惡唑烷酮類抗菌藥的臨床應(yīng)用

1、1 23 O N C 3 H F O H C N O O N 5-5-次甲次甲基乙酰胺基乙酰胺3-3-氟苯氟苯-4-4-嗎啉嗎啉4葉酸代謝葉酸代謝甲氧芐氨嘧啶甲氧芐氨嘧啶磺胺藥物磺胺藥物細(xì)胞壁細(xì)胞壁50s50s核糖體抑制劑核糖體抑制劑大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素林可霉素鏈陽性菌素類鏈陽性菌素類THFADHFA細(xì)胞壁合成細(xì)胞壁合成糖肽類糖肽類 - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類磷霉素類磷霉素類喹諾酮類喹諾酮類DNADNA拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶/ /促旋酶促旋酶 對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸30s30s核糖體抑制劑核糖體抑制劑四環(huán)族類四環(huán)族類( (包括替加環(huán)素包括替加環(huán)素) )氨基糖苷類氨基糖苷類Ribosomes

2、 核糖體核糖體細(xì)胞膜細(xì)胞膜Neu. Science 1992;257:1064.v與敏感細(xì)菌與敏感細(xì)菌50S50S核糖體亞單位結(jié)合，阻礙細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成核糖體亞單位結(jié)合，阻礙細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成利奈唑胺利奈唑胺6利奈唑胺的作用機(jī)理利奈唑胺的作用機(jī)理夫西地酸夫西地酸林可酰胺類林可酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素四環(huán)素氯霉素氯霉素氨基糖苷類氨基糖苷類普那霉素普那霉素OC3HHCNOONFONLinezolid利奈唑胺利奈唑胺7 利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S亞基結(jié)合而阻止阻止70S70S核糖體復(fù)合核糖體復(fù)合物的形成物的形成，從，從而妨礙蛋白質(zhì)合成的起始階起始階段段。因為它的早期作用，是其

3、獨特的結(jié)合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段裝配階段，因此與其他類別的抗菌藥物就沒有交叉耐藥性。利奈唑胺的作用機(jī)理利奈唑胺的作用機(jī)理8910利奈唑胺（斯沃）治療院內(nèi)利奈唑胺（斯沃）治療院內(nèi)MRSA肺炎患肺炎患者的生存率顯著高于萬古霉素者的生存率顯著高于萬古霉素17%7%80.0%63.5%1112與替考拉寧比較，治療ICU中革蘭陽性菌肺炎P = NSP = NSP = 0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)13 14利奈唑胺利奈唑胺*1萬古霉素萬古霉素*2 穿透穿透 (%)10018 ELF 平均濃度平均濃度 (g/mL)ND4.5 ELF峰

4、濃度峰濃度 (mg/L)14.4ND ELF 谷濃度谷濃度 (mg/L)2.6ND 15Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7.Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/IS

5、N WCN 2001, Abstract 2205.Gendjar SR, et al. abstract. Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology. October 13-17, 2001; San Francisco, CA. Abstract 2205.利奈唑胺利奈唑胺強(qiáng)大的體液和組織穿透性強(qiáng)大的體液和組織穿透性 1617MIC90抑制抑制90細(xì)菌生長的最低藥物濃度細(xì)菌生長的最低藥物濃度上皮內(nèi)液上皮內(nèi)液血漿血漿金葡菌金葡菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌末劑給藥后時間（小時）末劑給藥后時間（小時）平均濃度（平均濃度（g/mL）

6、Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1475-1480.18CrucianiM , Gatti GazzariniL ,et a l. Penetration of vancomycininto human lung tissue. J Antimicrob Chemother,1996,35(5):8651. 關(guān)于萬古霉素治療的藥效、劑量、監(jiān)測、給藥關(guān)于萬古霉素治療的藥效、劑量、監(jiān)測、給藥方式以及藥物的毒性，以往一直存在爭議。方式以及藥物的毒性，以往一直存在爭議。

