王曉稼現(xiàn)代腫瘤免疫治療進(jìn)展與困惑

1、現(xiàn)代腫瘤免疫治療進(jìn)展與困惑浙江省腫瘤醫(yī)院 王曉稼2016-11-13目 錄2現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)腫瘤免疫治療的困惑1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展23免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細(xì)胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和CD4+輔助T細(xì)胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細(xì)胞。機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況7血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活（抗原呈遞細(xì)胞 & T細(xì)胞）T細(xì)胞遷移至腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）T細(xì)胞浸潤腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞）識別腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞）殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）Chen DS, Mellman I

2、. Immunity. 2013;39(1):1-10.T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負(fù)向調(diào)節(jié)8血管淋巴結(jié)腫瘤Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.92011年Cell雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細(xì)胞的十

3、大基本特征。腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可通過多種細(xì)胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細(xì)胞MDSC，MDSC可直接損傷T和NK細(xì)胞或誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生。對樹突狀細(xì)胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機(jī)制。10造血干細(xì)胞 HSC腫瘤樹突狀細(xì)胞 DC協(xié)同刺激能力受損Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用12腺苷, 代謝干擾，細(xì)胞裂解抑制性DCMotz GT, Coukos G. Immunity. 2013;39(1):61-73.抑制T細(xì)

4、胞激活殺死T細(xì)胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子免疫平衡影響腫瘤結(jié)局13腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用，包括Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、MDSC和各種細(xì)胞因子，例如IL-6和TGF-等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進(jìn)展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進(jìn)展Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制抗腫瘤免疫作用目錄14現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)腫瘤免疫治療的困惑1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展23腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢和研究熱點(diǎn)15傳統(tǒng)療法 手術(shù)切除 化

5、療 放射治療 小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法 調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎162011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：三位科學(xué)家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻(xiàn)獲獎發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用 受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療：2013年十大科學(xué)突破之首17腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學(xué)突破腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點(diǎn)18血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-

6、OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細(xì)胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗劑Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.腫瘤免疫治療方式概況19過繼細(xì)胞療法CIK腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關(guān)抗原抗腫瘤T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽細(xì)胞因子干擾素Matsueda S, Graham DY. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657-66.腫瘤疫苗20抗

7、腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞作用，動員新的T細(xì)胞并誘導(dǎo)慢性活化的非保護(hù)性CD8+T細(xì)胞向健康CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變，進(jìn)而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL，以及長壽記憶性CD8+T細(xì)胞，以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細(xì)胞（死亡/基因修飾）細(xì)菌載體病毒載體類病毒顆粒1. Palucka K, Banchereau J. Immunity. 2013;39(1):38-48.2. Massarelli E, et al. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(1):53-63.腫瘤疫苗 預(yù)防型：HPV 治療

8、型：腫瘤特異性抗原（比如前列腺癌抗原PAP)21黑色素瘤黑色素瘤、肺癌肺癌、乳腺癌乳腺癌.更多新疫苗正在路上！更多新疫苗正在路上！腫瘤疫苗難點(diǎn) 傳染?。涸从诩?xì)菌、病毒的侵入 癌癥源于自身細(xì)胞的突變，免疫系統(tǒng)不能自主識別異常分子，且癌細(xì)胞的無限增殖會瓦解免疫系統(tǒng)的防御 “通用型”腫瘤特異性抗原：核酸納米顆粒（Nature ）將癌細(xì)胞RNA載入脂肪納米顆粒中，并將這一融合物注入患者體內(nèi)，通過血液循環(huán)滲入免疫系統(tǒng)中，模擬病毒入侵形式誘導(dǎo)腫瘤抗原的產(chǎn)生23免疫檢查點(diǎn)抑制劑T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號和抑制信號（”檢查點(diǎn)”）的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點(diǎn)。阻斷抑制受體是目前的研

9、究熱點(diǎn)。24激活受體抑制受體”免疫檢查點(diǎn)”T 細(xì)胞抗腫瘤活性Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑：抗CTLA-4單抗25T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活受抑T細(xì)胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，如 anti CTLA-4 單抗 Ipilimumab。Shepherd FA, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(10)

10、:1763-73.免疫檢查點(diǎn)阻斷劑: 抗PD-1/PD-L1單抗26Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3002).PD-1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制細(xì)胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細(xì)胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。如 anti PD-1 單抗 Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈遞免疫

11、檢查點(diǎn)抑制劑臨床療效 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性黑色素瘤療效最為突出 CTLA-4抗體Ipilimumab ORR1020%, 3年生存率21%，7年生存期17%，生存曲線5年后進(jìn)入平臺期 PD-1抗體Nivolumab ORR3040%, 3年生存率38%，5年生存期34%，生存曲線3年后進(jìn)入平臺期 兩種單抗聯(lián)合用藥12周時出現(xiàn)11%-20%CR,1年生存率79 5,2年生存率64%27免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的挑戰(zhàn) 如何尋找CTLA-4/PD-1療效預(yù)測指標(biāo) 如何設(shè)定免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn) 如何確定腫瘤免疫治療聯(lián)合其他治療的最優(yōu)策略 如何實(shí)現(xiàn)個體化的腫瘤免疫治療28基因工程修飾的T細(xì)胞過繼免疫治療C

12、AR-T/TCR-T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細(xì)胞，然后用病毒轉(zhuǎn)染一個基因（基因來源于抗體的叫CAR，來源于TCR的叫TCR）進(jìn)去，該基因編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū)， ，然后于體外經(jīng)各種細(xì)胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴(kuò)增后再回輸至體內(nèi)。29Kalos M, June CH. Immunity. 2013;39(1):49-60.CAR-T方法方法改進(jìn)策略改進(jìn)策略-脫靶效應(yīng)脫靶效應(yīng)1改進(jìn)策略改進(jìn)策略-脫靶效應(yīng)脫靶效應(yīng)2目錄46現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài)腫瘤免疫治療的困惑1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展23DC-CIK療法 “魏則西事件”后客觀評價DC-CIK療法 使用人群的篩選 DC-CIK療

13、法臨床試驗(yàn)在美國失敗，國內(nèi)缺乏具體監(jiān)管47綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用48重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合MDSC（腫瘤誘導(dǎo)的髓系抑制性細(xì)胞）重編程，將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細(xì)胞，改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進(jìn)T細(xì)胞增殖和殺傷腫瘤有效的腫瘤疫苗抑制負(fù)向免疫調(diào)控van den Boorn JG, Hartmann G. Immunity. 2013;39(1):27-37.免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合49聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法，并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合，是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率，帶來持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強(qiáng)免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細(xì)胞因子手術(shù)LAG-3過繼免疫細(xì)胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血