磺達(dá)肝葵鈉的新進(jìn)展.

1、選擇性因子Xa抑制劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 Fondaparinux Na 急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點(diǎn)，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征 ACS發(fā)病急，病情危重，病死率高。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有1700萬人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年來，我國急性心肌梗死的發(fā)病率一直呈明顯上升趨勢磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 Fondaparinux Na 隨著冠脈血管血運(yùn)重建技術(shù)，如經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）和冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）的普及，以及多種抗血小板和抗凝藥物的聯(lián)合使用大大降低了ACS患者血栓事件的發(fā)生率 但臨床中各種出血并發(fā)癥

2、的發(fā)生率明顯增加，嚴(yán)重出血同樣威脅生命磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 Fondaparinux Na 臨床中迫切需要兼顧療效和安全性的新型抗凝藥物 磺達(dá)肝癸鈉是抗凝治療“后低分子肝素時代”的先行者 臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示:與傳統(tǒng)的抗凝治療比較，磺達(dá)肝癸鈉降低ACS患者血栓事件的同時，明顯減少出血的發(fā)生，死亡率也大大降低 作用機(jī)制作用機(jī)制1.第一個人工合成的Xa因子選擇性抑制劑，化學(xué)合成，不含來源于動物的成分 2.以1：1的比例與抗凝血酶（AT）上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子Xa，但這種結(jié)合是可逆的，磺達(dá)肝癸鈉活化一個分子的AT后，以原型釋放并結(jié)合其他的AT分子。磺達(dá)肝癸鈉與AT結(jié)合后，使AT抑制因子Xa的速率增加

3、約300倍 人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列 - - 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉19881988年年 SR90107A and later SR90107A and later fondaparinuxfondaparinux19951995年年 開始臨床研究開始臨床研究 作用機(jī)制作用機(jī)制 3.對因子Xa的抑制作用影響了凝血級聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大 4.并不影響AT對凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺達(dá)肝癸鈉與血小板沒有相互作用，也不影響出血時間重要特點(diǎn)重要特點(diǎn)1.不與血小板結(jié)合，不能抑制血小板的聚集，也不與血小板因子4相互作用，臨床罕有HIT發(fā)生 2.劑量依賴性的抑制

4、血栓形成和進(jìn)展，僅導(dǎo)致aPTT或PT時間輕度異常，且不影響AT水平和出血時間 重要特點(diǎn)重要特點(diǎn)3.抗凝作用不能被魚精蛋白中和 研究已證實(shí)重組a因子可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用 4.皮下給藥后吸收迅速完全，生物利用度為100%。達(dá)血漿峰濃度的時間為1.7小時，靜脈給藥血漿濃度達(dá)峰更快，且特異性的結(jié)合抗凝血酶（94%） 重要特點(diǎn)重要特點(diǎn)5.主要以原型由腎臟緩慢清除，可每天一次給藥，血漿半衰期大約17小時，老年人延長到21小時。3-4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度 6.不通過肝臟的P450酶代謝，因此較少存在藥物的相互作用。研究表明，與華法林、阿司匹林、地高辛和吡羅昔康無藥物間相互作用 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分

5、子肝素 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉1. 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高高 低低 無無2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100%3. 激活血小板激活血小板 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無4. 血小板血小板4因子中和因子中和 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無5. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0%6. 監(jiān)測抗凝活性監(jiān)測抗凝活性 常規(guī)常規(guī) 非常規(guī)非常規(guī) 不需要不需要7. 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 高高 低低 無無8. 清除方式清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 腎臟腎臟9. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h

6、10. 根據(jù)體重調(diào)整根據(jù)體重調(diào)整 需要需要 需要需要 不需要不需要11. 魚精蛋白中和魚精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉1. 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高 低 無2. 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100%3. 激活血小板 強(qiáng) 弱 無4. 血小板4因子中和 強(qiáng) 弱 無5. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0%6. 監(jiān)測抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī) 不需要7. 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無8. 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟9. 半衰期（SC) 2h 3-5h 1

7、7h10. 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要11. 魚精蛋白中和 可以 部分 不可以 磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過程磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 60 000 例

8、患者例患者NSTE ACS患者，胸部不適患者，胸部不適60歲，歲，ST段段，心肌壞死標(biāo)志物，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉OASIS5 研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑抑制劑 , 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計劃計劃 隨機(jī)分組隨機(jī)分組依諾肝素依諾肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次2-8天天如如 ClCr30mL/min1 mg/kg s.c. 每日每日1次次主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：療效：療效：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、難治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天

