藥物化學(xué)及藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)書(shū)

1、藥物化學(xué)及藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)書(shū)（供藥學(xué)、制藥工程、藥劑、藥學(xué)專(zhuān)升本、藥學(xué)專(zhuān)科、藥分專(zhuān)科專(zhuān)業(yè)用）藥物化學(xué)-制藥工程教研室編寫(xiě)安徽中醫(yī)學(xué)院自編前 言 我國(guó)加入世界貿(mào)易組織（WTO）以來(lái)，制藥行業(yè)迎來(lái)難得的發(fā)展機(jī)遇，也面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。我國(guó)的藥物研究正經(jīng)歷著一個(gè)從仿制為主到創(chuàng)制新藥為主的歷史性轉(zhuǎn)變時(shí)期，如何抓住機(jī)遇，順利實(shí)現(xiàn)這個(gè)歷史性轉(zhuǎn)變，關(guān)鍵在于創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)。藥物化學(xué)是藥學(xué)類(lèi)各專(zhuān)業(yè)和制藥工程專(zhuān)業(yè)重要的專(zhuān)業(yè)課，也是一們實(shí)驗(yàn)性很強(qiáng)的課程，在藥學(xué)類(lèi)創(chuàng)新型人才培養(yǎng)方面發(fā)揮著重要作用。安徽中醫(yī)學(xué)院藥物化學(xué)-制藥工程教研室積極探索藥物化學(xué)與藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)改革，并依據(jù)藥物化學(xué)及藥物合成反應(yīng)教學(xué)

2、大綱的要求編定了本實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)用書(shū)，目的是通過(guò)實(shí)驗(yàn)加深理解藥物化學(xué)的基本理論和基本知識(shí)，掌握合成藥物的基本方法，掌握對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與修飾的基本方法，了解拼合原理在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，進(jìn)一步鞏固有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的操作技術(shù)及有關(guān)理論知識(shí)，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的作風(fēng)，實(shí)事求是，嚴(yán)格認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度與良好的工作習(xí)慣。在實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)用書(shū)的編寫(xiě)中，介紹了藥物的綠色合成內(nèi)容和文獻(xiàn)來(lái)源，安排了一些中藥有效成分的合成，以及中藥活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾與改造內(nèi)容，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥院校的特色和實(shí)用性。 本實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)用書(shū)由三部分組成，第一部分介紹了實(shí)驗(yàn)室的安全常識(shí)和基本知識(shí)；第二部分介紹了十六個(gè)藥物合成和中藥有效提取、合成及結(jié)構(gòu)改造與修

3、飾內(nèi)容；第三部分為附錄介紹了生產(chǎn)工藝中避免使用和限制使用的溶劑和部分與藥物化學(xué)或合成相關(guān)的文獻(xiàn)來(lái)源，供實(shí)際工作中參考使用。 本實(shí)驗(yàn)教材是藥化化學(xué)-制藥工程教研室教學(xué)經(jīng)驗(yàn)的集體總結(jié)，限于水平，難免有誤，我們要在使用過(guò)程中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，收集反映，以便進(jìn)一步修正提高。 安徽中醫(yī)學(xué)院藥物化學(xué)-制藥工程教研室 2008年12月目 錄第一部分 實(shí)驗(yàn)須知一、 實(shí)驗(yàn)室安全二、 化學(xué)藥品、試劑的存儲(chǔ)及使用三、 廢品的銷(xiāo)毀四、 實(shí)驗(yàn)室中一般注意事項(xiàng)五、 實(shí)驗(yàn)記錄和實(shí)驗(yàn)報(bào)告第二部分 實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目一、苯妥英的制備二、貝諾酯的制備三、磺胺醋酰鈉的制備四、對(duì)羥基苯乙酮的制備五、桂皮酰哌啶的制備六、煙酸的制備七、香豆素-3-羧

4、酸的合成八、苯佐卡因的合成九、1,4-二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑的綠色合成十、阿司匹林的合成十一、哌嗪枸櫞酸鹽的合成十二、阿魏酸哌嗪鹽的合成十三、氟哌酸的合成十四、去甲斑蝥素中間體的合成十五、苦參生物堿的提取十六、氧化苦參堿的化學(xué)合成附錄一：生產(chǎn)工藝中避免使用和限制使用的溶劑附錄二：部分與藥物化學(xué)或合成相關(guān)的文獻(xiàn)來(lái)源第一部分 實(shí)驗(yàn)須知 一、 實(shí)驗(yàn)室安全藥物化學(xué)及藥物合成反應(yīng)和有機(jī)化學(xué)一樣是一門(mén)實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，因此，在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室工作之前，希望參加實(shí)驗(yàn)者必須對(duì)實(shí)驗(yàn)課程的內(nèi)容，要有充分的準(zhǔn)備，而且要通曉實(shí)驗(yàn)室的一些基本規(guī)則，遵守實(shí)驗(yàn)室安全操作須知，才能避免可能發(fā)生的一些危險(xiǎn)情況。（一）眼睛安全防護(hù)在實(shí)

5、驗(yàn)室中，眼睛是最容易受到傷害的。飛濺出的腐蝕性化學(xué)藥品和化學(xué)試劑，進(jìn)入眼睛會(huì)引起灼傷和燒傷；在操作過(guò)程中，濺出的碎玻璃片或某些固體顆粒，也會(huì)使眼睛受到傷害；更有甚者，有可能發(fā)生的爆炸事故，更容易使眼睛受到損傷。因此在實(shí)驗(yàn)室中，最重要的是要佩戴合適的護(hù)目鏡。護(hù)目鏡一般是有機(jī)玻璃的，并有護(hù)眶，可以遮擋住整個(gè)眼睛。為了安全起見(jiàn)，在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室后要養(yǎng)成戴護(hù)目鏡的習(xí)慣。一旦有化學(xué)藥品或酸、堿液濺入眼睛，應(yīng)趕快用大量的水沖洗眼睛和臉部，并趕快到最近的醫(yī)院進(jìn)行治療。如有固體顆?；蛩椴ＡнM(jìn)入眼睛，請(qǐng)切記不要揉眼睛，立即去有關(guān)醫(yī)院進(jìn)行治療。（二）預(yù)防火災(zāi)有機(jī)藥物合成實(shí)驗(yàn)中，由于經(jīng)常使用揮發(fā)性強(qiáng)的、易燃性的各種有機(jī)

6、試劑或溶劑，最容易發(fā)生的危險(xiǎn)就是火災(zāi)。因此在實(shí)驗(yàn)室中應(yīng)嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)規(guī)章制度，從而預(yù)防火災(zāi)的發(fā)生。在實(shí)驗(yàn)室或?qū)嶒?yàn)樓內(nèi)禁止吸煙。實(shí)驗(yàn)室中使用明火時(shí)應(yīng)考慮周?chē)沫h(huán)境，如周?chē)腥耸褂靡兹家妆軇r(shí)，應(yīng)禁用明火。一旦發(fā)生火災(zāi)，不要驚慌，須迅速切斷電源、熄滅火源，并移開(kāi)易燃物品，就近尋找滅火器材，撲滅著火。如容器中少量溶劑著火，可用石棉網(wǎng)、濕抹布或玻璃蓋住容器口，撲滅著火；其他著火，如有機(jī)溶劑著火，應(yīng)采用干粉滅火器進(jìn)行撲滅，并立即報(bào)告有關(guān)部門(mén)或打119火警電話(huà)報(bào)警。在實(shí)驗(yàn)中，萬(wàn)一衣服著火了，切勿奔跑，否則火借風(fēng)勢(shì)會(huì)越燒越烈，可就近找到滅火噴淋器或自來(lái)水龍頭，用水沖淋使火熄滅。（三）割傷、燙傷和試劑

