可以同時(shí)并存。米諾環(huán)素米諾環(huán)素1.對(duì)對(duì)耐藥菌耐藥菌有效，尤其有效，尤其MRSA和強(qiáng)力霉素耐藥菌和強(qiáng)力霉素耐藥菌對(duì)本品仍敏感，抗菌活性最強(qiáng)。對(duì)本品仍敏感，抗菌活性最強(qiáng)。2.口服吸收完全、口服吸收完全、不受食物影響不受食物影響，但受抗酸藥或，但受抗酸藥或金屬離子的影響。脂溶性高于多西環(huán)素，組織金屬離子的影響。脂溶性高于多西環(huán)素，組織穿透力強(qiáng)，分布廣，穿透力強(qiáng)，分布廣， T1/2長(zhǎng)（長(zhǎng)

16、（14-18小時(shí)）小時(shí)）3.可引起特有的可引起特有的可逆性前庭反應(yīng)可逆性前庭反應(yīng)。用藥期間不宜從事用藥期間不宜從事高空作業(yè)、駕駛、高空作業(yè)、駕駛、機(jī)器操作等。機(jī)器操作等。第二節(jié)第二節(jié) 氯霉素類(lèi)氯霉素類(lèi)氯霉素氯霉素棕櫚氯霉素棕櫚氯霉素口服口服胰脂酶水解胰脂酶水解釋放出氯霉素釋放出氯霉素氯霉素氯霉素棕櫚氯霉素棕櫚氯霉素口服口服胰脂酶水解胰脂酶水解釋放出氯霉素釋放出氯霉素氯霉素（氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol) ) 一、一、體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 1.口服吸收良好、消除半衰期口服吸收良好、消除半衰期2.5h,2.5h,有效血藥濃有效血藥濃 度可維持度可維持6-8h6-

17、8h。 2.2.分布廣，分布廣，易透過(guò)血腦屏障易透過(guò)血腦屏障，腦脊液中的濃度達(dá)，腦脊液中的濃度達(dá) 血藥濃度的血藥濃度的45%-99%45%-99%，肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合（90%90%）而失效，大部分從腎排出，）而失效，大部分從腎排出，在泌尿系統(tǒng)在泌尿系統(tǒng) 能達(dá)到有效的血藥濃度。能達(dá)到有效的血藥濃度。 與核蛋白體與核蛋白體5050S S亞基亞基上的上的肽酰基轉(zhuǎn)移酶作用位肽?；D(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)可逆性結(jié)合，阻止點(diǎn)可逆性結(jié)合，阻止P P位上肽鏈的位上肽鏈的末端羧基末端羧基與與A A位上位上的的氨基酰氨基酰tRNAtRNA的的氨基氨基發(fā)生反應(yīng)，從而發(fā)生反應(yīng)，從而阻止肽鏈的延阻止肽鏈的

18、延伸伸使蛋白質(zhì)合成停止。但使蛋白質(zhì)合成停止。但抗藥性發(fā)生慢抗藥性發(fā)生慢, ,較少較少, ,可自可自動(dòng)消失。主要是通過(guò)突變、結(jié)合和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制獲得耐動(dòng)消失。主要是通過(guò)突變、結(jié)合和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制獲得耐藥基因。藥基因。二、抗菌機(jī)制及耐藥性二、抗菌機(jī)制及耐藥性三、抗菌譜三、抗菌譜1. 廣譜、抑菌廣譜、抑菌2.對(duì)對(duì)G- 菌作用強(qiáng)，特別是對(duì)菌作用強(qiáng)，特別是對(duì)傷寒桿菌傷寒桿菌、流感、流感 嗜血桿菌、厭氧菌、百日咳桿菌的作用比嗜血桿菌、厭氧菌、百日咳桿菌的作用比 其它抗生素強(qiáng)。其它抗生素強(qiáng)。3.對(duì)立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體有效對(duì)立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體有效4.對(duì)對(duì)G+的作用不如青霉素和四環(huán)素。的作用不如青

19、霉素和四環(huán)素。四、臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用1.全身應(yīng)用全身應(yīng)用: :可用于可用于敏感菌敏感菌所致所致傷寒、副傷寒傷寒、副傷寒； 厭氧菌感染厭氧菌感染 ，尤其是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的，尤其是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 嚴(yán)重感染和嚴(yán)重感染和耐藥菌耐藥菌引起的嚴(yán)重感染、立克引起的嚴(yán)重感染、立克 次體等引起的嚴(yán)重感染。次體等引起的嚴(yán)重感染。2.2.局部應(yīng)用：治療敏感菌所致的眼、耳部等局部應(yīng)用：治療敏感菌所致的眼、耳部等 淺表感染淺表感染 。用藥用藥2-3周周用藥后用藥后6天天內(nèi)退熱內(nèi)退熱。一般不作首選一般不作首選(氟喹諾酮氟喹諾酮類(lèi)、第三代頭孢菌素類(lèi)、第三代頭孢菌素） 1.1.造血系統(tǒng)的毒性造血系統(tǒng)的毒性 （1 1）不可逆的再生障礙性貧血（與用藥量和）不可逆的再生障礙性貧血（與用藥量和 療程無(wú)關(guān)）。療程無(wú)關(guān)）。 （2 2）可逆的造血功能紊亂：）可逆的造血功能紊亂：較常見(jiàn)，發(fā)生率較常見(jiàn)，發(fā)生率 和嚴(yán)重程度與劑量和療程有關(guān)，主要表現(xiàn)：和嚴(yán)重程度與劑量和療程有關(guān)，主要表現(xiàn)： 貧血、白細(xì)胞和血小板減少，血紅蛋白減少。貧血、白細(xì)胞和血小板減少，血紅蛋白減少。 五、不良反應(yīng)五、不良反應(yīng) 2.2.灰嬰綜合征：灰嬰綜合征：循環(huán)衰竭、呼吸困難、循環(huán)衰竭、呼吸困難、 進(jìn)行性進(jìn)行性BP下降、皮膚蒼白和發(fā)紺。