9、大出血天大出血風(fēng)險獲益：風(fēng)險獲益：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、大出血、難治性心肌缺血、大出血次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：在在30天和天和6個月個月分別分別觀察上面每一組分觀察上面每一組分 療效判定：療效判定：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果結(jié)果 :排除排除年齡年齡 21歲歲 存在任何依諾肝素禁忌存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0782.5 mg sc 每日每日1次次最長最長8天天OASIS5研究治療研究治療9天的大出血風(fēng)險天的大出血風(fēng)險磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低大出血風(fēng)險磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素

10、相比，降低大出血風(fēng)險48%48%時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉48%出血發(fā)生率：第出血發(fā)生率：第9 9天天結(jié)果依諾肝素(%)(%)風(fēng)險比 (95% CI)P值隨機(jī)分組例數(shù)隨機(jī)分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率總出血發(fā)生率7.03.20.44 (0.39-0.51)0.0001大出血發(fā)生率大出血發(fā)生率4.02.10.53 (0.45-0.62)0.0001T

11、IMI大出血發(fā)生率大出血發(fā)生率1.30.70.54 (0.41-0.73)0.0001輕微出血發(fā)生率輕微出血發(fā)生率3.11.10.35 (0.28-0.43)0.0001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76大出血：第大出血：第3030天天天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風(fēng)險比風(fēng)險比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1

12、464-76OASIS 5OASIS 5研究顯示研究顯示9 9天時出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為天時出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長期死亡率下降長期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉差異無出血526523-3非大出血3313-20大出血7938-41共計638574-64180天時死亡例數(shù)天時死亡例數(shù)OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%17%時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險比 0.83 95% CI 0.71

13、-0.97P=0.022依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件17%OASIS-5 OASIS-5 結(jié)結(jié) 論論1.與依諾肝素相比，第與依諾肝素相比，第9天時磺達(dá)肝癸鈉不劣于依諾肝素，而且，大出血天時磺達(dá)肝癸鈉不劣于依諾肝素，而且，大出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_(dá)肝癸鈉的獲益事件發(fā)生率明顯降低?；沁_(dá)肝癸鈉的獲益-危險凈收益優(yōu)于依諾肝素危險凈收益優(yōu)于依諾肝素 2.出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關(guān)

14、。3.在第在第1月和第月和第6月時，月時，磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低4.磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時，磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降5.在接受在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致果一致OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-7620112011年年ESCESC非非STST段抬高段抬高ACSACS診治指南診治指南推薦

15、ClassLevel磺達(dá)肝癸鈉（磺達(dá)肝癸鈉（2.5mg/日日 s.c.）在抗）在抗凝作用上具有凝作用上具有最佳的療效最佳的療效-安全性安全性APCI術(shù)前使用磺達(dá)肝癸鈉患者，術(shù)前使用磺達(dá)肝癸鈉患者，PCI手術(shù)時手術(shù)時應(yīng)使用普通肝素應(yīng)使用普通肝素.85IU/kg，或，或60IU/kg(聯(lián)用聯(lián)用GP b/a受體拮抗劑受體拮抗劑),根據(jù)根據(jù)ACT調(diào)整調(diào)整B磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉+UFH+UFH安全有效的策略安全有效的策略European Heart Journal 2011 Sep 21. Epub ahead of print臨床應(yīng)用的建議臨床應(yīng)用的建議 NSTE-ACS 對于非對于非ST段抬高段抬高

16、ACS患者，建議首先進(jìn)行危險分層，高危患患者，建議首先進(jìn)行危險分層，高?；颊邞?yīng)早期進(jìn)行介入治療，而低危患者可以先保守治療或擇期介入者應(yīng)早期進(jìn)行介入治療，而低危患者可以先保守治療或擇期介入治療。無論選擇何種治療策略，所有患者應(yīng)該盡早開始抗凝治療治療。無論選擇何種治療策略，所有患者應(yīng)該盡早開始抗凝治療，可以選擇，可以選擇UFH、LWMH、磺達(dá)肝癸鈉或比伐盧定。、磺達(dá)肝癸鈉或比伐盧定。 1. 如患者選擇保守治療，建議優(yōu)選磺達(dá)肝癸鈉。 2. 如患者擬進(jìn)行早期介入治療，也可以選擇磺達(dá)肝癸鈉。 3. 對于出血危險較高的患者，應(yīng)該首選磺達(dá)肝癸鈉，優(yōu)于LMWH和UFH。 4. 如患者擬行冠狀動脈搭橋術(shù)(CAB