7、灼傷的處理1. 割傷遇到割傷時(shí)，如無(wú)特定的要求，應(yīng)用水充分清洗傷口，并取出傷口中的碎玻璃或殘留固體，用無(wú)菌的繃帶或創(chuàng)口貼進(jìn)行包扎、保護(hù)。大傷口應(yīng)注意壓緊傷口或主血管，進(jìn)行止血，并急送醫(yī)院進(jìn)行處理。2. 燙傷因火焰或因觸及灼熱物體所致的小范圍的輕度燙傷、燒傷，可通過(guò)立即將受傷部位浸入冷水或冰水中約5 min以減輕疼痛。重度的大范圍的燙傷或燒傷應(yīng)立即去醫(yī)院進(jìn)行救治。3. 化學(xué)試劑灼傷對(duì)于不同的化學(xué)試劑灼傷，處理方法不一樣。（1）酸-立即用大量水沖洗，再用3%5%NaHCO3溶液淋洗，最后用水沖洗1015 min。嚴(yán)重者將灼傷部位拭干包扎好，到醫(yī)院治療。（2）堿-立即用大量水沖洗，再用2%醋酸溶液或

8、1%硼酸溶液沖洗，以中和堿，最后再用水沖洗1015 min。嚴(yán)重時(shí)處理同上。（3）溴-立即用大量水沖洗，再用10%硫代硫酸鈉溶液淋洗或用濕的硫代硫酸鈉紗布覆蓋灼傷處，至少3h。（4）有機(jī)物-用酒精擦洗可以除去大部分有機(jī)物。然后再用肥皂和溫水洗滌即可，如果皮膚被酸等有機(jī)物灼傷，將灼傷處浸在水中至少3 h，然后請(qǐng)醫(yī)生處理。（四）中毒預(yù)防有毒物質(zhì)濺入口中尚未咽下者應(yīng)立即吐出，用大量水沖洗口腔。如已吞下，應(yīng)根據(jù)毒物性質(zhì)進(jìn)行解毒，并立即送有關(guān)醫(yī)院救治。刺激性及神經(jīng)性毒物中毒，先用牛奶或雞蛋使之沖淡或緩和，再設(shè)法催吐，使誤入口中的毒物吐出，并送醫(yī)院救治。吸入氣體中毒者，將中毒者移至室外通風(fēng)處，解開(kāi)衣領(lǐng)或紐

9、扣，使其呼吸新鮮空氣，必要時(shí)實(shí)施人工呼吸。二、化學(xué)藥品、試劑的存儲(chǔ)及使用（一） 化學(xué)藥品的貯存一般實(shí)驗(yàn)室中不應(yīng)存儲(chǔ)過(guò)多的化學(xué)藥品和試劑，應(yīng)實(shí)行需要多少，領(lǐng)用多少的原則。在大多數(shù)情況下，實(shí)驗(yàn)室所用的化學(xué)藥品都存儲(chǔ)在玻璃瓶中，高粘度的液體放在廣口瓶中，一般性液體存放在細(xì)頸瓶中，NaOH和KOH溶液保存在帶橡皮塞或塑料塞的瓶中。對(duì)于能夠與玻璃發(fā)生反應(yīng)的化合物（如HF），則使用塑料或金屬容器，堿金屬放在煤油中，黃磷則以水覆蓋。對(duì)光敏感的物質(zhì)，包括醚在內(nèi)，都有形成過(guò)氧化物的傾向，在光線(xiàn)的作用下更是如此，應(yīng)將它們貯藏在棕色玻璃瓶中。對(duì)產(chǎn)生毒性或腐蝕性蒸氣的物質(zhì)（如溴、發(fā)煙硫酸、鹽酸、氫氟酸）建議放在通風(fēng)櫥

10、內(nèi)專(zhuān)門(mén)的地方。少量對(duì)潮氣和空氣敏感的物質(zhì)常密封貯存于玻璃安瓿中。某些毒品（如氰化物、砷及其化合物等）應(yīng)按有關(guān)部門(mén)的規(guī)定進(jìn)行保管和貯存。（二） 化學(xué)藥品使用中的注意事項(xiàng)有機(jī)溶劑具有易燃和有毒兩個(gè)特點(diǎn)。易燃的有機(jī)溶劑（特別是低沸點(diǎn)易燃溶劑）在室溫時(shí)有較大的蒸氣壓，當(dāng)空氣中混雜易燃有機(jī)溶劑的蒸氣達(dá)到某一極限時(shí)，遇有明火即發(fā)生燃燒爆炸。而且有機(jī)溶劑蒸氣都較空氣的密度大，會(huì)沿著桌面或地面漂移至較遠(yuǎn)處，或沉積在低洼處。因此，在實(shí)驗(yàn)室中用剩的火柴梗切勿亂丟，以免引起火災(zāi)。也不要將易燃溶劑倒入廢物缸中，更不能用開(kāi)口容器盛放易燃溶劑。有機(jī)溶劑以較為隱蔽的方式產(chǎn)生對(duì)人體的毒害，在使用中應(yīng)注意最大限度地減少與有機(jī)溶

11、劑的直接接觸，不要掉以輕心。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)充分通風(fēng)。在正規(guī)、小心操作下，有機(jī)溶劑不致造成任何健康問(wèn)題。操作有毒試劑和物質(zhì)時(shí)，必須戴橡皮手套或一次性塑料手套，操作后立即洗手。注意切勿讓有毒物質(zhì)接觸五官或傷口。三、廢棄物的處理碎玻璃和其他銳角的廢物不要丟入廢紙簍或類(lèi)似的盛器中，應(yīng)該使用專(zhuān)門(mén)的廢物箱。不要把任何用剩的試劑倒回試劑瓶中，因?yàn)槠湟粫?huì)對(duì)試劑造成污染，影響他人的實(shí)驗(yàn)；其二由于操作的疏忽導(dǎo)致錯(cuò)誤引入異物，有時(shí)會(huì)發(fā)生劇烈的化學(xué)反應(yīng)甚至?xí)鸨?。危險(xiǎn)的廢品，如會(huì)放出毒氣或能夠自燃的廢品（活性鎳、磷、堿金屬等），決不能丟棄在廢物箱或水槽中。不穩(wěn)定的化學(xué)品和不溶于水或與水不混溶的溶液也禁止倒入下水道，應(yīng)將

12、它們分類(lèi)集中后處理。對(duì)能與水混溶，或能被水分解或腐蝕性液體，倒掉處理時(shí)，必須用大量的水沖洗。金屬鉀或鈉的殘?jiān)鼞?yīng)分批小量地加到大量的醇中予以分解（操作時(shí)戴防護(hù)目鏡）。四、實(shí)驗(yàn)室中一般注意事項(xiàng)1、實(shí)驗(yàn)進(jìn)行之前，應(yīng)當(dāng)認(rèn)真預(yù)習(xí)有關(guān)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，了解基本原理和方法。2、應(yīng)嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)步驟進(jìn)行操作，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中，必須思想集中，認(rèn)真觀察反應(yīng)是否正常，不得擅自離開(kāi)。3、養(yǎng)成及時(shí)記錄的良好習(xí)慣，記錄觀察到的現(xiàn)象、結(jié)果等寫(xiě)出實(shí)驗(yàn)報(bào)告。4、藥品試劑必須嚴(yán)格按規(guī)定定量取用，取出的藥品試劑不可再倒回原瓶中，以免帶入雜質(zhì)。取用完畢，應(yīng)立即蓋上瓶塞，歸還原處。5、遵從教師指導(dǎo)，注意安全，發(fā)生意外事故，立即報(bào)告教師。6、保持實(shí)驗(yàn)室

