第四十七章 抗惡性腫瘤藥物

1、學(xué)習(xí)要求：學(xué)習(xí)要求：1.1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的。3.了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。概概 述述 目前治療措施：目前治療措施： 化療、放射、手術(shù)化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療、中醫(yī)、免疫療 法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤惡性腫瘤癌癌肉瘤肉瘤白血病白血病 三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療 化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn) 抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對機(jī)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物

2、向針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展 腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展方向發(fā)展 細(xì)胞周期細(xì)胞周期 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的增殖失控與端粒酶細(xì)胞的增殖失控與端粒酶 細(xì)胞分化細(xì)胞分化 侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移 腫瘤抑制基因的失活腫瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活原癌基因的激活造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性惡性淋巴瘤淋巴瘤; 某些化療效果好的某些化療效果好的實體瘤：實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌胎、睪丸

3、癌、小細(xì)胞肺癌; 實體瘤術(shù)后或放療后的實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療鞏固治療, 或有復(fù)發(fā)和播散者或有復(fù)發(fā)和播散者; 實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者不適于手術(shù)或放療者.毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) 耐藥性耐藥性1.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥:干擾素干擾素,免疫治療、細(xì)胞因子免疫治療、細(xì)胞因子2.腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥:維維A酸酸 3.腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥:亞砷酸亞砷酸, 4.抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 5.新生血管生成抑制藥新生血管生成抑制藥:Avastin 6.腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥:維拉帕米維拉帕米, 環(huán)孢素環(huán)孢素7.腫瘤基因

4、治療藥物腫瘤基因治療藥物 :目的基因、抑癌基因目的基因、抑癌基因8.納米藥物納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性抗體包衣、高分子包裹、磁性）第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類及作用機(jī)制及作用機(jī)制 烷化劑烷化劑: :氮介類氮介類, , 乙烯亞胺類乙烯亞胺類, ,亞硝胺類等亞硝胺類等 抗代謝藥抗代謝藥: :葉酸葉酸, , 嘧啶嘧啶, , 嘌呤類似物嘌呤類似物 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素: :絲裂霉素絲裂霉素, , 博來霉素博來霉素, , 放線菌放線菌素等素等; ; 抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥: :長春堿類長春堿類, ,喜樹堿類喜樹堿類, ,紫杉醇等紫杉醇等 激素激素: :腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺

5、皮質(zhì)激素, , 雌激素雌激素, , 雄激素及其雄激素及其拮抗藥拮抗藥; ; 其它其它: :鉑類配合物和酶等鉑類配合物和酶等 耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)耐藥機(jī)制：耐藥機(jī)制：1 1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 使藥物不能通過正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。使藥物不能通過正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。2 2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。如糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。3 3、改變代謝途徑、改變代謝途徑 使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4 4、產(chǎn)生耐藥基因、產(chǎn)生耐藥基因 其表達(dá)產(chǎn)物可

6、修復(fù)藥物損傷的其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNADNA，使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。，使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。（2）特有反應(yīng)）特有反應(yīng) 2. 遠(yuǎn)期毒性遠(yuǎn)期毒性一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2. 胸苷酸合成酶抑制劑 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。 1. 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預(yù)防) 5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷阿糖胞苷（cytaraabi

7、ne）：S,非淋（急粒、單核細(xì)胞白血?。?. 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲羥基脲（hydroxycarbamide）：S, 慢粒； 同步化（G1期）。3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑 6-巰基嘌呤巰基嘌呤（mercaptopurine)：S, 兒童急淋（維持治療）、絨癌。 這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。主主要作用于要作用于S S期，屬周期特異性藥物。期，屬周期特異

8、性藥物。共性：共性： v主要干擾主要干擾DNADNA合成，也能抑制合成，也能抑制RNARNA合成，從而抑制蛋白合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，質(zhì)合成，v瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。 v選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。損害、肝損害等。藥物藥物作用作用時期時期作用機(jī)制作用機(jī)制臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTXMTX） （- -）脫氧胸）脫氧胸苷酸合成苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶

