不明原因發(fā)熱slp

1、不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱 FEVER OF UNKNOWN ORIGINFEVER OF UNKNOWN ORIGIN，F(xiàn)UOFUO北京大學首鋼醫(yī)院呼吸科北京大學首鋼醫(yī)院呼吸科 發(fā)熱對人類威脅大人類三大敵人：發(fā)熱、洪荒及戰(zhàn)爭，發(fā)熱為三敵之首。 Sir William Osler,1896發(fā)熱的定義人體正常體溫范圍 平均體溫37.0 ，波動范圍36.237.5 早晨6點最低，午后46點最高。 發(fā)熱的定義 口溫高于37.3，肛溫高于37.6，或一日體溫變動超過1.2 。 發(fā)熱的發(fā)病機制發(fā)熱分類及原因急性發(fā)熱（熱程2周）：絕大多數(shù)為感染性；病毒是主要病原體；長期低熱（持續(xù)4周）：體溫37.5-38.

2、4 ；原因不明發(fā)熱：1961年Petersdorf等提出（1）不同時間測定超過38.3 ； （2）時間3周； （3）1周系統(tǒng)檢查未明原因。FUO傳統(tǒng)病因分類感染細菌：布氏桿菌病、傷寒、結核等病毒：巨細胞病毒、EB病毒等真菌：曲霉菌、卡氏肺孢子菌結締組織病-血管性疾病RA、SpA、SLE、大動脈炎、WG、MPA、顳動脈炎、PMR、PAN、炎性肌病、AOSD腫瘤性疾病淋巴瘤、血液病內(nèi)分泌甲亢、亞急性甲狀腺炎其他功能性低熱、藥物熱、偽裝熱FUO病因構成40%40%30%30%20%20%10%10%感染性疾病感染性疾病結締組織血管性結締組織血管性疾病疾病腫瘤性疾病腫瘤性疾病原因不明原因不明發(fā)熱待查最

3、能考驗醫(yī)生的智慧和功底需要 -扎實的基礎理論 -多學科協(xié)作精神 -靈活的臨床處置 -豐富的臨床經(jīng)驗 -過人的膽識 -認真敬業(yè)的工作態(tài)度 -不明原因發(fā)熱的診斷思路了解患者一般狀況仔細采集病史反復詳細體檢有效的輔助檢查不失時機的診斷性治療不明原因發(fā)熱的診斷思路根據(jù)年齡14歲以上成年人 -感染首位，但腫瘤發(fā)病明顯增高。老年人 -結核，尤其是隱匿性結核發(fā)生率高； -RA，GCA，PMR，ANCA相關性血管炎； -腫瘤（MDS，AA，淋巴瘤，實體瘤）。不明原因發(fā)熱的診斷思路根據(jù)年齡老年人、青少年腫瘤不同 -老年人實體瘤發(fā)生率增加 腸道腫瘤、淋巴瘤、肺腫瘤。 -青少年血液腫瘤發(fā)生率高 尤其診斷JIA應多加

4、小心。不明原因發(fā)熱的診斷思路根據(jù)病程近期發(fā)熱：感染可能性大長病程： -時間越長，感染和腫瘤可能越小不明原因發(fā)熱的診斷思路根據(jù)誘發(fā)因素感染性發(fā)熱感染性發(fā)熱 免疫性發(fā)熱免疫性發(fā)熱-近期受涼、勞累、旅行等-情緒激烈波動如悲傷和爭吵及日曬等-大劑量激素和CTX沖擊后（風險增高4倍）-近1-2月激素量減少或停用-中大劑量激素很長時間未減量不明原因發(fā)熱的診斷思路根據(jù)一般狀況一般狀況好 -成人still病 -血管炎 -惡性程度較低的腫瘤。不明原因發(fā)熱的診斷思路有無寒戰(zhàn)寒戰(zhàn)：最常見于細菌感染和瘧疾，注意與輸液反應鑒別罕有寒戰(zhàn)：結核病，傷寒，立克次體病，病毒感染，風濕熱。不明原因發(fā)熱的診斷思路了解患者的一般狀況