13、整潔、干燥，做到桌面、地面整潔。實(shí)驗(yàn)完畢，及時(shí)洗凈儀器，整理實(shí)驗(yàn)室，關(guān)水、電。五、實(shí)驗(yàn)記錄和報(bào)告做好實(shí)驗(yàn)記錄和實(shí)驗(yàn)報(bào)告是每一個(gè)科研人員必備的基本素質(zhì)。實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)記在專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗(yàn)記錄本上，實(shí)驗(yàn)記錄本應(yīng)有連續(xù)頁(yè)碼。所有觀察到的現(xiàn)象、實(shí)驗(yàn)時(shí)間、原始數(shù)據(jù)、操作和后處理方法、步驟均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、詳細(xì)地記錄在實(shí)驗(yàn)記錄本上，并簽名，以保證實(shí)驗(yàn)記錄的完整性、連續(xù)性和原始性。將實(shí)驗(yàn)情況記錄在便條紙、餐巾紙、紙巾等容易失落或損失的地方的任何做法都是錯(cuò)誤的。在做實(shí)驗(yàn)前，對(duì)所做的實(shí)驗(yàn)應(yīng)該充分做好預(yù)習(xí)工作。預(yù)習(xí)工作包括反應(yīng)的原理，可能發(fā)生的副反應(yīng)、反應(yīng)機(jī)理、實(shí)驗(yàn)操作的原理和方法，產(chǎn)物提純的原理和方法，注意事項(xiàng)及實(shí)驗(yàn)中可能

14、出現(xiàn)的危險(xiǎn)及處置辦法，應(yīng)給出詳細(xì)的報(bào)告。同時(shí)還要了解反應(yīng)中化學(xué)試劑的化學(xué)計(jì)量和用量，對(duì)化學(xué)試劑和溶劑的理化常數(shù)等要記錄在案以便查詢(xún)。實(shí)驗(yàn)記錄格式： 實(shí)驗(yàn)日期： 天氣： 溫度： 濕度： 實(shí)驗(yàn)題目： 實(shí) 驗(yàn) 人： 一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康模憾?反應(yīng)原理（反應(yīng)方程式）：例如三、 投料比化學(xué)試劑（規(guī)格）A（AR or CP）B（AR or CP）分子量（FW）投料量（g）摩爾數(shù)（mol）四、實(shí)驗(yàn)操作步驟五、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及監(jiān)控記錄六、實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品 （g），收率。m.p. 。光譜數(shù)據(jù)及編號(hào)。七、分析討論（小結(jié)）。第二部分 實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目 實(shí)驗(yàn)一、苯妥英鈉(Phenytoin Sodium)的合成苯妥英鈉(Phenytoin

15、 Sodium), 化學(xué)名為5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉(Dilantin Sodium)。為乙內(nèi)酰脲類(lèi)抗癲癇藥物。它抗驚厥作用強(qiáng)，雖然毒性較大，并有致畸形的副作用，但仍是控制癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物，但對(duì)癲癇小發(fā)作無(wú)效。本品為白色粉末，無(wú)臭，味苦，微有引濕性。在空氣中漸漸吸收CO2，轉(zhuǎn)化成苯妥英。苯妥英鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C15H11N2NaO2，分子量：274.25。一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 掌握安息香縮合反應(yīng)的基本原理和操作方法。2. 熟悉乙內(nèi)酰脲環(huán)合原理和操作。3. 了解苯妥英合成的基本路線(xiàn)。二、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容1.二苯乙醇酮的制備2.二苯乙二酮的制備3.苯妥英鈉的

16、制備三、實(shí)驗(yàn)原理 苯妥英通常用苯甲醛為原料，經(jīng)安息香縮合，生成二苯乙醇酮，隨后氧化為二苯乙二酮，再在堿性醇液中與脲縮合、重排制得。四、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1.實(shí)驗(yàn)設(shè)備、儀器圓底燒瓶（100ml）、三頸燒瓶、球形冷凝管、布氏漏斗、抽濾瓶、循環(huán)水真空泵、2.實(shí)驗(yàn)材料、試劑苯甲醛 、VitB1鹽酸鹽 、95%乙醇、65%68%硝酸、尿素、鹽酸，NaOH。 五、實(shí)驗(yàn)步驟1.安息香縮合【注1】在200ml圓底燒瓶中加入VitB1鹽酸鹽3.6g、12ml蒸餾水和30 mL 95%乙醇，塞住瓶口，不時(shí)搖動(dòng)，待VitB1鹽酸鹽溶解后，放在冰浴中冷卻。10分鐘后，將2 mol/L氫氧化鈉溶液10 mL加入圓底燒瓶中，

17、充分搖動(dòng)后立即加入苯甲醛20mL，混合均勻，然后在圓底燒瓶中加攪拌子，上面加冷凝管，放水浴中攪拌并加熱回流，水浴溫度控制在6075之間，回流1小時(shí)后加熱到8090再回流1小時(shí)。反應(yīng)液呈橘紅色均相溶液，冷卻反應(yīng)物至室溫，抽濾得淺黃色晶體，冷水洗，抽干得粗品供下步使用。2. 二苯基乙二酮的制備取8.5g粗制的安息香于50m1或100ml圓底燒瓶中，加10ml濃硝酸，安裝回流冷凝器以及氣體吸收裝置，在沸水浴上加熱，如果反應(yīng)器太小，攪拌子不能正常攪拌，需加入沸石并隨時(shí)振搖，直至二氧化氮?dú)怏w逸去完全（約2小時(shí)），趁熱傾出反應(yīng)物至盛有200 ml冷水的燒瓶中，不斷攪拌，直至油狀物結(jié)晶成為黃色固體，抽濾，用

18、水充分洗去HNO3（可用pH試紙測(cè)量判斷），干燥得二苯基乙二酮，m.p. 8992(純二苯基乙二酮的m.p. 95)。3.苯妥英的制備將二苯基乙二酮粗品8g，尿素3 g置于150 mL圓底燒瓶中，加入15%氫氧化鈉溶液25 mL，95%乙醇40 mL，回流1小時(shí)后傾入300 mL冷水中，放置半小時(shí)待沉淀完全，濾去黃色的二苯乙炔二脲沉淀，濾液用15%鹽酸酸化至沉淀完全析出，抽濾得白色苯妥英，如果產(chǎn)品顏色較深，應(yīng)重新溶于堿液后，加活性碳煮沸10 min左右，冷卻后，再酸化得白色針狀結(jié)晶，mp：295298。將苯妥英混懸于4倍水中，水浴上溫?zé)嶂?0，攪拌下滴加20%NaOH溶液至全溶，加活性碳少許，