17、G)，應(yīng)在術(shù)前至少24小時停藥，可于術(shù)后48小時重新開始。 推薦劑量：磺達(dá)肝癸鈉，推薦劑量：磺達(dá)肝癸鈉，2.5mg，皮下注射，每日，皮下注射，每日1次次。建議治療一般不超過。建議治療一般不超過8天。天。 12,000 STEMI 患者患者 癥狀出現(xiàn)癥狀出現(xiàn)1.8, 妊娠妊娠, ICH12月月.OASIS-6: OASIS-6: 隨機(jī)隨機(jī) 雙盲雙盲 雙模擬雙模擬隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg安慰劑安慰劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mgUFH磺達(dá)肝癸鈉明顯降低磺達(dá)肝癸鈉明顯降低30天的死亡及再梗塞率天的死亡及再梗塞率UFH 或或 空白對照空白對照磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉HR: 0.8

18、695% CI: 0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險率累積危險率天天磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉: 9.7% (585 事件事件)UFH 或或 空白對照空白對照: 11.2% (677 事件事件)The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30試驗(yàn)結(jié)束時死亡試驗(yàn)結(jié)束時死亡/ /再梗再梗(3-6(3-6個月個月) )天Cumulative Hazard0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.120183654729010812614

19、4162180普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR 0.88 HR 0.88 95% CI 0.79-0.99 P=0.02995% CI 0.79-0.99 P=0.029磺達(dá)肝癸鈉并沒有增加磺達(dá)肝癸鈉并沒有增加30天的大出血事件的發(fā)生天的大出血事件的發(fā)生00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR: 0.79(95% CI: 0.58-1.09)p=0.15累積危險率累積危險率天天036912301518212427UFH 或或 空白對照空白對照磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉: 1.0% (61 事件事件)UFH 或或 空白對照空白對照: 1.

20、3% (79 事件事件)The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30預(yù)設(shè)的亞組分析：預(yù)設(shè)的亞組分析：3030天死亡和再梗天死亡和再梗Interaction P value0.50.7 0.81.0 1.2 1.4 1.62.0UFH/Plac better Hazard Ratio全部全部無無溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.318.0 9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療起始再灌注治療GRACE 危險評分危險評分NUFH

21、/PlaceboFondaFonda better OASIS 6 OASIS 6 結(jié)結(jié) 論論1. 與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低STEMI患患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。2. 大出血有減少的趨勢。大出血有減少的趨勢。2. 療效從治療第療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。天。3. 直接直接PCI時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。4. 在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯 (30天天21%

22、RRR)。5. 死亡率明顯降低。死亡率明顯降低。 臨床應(yīng)用的建議臨床應(yīng)用的建議 STEMI STEMI患者在發(fā)病患者在發(fā)病12小時內(nèi)應(yīng)該積極給予再灌注小時內(nèi)應(yīng)該積極給予再灌注治療，直接治療，直接PCI或靜脈溶栓治療。對于沒有進(jìn)行再灌或靜脈溶栓治療。對于沒有進(jìn)行再灌注治療或就診較晚喪失早期再灌注治療時機(jī)的患者均注治療或就診較晚喪失早期再灌注治療時機(jī)的患者均應(yīng)該積極進(jìn)行抗凝治療。應(yīng)該積極進(jìn)行抗凝治療。 1. STEMI患者如擬進(jìn)行直接PCI，不建議選用磺達(dá)肝癸鈉。 2. STEMI患者如選擇鏈激酶溶栓治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉輔助抗凝。 3. STEMI患者未接受再灌注治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉。 推

23、薦劑量推薦劑量: 首次靜脈注射首次靜脈注射2.5mg，以后，以后2.5mg，皮下注射，每日，皮下注射，每日1次次，建議治療一般不超過，建議治療一般不超過8天。天。 臨床應(yīng)用的建議臨床應(yīng)用的建議擇期擇期PCI 患者如已經(jīng)給予磺達(dá)肝癸鈉，并擬行造影或患者如已經(jīng)給予磺達(dá)肝癸鈉，并擬行造影或PCI術(shù)，建議術(shù)中追加普通肝素，術(shù)，建議術(shù)中追加普通肝素，50100IU/kg。 PCI術(shù)后，如果使用血管閉合器或經(jīng)橈動脈途術(shù)后，如果使用血管閉合器或經(jīng)橈動脈途徑可立即拔除鞘管，如未使用閉合器，需距上徑可立即拔除鞘管，如未使用閉合器，需距上次注射磺達(dá)肝癸鈉次注射磺達(dá)肝癸鈉6小時后拔除。拔除鞘管后小時后拔除。拔除鞘管后重新開始用磺達(dá)肝癸鈉治療的時間不早于拔除重新開始用磺達(dá)肝癸鈉治療的時間不早于拔除鞘管后鞘管后2小時小時 老年及腎功能不全老年及腎功能不全 與依諾肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉出血危險仍較低與依諾肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉出血危險仍