5、仔細采集病史，尋找易忽略表現(xiàn)反復詳細體檢有效的輔助檢查不失時機的診斷性治療。 “有的放矢有的放矢”和“重復重復”的原則“有的放矢”原則問病史和查體時，帶有目的性希望發(fā)現(xiàn)什么？有什么線索可幫助明確診斷？“有的放矢”原則舉例菌血癥局部感染灶詢問、尋找定位線索如牙齦紅腫、溢膿、皮膚癤腫；心臟雜音、肺部呼吸音改變及羅音、腹部壓痛等反復一過性畏寒、寒戰(zhàn)，繼之高熱“重復”原則入院初問病史查體不可避免遺漏 醫(yī)生遺漏 病人遺忘、忽視甚至隱瞞疾病發(fā)展有自身規(guī)律，有些癥狀體征逐步顯現(xiàn)出來完整病史包括內(nèi)容發(fā)熱：熱程，熱型，熱度，寒戰(zhàn)，伴隨局灶性癥狀（皮疹、關節(jié)痛），節(jié)律性，季節(jié)性特殊地區(qū)（疫區(qū)、牧區(qū)）定居、旅游和冶

6、游史疾病史：結核病，免疫功能低下相關病其他：手術史，用激素、免疫抑制劑和抗菌素史，職業(yè)和毒物接觸史病例有局灶感染腹腔感染可能性大未發(fā)現(xiàn)病灶病人頑固呃逆，且隨體位變動而加劇膈肌刺激右膈下膿腫重肝患者，每日午后高熱，伴菌血癥表現(xiàn)，血象明顯升高兩次B超檢查復查B超病史體檢太重要了美國著名內(nèi)科學家Tiemcy教授：遇到診斷不明的困難病例，對診斷幫助最大、處在第一位的是病史和體檢，其次是病史和體檢，再其次還是病史和體檢。發(fā)熱的病史線索蜱接觸史蜱接觸史落磯山斑點熱、萊姆病落磯山斑點熱、萊姆病動物接觸史鸚鵡熱、鉤體病、布魯氏菌病、弓形蟲病、貓爪熱、Q熱、兔咬熱肌痛旋毛蟲病、亞急性心內(nèi)膜炎、結節(jié)性多動脈炎、類

7、風濕關節(jié)炎、家族性地中海熱、多發(fā)性肌炎頭痛兔咬熱、慢性腦膜炎/腦炎、瘧疾、布魯氏菌病、CNS腫瘤、落磯山斑點熱神志異常類肉瘤性腦膜炎、結核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、腫瘤性腦膜炎、CNS腫瘤、布魯氏菌病、傷寒、艾滋病心血管異常亞急性心內(nèi)膜炎、多發(fā)性大動脈炎、結節(jié)性多動脈炎、落磯山斑點熱干咳結核病、Q熱、鸚鵡熱、傷寒、肺部腫瘤、落磯山斑點熱、急性風濕熱眼痛或視力異常一過性動脈炎（栓塞）、亞急性心內(nèi)膜炎、腦膿腫、大動脈炎消耗腫瘤、淋巴瘤、巨細胞病毒感染、傳染性單核細胞增多癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、弓形蟲病腹痛結節(jié)性多動脈炎、膿腫、家族性地中海熱、膽囊炎、卟啉病背痛布魯氏菌病、亞急性心內(nèi)

8、膜炎頸痛亞急性甲狀腺炎、一過性動脈炎、化膿性頸靜脈炎不明原因發(fā)熱的實驗室檢查懷疑感染時常規(guī)檢查反復多次血或體液或骨髓等培養(yǎng)（細菌、結核、真菌，厭氧菌），快速判斷，同時涂片革蘭氏染色PPD實驗（設對照），TB-SPOT，G試驗和GM實驗血特異性病毒或細菌抗體：動態(tài)觀察抗結核抗體、病毒抗體（艾滋病等）抗原、嗜異性凝集試驗不明原因發(fā)熱的實驗室檢查常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)血生化，包括肝酶、膽紅素和乳酸脫氫酶血沉和CRP、PCT胸片 以上要重復檢查 不明原因發(fā)熱的實驗室檢查中性粒細胞減少中性粒細胞減少+發(fā)熱：最常為菌血癥感染急性發(fā)作期后（7天后）：真菌感染超過細菌感染不明原因發(fā)熱的實驗室檢查嗜酸粒細胞計數(shù)