19、加熱5 min，趁熱抽濾，放冷，析出結(jié)晶（如濾液析不出結(jié)晶，可加氯化鈉至飽和），抽濾，少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱(chēng)重，計(jì)算收率。六、注意事項(xiàng)1.苯甲醛極易氧化，長(zhǎng)期放置有苯甲酸析出，本實(shí)驗(yàn)苯甲醛中不能含苯甲酸，因此臨用前需蒸餾。2.副產(chǎn)物二苯乙炔二脲的生成（結(jié)構(gòu)式如下）：3.硝酸氧化時(shí)，有大量NO2逸出，必須用導(dǎo)管導(dǎo)入NaOH溶液中吸收。七、實(shí)驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容寫(xiě)出實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、原理、所用儀器及型號(hào)，記錄實(shí)驗(yàn)過(guò)程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)行分析與討論。八、思考題1.安息香縮合反應(yīng)的反應(yīng)液，為什么自始至終要保持堿性？2.形成乙內(nèi)酰脲時(shí)，產(chǎn)生的副產(chǎn)物是什么？3.苯妥英能溶于NaOH溶液中的原因是什么？注1：通常將

20、生成的二苯乙醇酮稱(chēng)為安息香，所以這一類(lèi)反應(yīng)也稱(chēng)為安息香縮合反應(yīng)。早些年此反應(yīng)的催化劑是氰化鉀或氰化鈉，由于氰化物是劇毒物，如果使用不當(dāng)會(huì)有危險(xiǎn)性，本實(shí)驗(yàn)使用維生素B1作催化劑，其特點(diǎn)在于原料易得、無(wú)毒、反應(yīng)條件溫和，而且產(chǎn)率也比較高。創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：二苯基乙二酮的非硝酸氧化法合成將同學(xué)分組，安排學(xué)生查閱文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)不同的氧化方法，合成二苯基乙二酮，并比較各氧化方法之間的收率，熔點(diǎn)，產(chǎn)品純度以及三廢污染情況的差異，最終得出最佳合成工藝條件。1. FeCl3.6H2O為氧化劑的合成在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O 14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，

21、在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加熱回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。2. NaNO2/(CH3CO)2O為氧化體系的合成在250 mL圓底燒瓶中，加入安息香10.6 g， NaNO2 10.8 g及醋酐30 g，在冰水浴冷卻下，攪拌反應(yīng)30 min，加水200 mL溶解未反應(yīng)的NaNO2，抽濾,水洗滌至中性，干燥，得二苯基乙二酮，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。3. Cu(OAc)2.H2O/NH4NO3/AcOH為氧化體系

22、的合成在反應(yīng)瓶中加入Cu(OAc)2.H2O (0.14 g, 7 mmol)、NH4NO3 (6 g, 76 mmol)及安息香 (12.8 g, 60 mmol)和80%的AcOH溶液 (45 mL)，攪拌下，回流反應(yīng)1.5 h后，冷卻，抽濾，得黃色針狀結(jié)晶，母液加入95%乙醇 (4 mL)可再得部分晶體，合并結(jié)晶，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥，得二苯基乙二酮純品，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選苯妥英合成工藝正交設(shè)計(jì)法是優(yōu)化合成工藝常用的方法之一。由于正交設(shè)計(jì)法是基于數(shù)理統(tǒng)計(jì)原理來(lái)科學(xué)合理地安排實(shí)驗(yàn)，并按一定規(guī)律分析處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從而能夠較快地找到工藝的最佳條件，且具有可判斷諸多

23、因素中何種影響因素是主要因素，以及判斷影響因素之間的相互影響情況等優(yōu)點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)苯妥英合成最后一步（即二苯乙二酮與尿素縮合）進(jìn)行工藝優(yōu)選，選取三個(gè)因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，即尿素加入量（配料比）（A），堿（NaOH）濃度(B)和反應(yīng)時(shí)間(C)，并確定了它們的實(shí)驗(yàn)水平（A: 1g，2g；B: 10% , 15%；C:60 min，80 min）。實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖强疾煲蜃覣，B，C對(duì)苯妥英收率有什么影響，并確定最佳工藝條件；進(jìn)一步了解雜環(huán)的合成方法。實(shí)驗(yàn)步驟為：將二苯乙二酮（聯(lián)苯甲酰）2g，尿素 g置于150mL園底燒瓶中，加入 NaOH溶液25mL，95%乙醇40mL，回流 min后傾入300mL冷

24、水中，放置半小時(shí)待沉淀完全，濾除黃色的二苯乙炔二脲（副產(chǎn)物）沉淀。濾液用15鹽酸酸化至沉淀完全析出，抽濾得白色苯妥英，如果產(chǎn)品顏色較深，應(yīng)重溶于堿液，再酸化得白色針狀結(jié)晶，mp：295298。干燥稱(chēng)重，計(jì)算產(chǎn)率。L8(27)正交實(shí)驗(yàn)方案及結(jié)果表實(shí)驗(yàn)號(hào)操作組號(hào)尿素(A)/g堿量（B）/時(shí)間（C）/ min收率/%11， 9，17，251106022，10，18，261108033，11，19，271156044，12，20，281158055，13，21，292106066，14，22，302108077，15，23，312156088，16，24，3221580K1-K2-R-對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行極

25、差分析和方差分析，確定最佳工藝，并解釋原因。實(shí)驗(yàn)二、磺胺醋酰鈉的制備 磺胺是臨床上應(yīng)用最早的磺胺類(lèi)抗菌藥，但水溶性小，不便應(yīng)用，磺胺分子中的磺酰氨基近乎中性。雖可與NaOH成鹽而水溶性增大，但極易水解，水溶液呈強(qiáng)堿性，也不能應(yīng)用于臨床，如果將磺酰氨基進(jìn)一步?；嵝栽鰪?qiáng)，成鈉鹽后，水解性減低，堿性減弱，能在臨床上應(yīng)用，乙?；漠a(chǎn)物為磺胺醋酰。其鈉鹽近中性，可配成滴眼劑使用。一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.了解磺胺醋酰合成的基本路線(xiàn).2.熟悉pH、溫度等條件在藥物合成中的重要性.3.掌握利用理化性質(zhì)的差異來(lái)分離純化產(chǎn)品的方法.二、 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容磺胺醋酰的制備及產(chǎn)品的分離純化。三、實(shí)驗(yàn)原理在堿性條件下以磺胺為原料與

26、乙酸酐反應(yīng)，磺酰氨基乙?；苽涞玫交前反柞?，再與氫氧化鈉反應(yīng)制備磺胺醋酰鈉。注：乙酐酰化時(shí)有副產(chǎn)物雙乙?；锂a(chǎn)生。四、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1.實(shí)驗(yàn)設(shè)備、儀器圓底燒瓶(100 mL)，球形冷凝管，布氏漏斗，抽濾瓶，溫度計(jì)，恒溫磁力攪拌器，三頸瓶，抽濾瓶，布氏漏斗。2.實(shí)驗(yàn)材料、試劑NaOH（分析純），磺胺（藥用），醋酐（分析純），鹽酸（分析純），活性碳（化學(xué)純）。五、實(shí)驗(yàn)步驟(一) 磺胺醋酰的制備在裝有攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的250 mL三頸燒瓶中，加入26 g磺胺（SA）和22.5的NaOH溶液（33 mL）。攪拌，水浴逐漸升溫至5055，待物料溶解后，滴加Ac2O（7.5 mL），5 min后加