7、 Cruciani等人等人1996年報道：對于敏感葡萄球菌年報道：對于敏感葡萄球菌引起的肺炎，引起的肺炎，1小時靜脈滴注萬古霉素小時靜脈滴注萬古霉素1g，肺肺內(nèi)藥物濃度持續(xù)超過內(nèi)藥物濃度持續(xù)超過MIC的時間的時間12小時小時。19Goldstein FW, Kitzis M D. Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:no apocalypse now. Clin Microbiol Infect,2003,9(8)76120Ariza J, Pujol M, Cabo J, et al.Vancomycin in surgical infect

8、ions due to methicilin resistant Staphylococcus sureus with heterogenous resistance to vancomycin. Lancet,1999,353(9164):1587.Goldstein FW, Kitzis MD. Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:no apocalypse now. Clin Microbiol Infect,2003,9(8)76121 22232425PK中中分布容積分布容積的的差異差異26治療濃度治療濃度范圍范圍20-40 g/ml

9、（峰濃）（峰濃） 5-10 g/ml（谷濃）（谷濃）5-50 g/ml Tmax輸注結(jié)束時輸注結(jié)束時肌注肌注 2-4 hrCmax500mg IV，33 g/ml （6hr后降至后降至2.8 g/ml）肌注肌注200mg，7.1 g/ml IV 200mg，20.7 g/ml F腹腔內(nèi)給藥腹腔內(nèi)給藥38%肌注肌注90-92% ，腹腔，腹腔70-81.5%蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率30-55%；終末腎衰期；終末腎衰期18%90%分布分布廣泛迅速；雖腦脊液濃度不恒廣泛迅速；雖腦脊液濃度不恒定，但炎癥時濃度明顯增加；定，但炎癥時濃度明顯增加； 可進(jìn)入乳汁可進(jìn)入乳汁在膽囊壁、骨關(guān)節(jié)滑液中分布良好；在膽囊壁、

10、骨關(guān)節(jié)滑液中分布良好； 腦脊液中難以透入；腦脊液中難以透入； 腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清分布容積分布容積0.21.25 L/kg，50KG = 1-6 L1.13 L/kg，50KG = 5.5 L腎清除率腎清除率1.09-1.37 ml/kg/分分 40-100%腎排泄腎排泄 7.6-11.8 ml/kg/分分 42-58%腎排泄腎排泄T1/2 4-6 hr90-157 hr，腎功能不全時延至，腎功能不全時延至102-347 hr透析透析不可透析，但有報導(dǎo)腹透可清不可透析，但有報導(dǎo)腹透可清除部分除部分不可透析不可透析27Honeybourne D, et a

11、l. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7.Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205.Gendjar SR, et al. abstract. Proceedi

12、ngs of the ASN/ISN World Congress of Nephrology. October 13-17, 2001; San Francisco, CA. Abstract 2205.PK中組織穿透性的中組織穿透性的差異差異利奈唑胺利奈唑胺強(qiáng)大的體液和組織穿透性強(qiáng)大的體液和組織穿透性28MIC90抑制抑制90細(xì)菌生長的最低藥物濃度細(xì)菌生長的最低藥物濃度水皰液（炎癥）水皰液（炎癥）血漿血漿金葡菌金葡菌化膿性葡萄球菌化膿性葡萄球菌末劑給藥后時間（小時）末劑給藥后時間（小時）MRSA亞組亞組Gee T, Ellis R, Marshall G, et al. Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46290246810腹瀉腹瀉頭痛頭痛惡心惡心嘔吐嘔吐失眠失眠便秘便秘皮疹皮疹頭暈頭暈發(fā)熱發(fā)熱發(fā)生率發(fā)生率(%)斯斯沃沃所有對照藥所有對照藥 II期和III期臨床試驗中發(fā)生率 2%的不良事件，并與對照藥*比較30腹瀉（腹瀉（2.8%-11.0%）3.4%-9.6%）0.5%-11.3%）良好的安全性良好的安全性313233343536治療復(fù)雜性皮膚治療復(fù)雜性皮膚/ /軟組織感