劉鳴缺血性卒中臨床試驗(yàn)的困境與方向思考

1、劉鳴：缺血性卒中臨床試驗(yàn)的困境與方向思考 2014-05-27 醫(yī)脈通神經(jīng)科 醫(yī)脈通神經(jīng)科 微信號(hào) medlive-neurology功能介紹 關(guān)注醫(yī)脈通神經(jīng)科，快速獲取國(guó)內(nèi)外神經(jīng)科領(lǐng)域進(jìn)展，及時(shí)查看指南更新，搶先知曉熱門(mén)會(huì)議動(dòng)態(tài)。在2014中國(guó)腦卒中大會(huì)的缺血性卒中熱點(diǎn)論壇上，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、腦血管病中心的劉鳴教授就缺血性卒中臨床試驗(yàn)的困境與方向進(jìn)行了討論。（一）急性缺血性卒中領(lǐng)域A級(jí)證據(jù)的發(fā)展缺血性卒中的循證醫(yī)學(xué)有A級(jí)證據(jù)的臨床試驗(yàn)和A級(jí)證據(jù)的方法，A級(jí)證據(jù)是從1960、62年開(kāi)始，世界上做了最早的抗凝劑治療缺血性腦卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在英國(guó)完成發(fā)表，當(dāng)時(shí)沒(méi)有證明其療效。后來(lái)人們

2、分析，可能是因?yàn)槟莻€(gè)時(shí)候沒(méi)有CT，不能?chē)?yán)格的排除腦出血的患者，所以出血比較多，因此就失敗了。后來(lái)人們一直不斷努力，做了很多研究，但都不是很令人滿(mǎn)意。首先第一個(gè)被證明的是1993年卒中單元（RCT的Meta-分析）的療效，這是一個(gè)組織管理的系統(tǒng)，組織化卒中的治療。這個(gè)治療系統(tǒng)的證明是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta-分析證明的。當(dāng)時(shí)英國(guó)有個(gè)教授將全世界發(fā)表的十個(gè)陰性結(jié)果試驗(yàn)搜集起來(lái)，放在一起進(jìn)行Meta-分析的時(shí)候才發(fā)現(xiàn)它是陽(yáng)性結(jié)果，是有效的、能夠降低死亡率。所以當(dāng)時(shí)就發(fā)表一篇文章“卒中單元，拯救生命”，因此這是我們卒中領(lǐng)域第一個(gè)有效的、有循證醫(yī)學(xué)A級(jí)證據(jù)的方法。世界公認(rèn)并推薦的其他A級(jí)臨床研究證據(jù)： 1

3、995年：3小時(shí)內(nèi)靜脈rTPA溶栓（RCT），這是美國(guó)進(jìn)行的一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這已經(jīng)在全世界廣泛的推廣。 1997年：IST（英國(guó)）和CAST（中國(guó)）證明了阿司匹林有效（RCT），在急性期使用利大于弊，這是超大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 2007年：惡性大腦中動(dòng)脈梗死外科減壓術(shù)（RCT的Meta-分析），這是由3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)放在一起做了一個(gè)Meta-分析證明的。 2008年：4.5小時(shí)內(nèi)靜脈rTPA溶栓（RCT），這是德國(guó)的一個(gè)教授證明的。從60年代開(kāi)始到現(xiàn)在，我們急性缺血性卒中領(lǐng)域有A級(jí)證據(jù)研究成果的只有這5項(xiàng)。去年，王擁軍教授在新英格蘭雜志上發(fā)表了CHANCE試驗(yàn)，證明了輕型卒中/TIA患者在

4、早期使用雙抗是利大于弊。在急性期開(kāi)始使用，在二級(jí)預(yù)防中的效果非常明顯。這個(gè)就是我們非常緩慢的證明這些有效的治療措施的一個(gè)過(guò)程，因此，缺血性卒中臨床研究雖然有五六項(xiàng)的成果，但是是漫長(zhǎng)的，半個(gè)世紀(jì)才取得這些成果，這些少量的成果之后還有大量的失敗。比如說(shuō)，剛才所說(shuō)的研究里邊沒(méi)有一項(xiàng)神經(jīng)保護(hù)劑的研究成果，所以對(duì)于神經(jīng)保護(hù)劑做了大量的研究但是沒(méi)有得到效果和有效證據(jù)。缺血性卒中臨床研究的困境： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果不能在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)； “應(yīng)該有效”的基礎(chǔ)理論不能得到“實(shí)際有效”的證據(jù)； 真實(shí)世界的臨床研究難以達(dá)到A級(jí)證據(jù)的高標(biāo)準(zhǔn)； 國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)雖數(shù)量很大，但高質(zhì)量的仍很少； 判斷療效的合理指標(biāo)仍需探討。從上世