27、入77NaOH溶液4.5 mL（注1），并保持反應(yīng)液pH在1213之間，剩余13 mL醋酐與14.5 mL 77%NaOH溶液以每隔5 min每次2 mL（注2）交替加入。加料期間的反應(yīng)溫度維持在5055及pH在1214（注3）。加料完畢后，繼續(xù)攪拌30 min。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中，加水30 mL稀釋?zhuān)渭訚恹}酸酸化至pH 7，于冰水浴中冷卻1 h左右，析出未反應(yīng)原料磺胺，過(guò)濾，濾餅用少量冰水洗滌（注4），濾液與少量洗液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至45，有固體析出，過(guò)濾，將濾餅壓緊抽干（注5），濾餅用3倍量的10%鹽酸溶液溶解，放置30 min，抽濾除去不溶物，濾液加少量活性碳

28、室溫脫色10 min，過(guò)濾，濾液用40%的NaOH溶液調(diào)pH至5，析出磺胺醋酰粗品，過(guò)濾，濾餅用10倍左右的水加熱，使產(chǎn)品溶解，趁熱過(guò)濾，濾液放冷，慢慢析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得磺胺醋酰精制品，m.p. 179182。(二) 磺胺醋酰鈉的制備將所得磺胺醋酰精制品放入100 mL燒杯中，以少量水浸潤(rùn)后，于水浴上加熱至90，用滴管滴加40%NaOH溶液至pH為78恰好溶解，趁熱過(guò)濾，濾液移至燒杯中，冷卻析出晶體，濾取結(jié)晶，干燥，得磺胺醋酰鈉產(chǎn)品。六、附注1. 本實(shí)驗(yàn)中使用NaOH溶液有多種不同濃度，在實(shí)驗(yàn)中切勿用錯(cuò)，否則會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。2. 滴加醋酐和NaOH溶液是交替進(jìn)行，每滴完一種溶液后，讓其反應(yīng)

29、5 min后，再滴加另一種溶液。滴加是用滴管加入，滴加速度以液滴一滴一滴滴下為宜。3. 反應(yīng)中保持反應(yīng)液pH在1213之間很重要，否則收率將會(huì)降低。4. 在pH為7時(shí)析出的固體不是產(chǎn)物，應(yīng)棄去。產(chǎn)物在濾液中，切勿搞錯(cuò)。在pH 45析出的固體是產(chǎn)物。5. 在本實(shí)驗(yàn)中，溶液pH的調(diào)節(jié)是反應(yīng)能否成功的關(guān)鍵，應(yīng)小心注意，否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗或收率降低。6. 氫氧化鈉固體及其溶液具有強(qiáng)腐蝕性，不慎粘有時(shí)，應(yīng)及時(shí)用大量清水沖洗。7. 醋酐具有催淚性和腐蝕性，取用時(shí)在通風(fēng)櫥中進(jìn)行，不慎粘有時(shí)，應(yīng)及時(shí)用大量清水沖洗。 七、實(shí)驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容寫(xiě)出實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、原理、所用儀器及型號(hào)，記錄實(shí)驗(yàn)過(guò)程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)行分析與討論。八

30、、思考題1.反應(yīng)中用NaOH的作用是什么？2.在制備SA時(shí)，芳伯胺基可發(fā)生?；瘑?？3.該制備中產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物，應(yīng)如何減少副產(chǎn)物提高收率？實(shí)驗(yàn)三、桂皮酰哌啶的制備胡椒堿是一種治療癲癇病的藥物。民間用“白胡椒加紅心蘿卜”治療癲癇病作為秘方相傳，經(jīng)臨床觀察和藥理試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)起治療作用的是白胡椒, 并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)其有效成分是胡椒堿。但胡椒堿的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，不容易合成。如果由胡椒提取則成本太高，不能大量生產(chǎn)。利用藥物化學(xué)中的同系原理對(duì)胡椒堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，發(fā)現(xiàn)3-(3,4-亞甲基二氧苯基)-丙烯酰哌啶也具有類(lèi)似胡椒堿的藥理作用，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于合成，已用于臨床。臨床上亦稱(chēng)為抗癲靈。抗癲靈的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化物桂皮酰哌啶

31、結(jié)構(gòu)更加簡(jiǎn)單，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，其藥理作用與抗癲靈類(lèi)似，并且具有廣譜的抗驚作用，有一定的研究?jī)r(jià)值。桂皮酰哌啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)：分子式：C14H17NO，分子量：215.30。本品為白色或類(lèi)白色晶體，無(wú)臭，無(wú)味。在乙醇中溶解，幾乎不溶于水，m.p. 121122。一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.掌握氯化、?；幕驹?。2.熟悉無(wú)水操作及產(chǎn)品精制的方法。3.了解桂皮酰哌啶的合成路線(xiàn)。二、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容1.桂皮酸的制備。2.桂皮酰氯、桂皮酰哌啶的制備。三、實(shí)驗(yàn)原理 芳香醛和酸酐在酸酐相應(yīng)的堿金屬鹽存在下，發(fā)生類(lèi)似醇醛縮合反應(yīng)得到，-不飽和芳香酸。這個(gè)反應(yīng)用于合成桂皮酸稱(chēng)為Perkin反應(yīng)。生成的桂皮酸與二氯亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)得

32、到酰氯化物，最后和哌啶縮合得到產(chǎn)物桂皮酰哌啶。四、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1.實(shí)驗(yàn)設(shè)備、儀器圓底燒瓶、空氣冷凝管、CaCl2干燥管、長(zhǎng)頸圓底燒瓶、球形冷凝管、克氏蒸餾燒瓶、溫度計(jì)。2.實(shí)驗(yàn)材料、試劑苯甲醛、酸酐、無(wú)水醋酸鉀、Na2CO3、無(wú)水苯、SOCl2、哌啶(六氫吡啶)、鹽酸、無(wú)水Na2SO4、乙醇、活性碳。五、實(shí)驗(yàn)步驟1.桂皮酸的制備配料比（重量比）：苯甲醛醋酐醋酸鉀11.430.6，在250 mL圓底燒瓶中加入20 g苯甲醛，20ml醋酐和新熔焙過(guò)的12 g KOAc。安裝空氣冷凝器及CaCl2干燥管，在油浴上加熱回流振搖使溶解，維持油浴溫度160（內(nèi)溫約150）1.5小時(shí)，然后升溫至170加熱

33、2.5小時(shí)。（內(nèi)溫約160170）。反應(yīng)完成后，取下反應(yīng)瓶，將反應(yīng)物倒入125 mL熱水中，并用少量水沖洗反應(yīng)瓶，在反應(yīng)液中加入適量Na2CO3,調(diào)pH至8然后倒入500 mL圓底燒瓶中進(jìn)行水蒸汽蒸餾，除盡未反應(yīng)的苯甲醛后，加入適量活性炭約2匙，煮沸15分鐘，趁熱抽濾，冷卻后，慢慢滴加濃鹽酸酸化，邊加邊攪拌，使桂皮酸結(jié)晶析出完全，抽濾，水洗滌，干燥得粗品，用稀乙醇（V(水) V(95EtOH) = 31）重結(jié)晶，得桂皮酸結(jié)晶，熔點(diǎn)131.5132 。2.桂皮酰氯、桂皮酰胺的制備配料比(重量比)桂皮酸SOCl2C6H6哌啶10.8919.041.15，將干燥的桂皮酸7.4 g投入250 mL圓底