9、（5-FU5-FU）S S期期（- -）脫氧胸）脫氧胸苷酸合成苷酸合成消化道癌；女性癌；消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤皮膚癌；頭頸部腫瘤6-6-巰嘌呤巰嘌呤（6-MP6-MP）S S期期（- -）嘌呤核）嘌呤核苷酸合成苷酸合成急淋；慢粒；絨癌急淋；慢粒；絨癌羥基脲羥基脲（HUHU）S S期期（- -）核苷酸）核苷酸還原酶還原酶慢粒；慢粒；黑色素瘤；黑色素瘤；結(jié)腸癌；結(jié)腸癌；頭頸部癌頭頸部癌阿糖胞苷阿糖胞苷（Ara-CAra-C） S S期期- DNA- DNA多聚酶多聚酶干擾干擾DNADNA復(fù)制復(fù)制急粒；消化道癌急粒；消化道癌 單核細(xì)胞白血病單核細(xì)胞白血病二、影響二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

10、的藥物結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異非特異) 氮芥氮芥環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 卡莫司汀卡莫司汀白消安白消安2. 破壞破壞DNA的抗生素類的抗生素類3. 破壞破壞DNA的鉑類配合物的鉑類配合物4. 拓樸異構(gòu)酶（拓樸異構(gòu)酶（I或或II）抑制藥）抑制藥 三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物合成的藥物放線菌素放線菌素D四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物紫杉醇紫杉醇. 干擾核蛋白體功能的藥物干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿三尖杉酯堿3. 影響氨基酸供應(yīng)的藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物 G1 門冬酰胺酶門冬酰胺酶 五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素

11、平衡的藥物糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素雌激素雌激素雄激素雄激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥他莫昔芬他莫昔芬: 第三節(jié)第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則抗惡性腫瘤藥的用藥原則紅豆杉喜樹 免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 當(dāng)免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，當(dāng)免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。 機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺

12、激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：感應(yīng)期反應(yīng)：感應(yīng)期 是巨噬細(xì)胞和免疫活性是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識別抗原階段；增殖分化期細(xì)胞處理和識別抗原階段；增殖分化期 是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；效應(yīng)期產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；效應(yīng)期 致致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。 正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物通過影響以上的環(huán)節(jié)發(fā)揮免

13、疫抑制或增強(qiáng)通過影響以上的環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制或增強(qiáng)的作用。的作用。 共同特點共同特點：缺乏選擇性和特異性，對正：缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用；對初常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用；對初次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng)，對再次次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng)，對再次則弱；藥物作用與給藥時間、抗原刺激則弱；藥物作用與給藥時間、抗原刺激時間間隔和先后順序密切相關(guān)；時間間隔和先后順序密切相關(guān)； 多數(shù)有多數(shù)有非特異性抗炎作用。非特異性抗炎作用。 主要藥物主要藥物： 環(huán)孢素，他克莫司，腎上腺皮質(zhì)激素類，環(huán)孢素，他克莫司，腎上腺皮質(zhì)激素類，抗代謝藥（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、抗代謝藥（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤

14、、6-6-巰巰嘌呤），烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗淋巴嘌呤），烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗淋巴細(xì)胞球蛋白，霉酚酸酯，萊氟米特。細(xì)胞球蛋白，霉酚酸酯，萊氟米特。 增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫功能，主要用于免疫增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫功能，主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、腫瘤的輔助治缺陷病、慢性感染性疾病、腫瘤的輔助治療藥。療藥。 主要藥物：主要藥物： 免疫佐劑，干擾素，白細(xì)胞介素免疫佐劑，干擾素，白細(xì)胞介素2 2，依他，依他西脫，轉(zhuǎn)移因子，胸腺素，左旋咪唑，異西脫，轉(zhuǎn)移因子，胸腺素，左旋咪唑，異丙肌苷。丙肌苷。1.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制,抗腫瘤可分為哪幾類抗腫瘤可分為哪幾類,各舉各舉2個代表藥個代表藥?2.試述抗惡性腫瘤藥的用藥原則試述抗惡性腫瘤藥的用藥原則?3.簡述環(huán)磷酰胺的抗瘤活性和抗瘤譜簡述環(huán)磷酰胺的抗瘤活性和抗瘤譜