5、紀(jì)90年代開(kāi)始，卒中領(lǐng)域有兩大理論性突破。第一個(gè)是改善腦血流，溶栓從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化是成功的，但使用率低；抗血小板雖然使用率很高，但效果有限。（二）防治措施研究過(guò)程：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)過(guò)程首先是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，提出假說(shuō)，它是探索性的研究，為進(jìn)行人體研究提供依據(jù)，然后做人體研究。 觀(guān)察性研究：提出假說(shuō)，探索性，為進(jìn)行試驗(yàn)性研究提供依據(jù)； 小樣本試驗(yàn)（RCT）：提出假說(shuō)，探索性，為進(jìn)行大樣本研究提供證據(jù)； 大樣本試驗(yàn)（RCT）：結(jié)論性臨床試驗(yàn)，版主臨床決策； 多個(gè)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）這些就是我們需要做的一些證明基礎(chǔ)研究結(jié)果的證明性的研究，也就是循證的過(guò)程。那么臨床的推廣應(yīng)用，需要充分的可靠證據(jù)，目前來(lái)說(shuō)就是大

6、樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)和多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的證據(jù)，這些被作為循證醫(yī)學(xué)的最佳證據(jù)。神經(jīng)保護(hù)我們看一下神經(jīng)保護(hù)，看它的證據(jù)怎么樣。神經(jīng)保護(hù)的定義是指直接作用于腦組織來(lái)拯救或延緩可挽救的缺血半暗帶的方法，而不是對(duì)這些組織進(jìn)行再灌注。很多潛在的神經(jīng)保護(hù)治療可能是安全和有效的，理論上應(yīng)該盡早使用（包括在入院前），或者在溶栓或血管重建后繼續(xù)使用。這個(gè)理論是非常好的，但我們看一下，神經(jīng)保護(hù)的種類(lèi)有很多，興奮性氨基酸、鈣內(nèi)流、自由基、炎性反應(yīng)及膜損傷等。對(duì)于神經(jīng)保護(hù)劑，從90年代初期就開(kāi)始進(jìn)行很多研究，以后呈直線(xiàn)上升。神經(jīng)保護(hù)與卒中或缺血相關(guān)論文的發(fā)表情況其中有代表性的有幾個(gè)大型研究，具體研究如下： 自由

7、基清除劑NXY-059研究（SAINT I） 自由基清除劑NXY-059研究（SAINT II） 自由基清除劑依達(dá)拉奉研究（MCI-186） 膜穩(wěn)定劑胞二磷膽堿研究（Saver JL的系統(tǒng)評(píng)價(jià)） ICTUS研究 腦活素研究 他汀類(lèi)研究神經(jīng)保護(hù)治療卒中研究現(xiàn)狀（近年） 動(dòng)物研究：1000篇； 人體研究：400篇； 缺血性卒中神經(jīng)保護(hù)臨床試驗(yàn)：160個(gè)； 最大的試驗(yàn)：3306例； 完成的試驗(yàn)：120個(gè)中僅1/3試驗(yàn)200例，其中1/2試驗(yàn)在46小時(shí)用藥；一半以上的試驗(yàn)是在6小時(shí)以上用藥，而不是在早期用藥，所以認(rèn)為樣本量小，用藥時(shí)間太遲可能是失敗的結(jié)果； 這些可部分解釋大量的失敗結(jié)果。那么神經(jīng)保護(hù)劑

8、的現(xiàn)狀是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)令人興奮；人體研究令人失望；動(dòng)物-人體轉(zhuǎn)化研究尚不成功。因此2013美國(guó)AHA/ASA指南是這樣推薦的： 如果患者在腦梗死發(fā)生前就已經(jīng)開(kāi)始接受他汀治療，則在梗死急性期繼續(xù)使用他汀治療是合理的（IIa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。（新推薦） 低溫療法對(duì)腦梗死的療效尚不確定，需繼續(xù)研究（IIa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。（新版指南有修改） 經(jīng)顱近紅外激光治療對(duì)腦梗死的療效也不確定（IIb級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)），需繼續(xù)研究。（新推薦） 神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)腦梗死患者改善結(jié)局的療效均未得到證實(shí)，故不推薦使用（III級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。（新版指南有修改） 高壓氧對(duì)腦梗死的療效各研究結(jié)論不一致，且部分研究提示可能有害，