34、燒瓶中，加入60 mL苯，加入SOCl2 4 mL，安裝回流冷凝器，氯化鈣干燥管，氣體吸收裝置，在油浴上加熱回流至無(wú)HCl產(chǎn)生，約2.53 h，浴溫90100酰氯化反應(yīng)完成后改換成蒸餾裝置，減壓蒸除苯，得到桂皮酰氯的結(jié)晶(熔點(diǎn)36或漿狀物)，蒸出的酸性苯勿倒入池中，回收。將桂皮酰氯用100 mL無(wú)水苯溫?zé)崛芙?，分次加入哌?0 mL充分振搖，密塞于室溫放置2小時(shí)完成胺解反應(yīng)。將沉淀的哌啶鹽酸鹽抽濾除去，苯溶液用水洗兩次（每次100 mL），分出水層，苯層再用10HCl約100 mL洗至酸性，分離除去酸水，苯層再用飽和Na2CO3洗至微堿性，再用H2O洗至中性，分出苯層，加入無(wú)水Na2SO4干燥

35、1小時(shí)（無(wú)水Na2SO4用前應(yīng)先干燥，再使用）減壓蒸餾除苯，析出產(chǎn)品，用EtOH重結(jié)晶，得桂皮酰哌啶，熔點(diǎn)121122。六、注意事項(xiàng)1.苯甲醛容易被空氣氧化生成苯甲酸，工業(yè)品或開(kāi)口放置過(guò)的化學(xué)純品均應(yīng)重蒸。2.桂皮酸的制備過(guò)程中無(wú)水條件的控制是反應(yīng)的關(guān)鍵，無(wú)水醋酸鉀必須新鮮熔融制得，方法：將含水醋酸鉀在瓷蒸發(fā)器中加熱，鹽先在自身的結(jié)晶水中溶化，水分蒸發(fā)后再結(jié)晶成固體，強(qiáng)熱使固體再熔化，并不斷攪拌片刻，趁熱倒在乳缽中，固化后研碎置于干燥器中待用。3.醋酐中如含有水則分解成醋酸，影響反應(yīng)，所以醋酸含量較低時(shí)應(yīng)重蒸，SOCl2易吸水分解，用后應(yīng)立即蓋緊瓶塞，在通風(fēng)柜中量取。七、報(bào)告內(nèi)容寫(xiě)出實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?/p>

36、原理、所用儀器及型號(hào)，記錄實(shí)驗(yàn)過(guò)程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)行分析與討論。八、思考題1.桂皮酸合成為什么必須在無(wú)水條件下進(jìn)行？2.醋酸鉀為何必須新鮮熔融，如想提高收率可采取什么措施？3.從羧酸制備酰氯有哪些方法？選用SOCl2的優(yōu)點(diǎn)是什么？4.苯酰氯化后蒸出的酸性苯中有哪些雜質(zhì)？應(yīng)如何將其處理回收？5.桂皮酸合成反應(yīng)中將反應(yīng)物倒入事先沸騰的熱水中，為什么？實(shí)驗(yàn)四、煙酸的制備煙酸（Nicotinic acid）學(xué)名為吡啶-3-羧酸，又稱(chēng)維生素B5，是B族維生素中的一種，富集于酵母、米糠之中，可用于防治糙皮病，也可用作血管擴(kuò)張藥，并大量用作食品和飼料的添加劑。作為醫(yī)藥中間體，可用于煙酰胺、尼可剎米及煙酸肌

37、醇酯的生產(chǎn)。煙酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 分子式：C6H5NO2; 分子量：123本品為無(wú)色針狀結(jié)晶，m.p. 236239。一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.掌握高錳酸鉀氧化法對(duì)芳烴的氧化原理及實(shí)驗(yàn)方法2.熟悉酸堿兩性有機(jī)化合物的分離純化技術(shù)3.了解煙酸的合成路線(xiàn)。二、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容1. 3-甲基吡啶的氧化反應(yīng)2. 煙酸的精制三、實(shí)驗(yàn)原理煙酸可以由喹啉經(jīng)氧化、脫羧合成，但合成路線(xiàn)長(zhǎng)，且所用的試劑為腐蝕性的強(qiáng)酸。因此可以通過(guò)對(duì)3-甲基吡啶的氧化來(lái)制取。 四、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1. 儀器和設(shè)備球形冷凝器、圓底燒瓶、三頸燒瓶、尾接管、布氏漏斗、抽濾瓶、圓底燒瓶、溫度計(jì)、恒溫磁力攪拌器。2. 試劑和藥品：3-甲基吡啶、 高錳酸鉀、濃鹽酸五

38、、實(shí)驗(yàn)步驟1、投料比化學(xué)試劑3-甲基吡啶高錳酸鉀濃鹽酸活性碳分子量(FW)93157.936.5投料量(g)521適量適量摩爾數(shù)(mol)0.0540.1082、操作步驟在配有回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌子的三口燒瓶中。加入3-甲基吡啶5 g、蒸餾水200 mL水，水浴加熱至85。在攪拌下，分批加入高錳酸鉀21 g， 控制反應(yīng)溫度在8590，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h。停止反應(yīng)，改成常壓蒸餾裝置，蒸出水及未反應(yīng)的3-甲基吡啶，至流出液呈現(xiàn)不渾濁為止，約蒸出130 mL水，停止蒸餾，趁熱過(guò)濾，用12 mL沸水分三次洗滌濾餅(二氧化錳)，棄去濾餅， 合并濾液與洗液，得煙酸鉀水溶液。將煙酸鉀水溶液移至50

39、0 mL燒杯中，用滴管滴加濃鹽酸調(diào)pH值至3-4(煙酸的等電點(diǎn)的pH值約3.4，注意：用精密pH試紙檢測(cè))，冷卻析晶，過(guò)濾，抽干，得煙酸粗品。3、精制將粗品移至250 ml圓底燒瓶中，加粗品5倍量的蒸餾水，水浴加熱，輕輕振搖使溶解，稍冷，加活性碳適量，加熱至沸騰，脫色10 min，趁熱過(guò)濾，慢慢冷卻析晶(注1)，過(guò)濾，濾餅用少量冷水洗滌，抽干，干燥，得無(wú)色針狀結(jié)晶煙酸純品，mp236239。六、附注1.慢慢冷卻結(jié)晶，有利于減少氯化鉀在產(chǎn)物中的夾雜量。2.氧化反應(yīng)若完全，二氧化錳沉淀濾去后，反應(yīng)液不再顯紫紅色。如果顯紫紅色，可加少量乙醇，溫?zé)崞?，紫色消失后，重新過(guò)濾。3.精制中加入活性碳的量可

40、由粗品的顏色深淺來(lái)定，若顏色較深可多加一些。七、實(shí)驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容寫(xiě)出實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、原理、所用儀器及型號(hào)，記錄實(shí)驗(yàn)過(guò)程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)行分析與討論。八、思考題：1. 氧化反應(yīng)若反應(yīng)完全，反應(yīng)液呈什么顏色？2. 為什么加乙醇可以除去剩余的高錳酸鉀？3. 在產(chǎn)物處理過(guò)程后，為什么要將pH值調(diào)至煙酸的等電點(diǎn)？4. 本實(shí)驗(yàn)在煙酸精制過(guò)程中為什么要強(qiáng)調(diào)緩慢冷卻結(jié)晶處理？冷卻速度過(guò)快會(huì)造成什么后果？5. 如果在煙酸產(chǎn)物中尚含有少量氯化鉀，如何除去？試擬定分離純化方案。實(shí)驗(yàn)五、香豆素-3-羧酸的合成香豆素又名1，2-苯并吡喃酮，白色斜方晶體或結(jié)晶粉末，存在于許多天然植物中。它最早是1820年從香豆的種子中發(fā)現(xiàn)的，也

41、含于薰衣草、桂皮的精油中。香豆素為香辣型，表現(xiàn)為甜而有香茅草的香氣，是重要的香料，常用作定香劑，用于配制香水、花露水香精。香豆素的衍生物除用作香料外，還可以用作農(nóng)藥、殺鼠劑、藥物等。由于天然植物中香豆素含量很少，大量是通過(guò)合成得到的。1868年，Perkin用鄰羥基苯甲醛（水楊醛）與醋酸酐、醋酸鈉一起加熱制得，稱(chēng)為Perkin合成法。水楊醛和醋酸酐首先在堿性條件下縮合，經(jīng)酸化后生成鄰羥基肉桂酸，接著在酸性條件下閉環(huán)成香豆素。本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)的方法進(jìn)行合成，用水楊醛和丙二酸酯在有機(jī)堿的催化下，可在較低的溫度合成香豆素的衍生物。這種合成方法稱(chēng)為Knovengel反應(yīng)。水楊醛與丙二酸酯在六氫吡啶催化下

42、，縮合生成中間體香豆素-3-甲酸乙酯。后者加堿水解，不但酯基而且內(nèi)酯也被水解，然后再次環(huán)內(nèi)酯化即生成香豆素-3-羧酸。一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.掌握 Knovengel反應(yīng)的基本原理和操作方法.2.熟悉回流和重結(jié)晶的操作.3.了解Perkin合成法。二、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成2.香豆素-3-羧酸的合成三、實(shí)驗(yàn)原理 凡具活性亞甲基的化合物（如丙二酸酯、-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸鹽的催化下，與醛、酮發(fā)生醛醇型縮合，脫水而得，-不飽和化合物的反應(yīng)稱(chēng)為Knovengel反應(yīng)。四、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備1.實(shí)驗(yàn)設(shè)備、儀器圓底燒瓶、干燥管、錐形瓶、球形冷凝管、恒溫磁力攪拌器、布氏漏斗

43、、抽濾瓶2.實(shí)驗(yàn)材料、試劑水楊醛（5 g，0.014 mol）、丙二酸二乙酯（6.8 mL，0.045 mol）六氫吡啶（0.5 mL）、無(wú)水乙醇（25 mL）、冰醋酸（2滴）、95%乙醇（適量）、NaOH、HCl、無(wú)水氯化鈣。五、實(shí)驗(yàn)步驟1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成在干燥的100 mL圓底燒瓶中，加入4.2 mL水楊醛、6.8 mL丙二酸二乙酯、25 mL無(wú)水乙醇、0.5 mL六氫吡啶和2滴冰醋酸，放入幾滴沸石后，裝上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化鈣干燥管。在水浴上加熱回流2 h。稍冷后將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到錐形瓶中，加入30 mL水，置于冰浴中冷卻。待結(jié)晶完全后，過(guò)濾，晶體每次用2-3 mL50

44、%冰冷過(guò)的乙醇洗滌2-3次。粗產(chǎn)物為白色晶體，經(jīng)干燥后重約6-7 g，mp 92-93。粗產(chǎn)物可用25%的乙醇水溶液重結(jié)晶，mp 93。2.香豆素-3-羧酸的合成在100 mL圓底燒瓶中加入4 g香豆素-3-甲酸乙酯、3 g氫氧化鈉、20 mL95%乙醇和10 mL水，加入幾粒沸石，裝上回流冷凝管，用水浴加熱至酯溶解后，再繼續(xù)回流15 min。稍冷后，在攪拌下將反應(yīng)混合物加到盛有10 mL濃鹽酸和50 mL水的燒杯中，立即有大量白色結(jié)晶析出。在冰浴中冷卻使結(jié)晶完全。抽濾，用少量冰水洗滌晶體，壓干，干燥后重約為3 g，mp 188。粗品可用水重結(jié)晶。純品香豆素-3-羧酸的熔點(diǎn)為190（dec）。

45、六、報(bào)告內(nèi)容寫(xiě)出實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、原理、所用儀器及型號(hào)，記錄實(shí)驗(yàn)過(guò)程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進(jìn)行分析與討論。七、思考題1. 試寫(xiě)出利用Konvengel反應(yīng)制備香豆素-3-羧酸的反應(yīng)機(jī)理。反應(yīng)中加入醋酸的目的是什么？2. 如何利用香豆素-3-羧酸制備香豆素？創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：微波輻射技術(shù)合成香豆素-3-羧酸乙酯將同學(xué)分組，安排學(xué)生查閱文獻(xiàn)，選擇傳統(tǒng)加熱和微波輻射技術(shù)方法，合成香豆素-3-羧酸乙酯，并比較兩種方法之間的收率，熔點(diǎn)，產(chǎn)品純度以及三廢污染情況的差異，最終得出最佳合成工藝條件。微波輻射(Microwave irradiation)方法具有較高的加熱效率。將該技術(shù)應(yīng)用于合成反應(yīng)中，可以縮短反應(yīng)時(shí)間、節(jié)約溶劑

46、、提高收率、減少三廢污染。近年來(lái)，微波輻射促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)的研究受到了廣泛關(guān)注，逐漸形成了一門(mén)新興學(xué)科-微波化學(xué)。本創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)在微波輻射作用下，采用水楊醛和丙二酸二乙酯反應(yīng)，考察無(wú)溶劑或添加少量溶劑對(duì)香豆素-3-羧酸乙酯收率的影響，并與傳統(tǒng)加熱方法進(jìn)行比較。在圓底燒瓶中，加入水楊醛(5 g, 0.014 mol)、丙二酸二乙酯(6.8 ml, 0.045 mol)、無(wú)水乙醇(或不加)、六氫吡啶0.5 mL和2滴冰醋酸，充分搖勻后，將圓底燒瓶置于微波反應(yīng)器中，裝上回流冷凝管，用480 W微波輻射38 min。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到燒杯中，加水30 mL，置于冰水浴中冷卻，待析晶完全后，過(guò)濾，濾餅用

47、23 mL50%冷乙醇洗滌23次。粗產(chǎn)品用25%的乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥，稱(chēng)重，計(jì)算收率，測(cè)熔點(diǎn)。結(jié)果列表，并對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。表1 反應(yīng)條件，反應(yīng)時(shí)間及收率合成方法是否添加溶劑反應(yīng)時(shí)間收率傳統(tǒng)加熱方法有溶劑2 h微波輻射法有溶劑38 min微波輻射法無(wú)溶劑38 min實(shí)驗(yàn)六、苯佐卡因的合成外科手術(shù)所必需的麻醉劑或稱(chēng)止痛劑，是一類(lèi)已被研究透徹的藥物。化學(xué)家在這方面充分顯示了他們的才能，他們對(duì)天然藥物古柯堿研究的結(jié)果最終以更理想的合成品來(lái)替代它們，這種合成品作用更強(qiáng)，且無(wú)副作用和危險(xiǎn)性。最早的局部麻醉藥是從南美洲生長(zhǎng)的古柯植物中提取的古柯堿或稱(chēng)可卡因，但具有容易成癮和毒性大等缺點(diǎn)，在搞清楚了古