9、故除繼發(fā)空氣栓塞導(dǎo)致的腦梗死外，不推薦使用（III級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。臨床研究失敗原因？ 動(dòng)物-人種族差別 皮質(zhì)-白質(zhì)（以前注意保護(hù)皮質(zhì)沒(méi)有注意保護(hù)白質(zhì)） 劑量-安全性（還沒(méi)有嚴(yán)格的研究） 時(shí)間窗不合適，太長(zhǎng)？（認(rèn)為好多研究都超過(guò)6小時(shí)） 理論失??？或證明理論的方法局限？（這些都是在探討的問(wèn)題） 期望值太高、樣本太?。课覀儺?dāng)前最大的試驗(yàn)只包括3306例，足夠嗎？（溶栓大療效數(shù)百例、抗血小板小療效數(shù)萬(wàn)例）因此我們可以比較一下，對(duì)于神經(jīng)保護(hù)劑，我們期望它有多高的療效。如果我們的期望值跟阿司匹林一樣的話(huà)，我們應(yīng)該用數(shù)萬(wàn)例的病例來(lái)證明它的小療效。因此現(xiàn)在的神經(jīng)保護(hù)劑樣本量還非常小。所以到目前來(lái)說(shuō)，要否

10、定神經(jīng)保護(hù)劑可能還為時(shí)太早，還應(yīng)該再擴(kuò)大樣本或?qū)ふ移渌姆椒?。（三）神?jīng)保護(hù)轉(zhuǎn)化研究失敗原因再思考下面是世界卒中前主席寫(xiě)的一篇文章中提到的幾個(gè)問(wèn)題： 我們選擇的藥物在動(dòng)物模型真正有效嗎？ 大鼠細(xì)胞與人類(lèi)細(xì)胞相同嗎？ 有證據(jù)顯示神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)人腦組織有效嗎？ 有證據(jù)顯示神經(jīng)保護(hù)劑在人體內(nèi)到達(dá)了靶組織嗎？ 腦缺血概念模型的人體證據(jù)理想嗎？他也提出了神經(jīng)保護(hù)動(dòng)物研究的方法問(wèn)題，第一個(gè)樣本量小，第二個(gè)檢驗(yàn)效能低，第三個(gè)非盲法，第四個(gè)極少隨機(jī)分組，第五個(gè)，多未描述溫度控制。這些是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面找出的問(wèn)題。所以得出結(jié)論，動(dòng)物研究與臨床試驗(yàn)原則的差異應(yīng)該是很小的。因?yàn)楝F(xiàn)在人體研究非常嚴(yán)格，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并不那么嚴(yán)格

11、，所以現(xiàn)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不成功我們首先第一個(gè)考慮我們臨床試驗(yàn)方法可能有局限，另外一個(gè)是前期研究本身也存在很多局限。II期與III期臨床試驗(yàn) 臨床前研究如上述嚴(yán)格進(jìn)行后才能增加臨床試驗(yàn)的成功率； II期試驗(yàn)：灰質(zhì)、白質(zhì)（在缺血灶占50%）選擇藥物要全面考慮； III期試驗(yàn)：絕對(duì)效益35%，需樣本量大，療效指標(biāo)需研究，調(diào)整劑量等都需考慮。（四）我國(guó)缺血性卒中急性期臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀近17年中國(guó)急性腦卒中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量分析中國(guó)大陸急性卒中藥物治療-多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)有阿司匹林vs安慰劑試驗(yàn)、降纖酶vs安慰劑試驗(yàn)、尿激酶vs安慰劑試驗(yàn)以及依達(dá)拉奉vs安慰劑試驗(yàn)等。近17年來(lái)，中國(guó)急性腦卒中隨機(jī)對(duì)照治療試驗(yàn)

12、發(fā)表數(shù)量增長(zhǎng)很快，但方法學(xué)質(zhì)量卻提高緩慢。高質(zhì)量多中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)仍然較少。多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的藥物試驗(yàn)有13個(gè)；采用隨機(jī)，分組隱藏并采用盲法判效的多中心非藥物研究?jī)H有3個(gè)。（五）方向思考因此今后的研究方向我們都應(yīng)該注意真正的隨機(jī)分組和盲法判斷療效是一個(gè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。安慰劑對(duì)照或分組隱藏、盲法判效是實(shí)用的質(zhì)量指標(biāo)；多中心的較單中心的更可靠；主要判效指標(biāo)采用長(zhǎng)期終點(diǎn)指標(biāo)是國(guó)際潮流；中國(guó)大陸全部符合上述標(biāo)準(zhǔn)的急性卒中試驗(yàn)非常少；理想與現(xiàn)實(shí)差距巨大，以病人為中心的判效指標(biāo)待探討，系統(tǒng)評(píng)價(jià)、隊(duì)列研究、隊(duì)列研究、登記研究、大數(shù)據(jù)庫(kù)等都可進(jìn)行。最好是多中心參與且在試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)保證有中心質(zhì)量監(jiān)控措施。未來(lái)策略：開(kāi)展更多高質(zhì)量研究，多中心、安慰劑對(duì)照或分組隱藏、盲法判效；臨床實(shí)踐及指南制定，使用當(dāng)前最好證據(jù)結(jié)合考慮國(guó)情。未來(lái)臨床試驗(yàn)應(yīng)充分重視：藥物研究的安慰劑對(duì)照和非藥物試