48、柯堿的結(jié)構(gòu)和藥理作用之后，人們已合成和試驗(yàn)了數(shù)百種局部麻醉劑，苯佐卡因和普魯卡因僅是其中的兩種。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有活性的這類(lèi)藥物均有如下共同的結(jié)構(gòu)特征：分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺或叔胺，兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元之間相隔1-4個(gè)原子連結(jié)的中間鏈。苯環(huán)部分通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體內(nèi)的解毒有密切的關(guān)系；氨基還有助于使此類(lèi)化合物形成溶于水的鹽酸鹽以制成注射液。本實(shí)驗(yàn)闡述了局部麻醉藥苯佐卡因的制備，它是一種白色的晶體粉末，制成散劑或軟膏用于瘡面潰瘍的止痛。一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵?.掌握文獻(xiàn)查閱和局麻藥苯佐卡因合成路線(xiàn)選擇的基本原理和評(píng)價(jià).2.熟悉氧化、酯化、還原、酰化反應(yīng)的原理和操作方法.3.了解化合物的酸堿性

49、進(jìn)行純化的方法.二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因通常有兩條合成路線(xiàn)：方法一由對(duì)硝基甲苯首先被氧化成對(duì)硝基苯甲酸，再經(jīng)乙酯化后還原而得。這是一條比較經(jīng)濟(jì)合理的路線(xiàn)。方法二采用對(duì)甲苯胺為原料，經(jīng)?；⒀趸?、水解、酯化一系列反應(yīng)制備苯佐卡因。此路線(xiàn)雖然比方法一以對(duì)硝基甲苯為原料長(zhǎng)一些，但原料易得，操作方便，適合于實(shí)驗(yàn)室小量制備。兩條路線(xiàn)均有大量文獻(xiàn)報(bào)道?，F(xiàn)將兩種合成方法列出，根據(jù)同學(xué)查閱文獻(xiàn)的情況和興趣，自己確定合成方法。三、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容（在文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，指導(dǎo)教師審核）1.以對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、酯化、還原反應(yīng)合成苯佐卡因.2.以對(duì)氨基甲苯為原料，經(jīng)?；⒀趸?、酯化反應(yīng)合成苯佐卡因.四、實(shí)驗(yàn)儀器三頸燒瓶、圓

50、底燒瓶、干燥管、燒杯、錐形瓶、球形冷凝管、機(jī)械攪拌器、布氏漏斗、抽濾瓶.苯佐卡因的制備（方法一）一、對(duì)硝基苯甲酸的合成（氧化反應(yīng)）試劑對(duì)硝基甲苯 (10 g m.p. 5154)、重鉻酸鉀 (34 g)、濃硫酸 （40 mL）、5%硫酸 (40 mL)、5%NaOH (75 mL)、10%硫酸 (150 mL)、活性碳(適量)實(shí)驗(yàn)步驟在三頸燒瓶中加入對(duì)硝基甲苯（10 g，73 mmol）、重鉻酸鉀（34 g，0.115 mol）和水（65 mL），攪拌下小心滴加濃硫酸（40 mL），滴加過(guò)程中，控制反應(yīng)體系內(nèi)溫度不超過(guò)60 ，必要時(shí)用水浴冷卻之，當(dāng)加入一半量硫酸后，注意控制溫度，勿使反應(yīng)過(guò)分劇

51、烈。硫酸加畢后，升溫至微沸，緩緩回流1 h，至反應(yīng)液呈綠色，冷卻到50 ，將反應(yīng)液倒入燒杯中，加入冷水80 mL， 攪拌析出晶體，抽濾，用冷水（40 mL）分兩次洗滌濾餅。粗品對(duì)硝基苯甲酸為黃黑色，可將其置于5%的硫酸40 mL中，加熱10 min，以溶解鉻酸，冷卻，過(guò)濾，抽干，得晶體。再將晶體溶于溫?zé)岬?%氫氧化鈉溶液中，冷卻，過(guò)濾（注1），濾液中加入約0.5 g的活性炭，溫?zé)嶂良s 50 ，振搖或攪拌5-10 min后過(guò)濾。濾液冷卻，攪拌下將濾液滴加到10%的硫酸（150 mL）中，冷卻，析出晶體充分，過(guò)濾（注2），用冷水洗滌，干燥，計(jì)算收率，測(cè)定熔點(diǎn)（注3）。注：1. 這一步是除去未反應(yīng)的

52、對(duì)硝基甲苯和鉻酸，將鉻酸變成氫氧化鉻后除去。2. 硫酸不能反加到濾液中，否則生成的沉淀包含雜質(zhì)，影響產(chǎn)物的純度。3. 必要時(shí)用水、乙醇、苯或冰醋酸重結(jié)晶。二、對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化反應(yīng)）試劑對(duì)硝基苯甲酸 (8 g)、濃硫酸 (9.6 g，5.3 mL)、95%乙醇 (20 mL)、5%的碳酸鈉溶液實(shí)驗(yàn)步驟將95%的乙醇（20 mL）置于100 mL干燥的圓底燒瓶中，慢慢加入濃硫酸（5.3 mL），再加入對(duì)硝基苯甲酸（8 g），裝上球形冷凝管，于85水浴中攪拌、回流1.5 h， 至對(duì)硝基苯甲酸固體消失（注1），瓶底有透明的油狀物。反應(yīng)完畢后，取下圓底燒瓶，在劇烈振搖下冷卻（注2）析出晶體，

53、然后倒入80 mL冷水中，攪拌，過(guò)濾，得濾液（I）。濾餅用水洗滌2次，然后置于5%的碳酸鈉溶液中，使pH = 8左右，以溶去未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸，過(guò)濾，得到濾液（II），濾餅用水洗滌至中性，減壓干燥，得對(duì)硝基苯甲酸乙酯，計(jì)算收率，測(cè)定熔點(diǎn)（本品熔點(diǎn)較低，注意干燥溫度）。合并濾液（I），（II），用酸酸化，過(guò)濾，可以回收部分未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸。注：1. 若沉淀沒(méi)有完全溶解，說(shuō)明酯化還未進(jìn)行完全，可視情況酌量補(bǔ)加硫酸和乙醇再繼續(xù)回流之。2. 必須劇烈振搖，使油層乳化，這樣冷卻后析出的結(jié)晶顆粒細(xì)，以后用碳酸鈉處理時(shí)易除去酸，否則會(huì)結(jié)塊，用碳酸鈉不易處理。三、苯佐卡因的合成（還原反應(yīng)）試劑對(duì)硝基苯甲

54、酸乙酯 (8 g)、鐵粉 (7.2 g)、醋酸 (1 g)、95%乙醇 (90 mL)、10%硫化鈉溶液、活性碳 (0.1-0.2 g).實(shí)驗(yàn)步驟將鐵粉7.2 g、水24 mL和醋酸1 g置于裝有攪拌器和溫度計(jì)的100 mL三頸燒瓶中，80 攪拌15 min（注1），然后緩慢加入（注2）對(duì)硝基苯甲酸乙酯，于80劇烈攪拌（注3）三小時(shí)。冷卻到40，過(guò)濾，濾餅用水洗滌至中性，將濾渣移入100 mL燒杯中，加乙醇分三次熱提?。?0 mL一次，20 mL二次），于70水浴上加熱，攪拌5 min過(guò)濾，合并三次的濾液。加10%硫化鈉溶液一滴，檢查有無(wú)鐵離子，若有，再加硫化鈉溶液至不再有黑色沉淀產(chǎn)生為止（此時(shí)需過(guò)濾），加活性