9、輕度增多：可見于猩紅熱、何杰金病、結節(jié)性多動脈炎及藥物熱等明顯增多：常見于寄生蟲病或過敏性疾病缺失：提示傷寒或副傷寒不明原因發(fā)熱的實驗室檢查單核細胞增多EB病毒巨細胞病毒艾滋病病毒病毒感染有時因抗體產(chǎn)生延病毒感染有時因抗體產(chǎn)生延遲而不能及時診斷遲而不能及時診斷不明原因發(fā)熱的實驗室檢查血沉263例ESR100mm/h不明原因發(fā)熱者-58%惡性腫瘤，大多數(shù)淋巴瘤、骨髓瘤或轉移性結腸癌或乳腺癌；-25%感染如心內(nèi)膜炎或炎性疾病如RA或巨細胞動脈炎不明原因發(fā)熱的實驗室檢查優(yōu)點優(yōu)點不足不足CRP狼瘡活動時通常不會升高CRP30mg/L，敏感性89.3%，特異性92.6%大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來源于細菌感染、狼瘡

10、漿膜炎、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化時升高老年、男性、肥胖、腎衰、避孕藥時升高激素、抗瘧藥、他汀類藥物均可使CRP降低PCT（procalcitonin）不受激素影響主要用于檢測細菌感染；老年、男性、腎衰竭時可升高S.Sciascia. Autoimmunity Reviews 12(2012)不明原因發(fā)熱的實驗室檢查C-反應蛋白重度升高（重度升高（100mg/L）-感染：細菌敗血癥或侵襲性感染，真菌感染-風濕?。簢乐豏A，斯蒂爾病，血管炎，風濕性多肌痛，急性風濕熱中度升高（中度升高（10-100mg/L10-100mg/L）-惡性腫瘤-大手術后2-7天-多數(shù)炎性關節(jié)炎不明原因發(fā)熱的實驗室檢查降鈣素原

11、早期診斷：區(qū)別細菌與非細菌感染靈敏性和特異性高，常2-6h內(nèi)升高與病情發(fā)展正相關：對膿毒癥和膿毒性休克的診斷特異性明顯高于CRP和白細胞等，特異性高達100%判斷療效和預后：下降表明炎性降低及感染灶清除不明原因發(fā)熱的實驗室檢查降鈣素原PCTPCT數(shù)值（數(shù)值（ug/Lug/L）數(shù)值意義數(shù)值意義抗生素使用抗生素使用0.1不存在細菌感染禁用0.1-0.25不太可能是細菌感染建議不用0.25-0.5可能有細菌感染建議使用 0.50.5提示細菌感染強烈推薦使用0.5-2.0可疑敗血癥2.0-3.0提示敗血癥10.0嚴重敗血癥降鈣素原在風濕病中的應用價值SLE意義重大 -無感染時（無論病情穩(wěn)定與否）不高

12、-合并感染時升高，感染控制后下降對其他風濕病合并感染價值不大：RA、血管炎、AOSD病情活動亦可升高 感染的判斷降鈣素原降鈣素原 明顯增高：細菌或真菌 輕度增高：支原體感染，結核感染 不高：病毒感染，結核感染C-C-反應蛋白反應蛋白 明顯增高：細菌或真菌，結核感染 輕度增高：支原體感染 不增高：病毒感染不明原因發(fā)熱的實驗室檢查涂片革蘭氏染色革蘭陰性桿菌：革蘭陰性桿菌：銅綠假單胞菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、破傷風桿菌等革蘭陽性球菌：革蘭陽性球菌：鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等革蘭陰性桿菌：革蘭陰性桿菌：百日咳桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌等革蘭陰性球菌：革蘭陰性球菌：腦膜炎雙球菌、淋病雙球菌等定量

13、干擾素體外釋放試驗（TB-SPOT）用抗原（PPD，早期分泌抗原靶6kDa蛋白或38kDa抗原）刺激全血或外周血單核細胞24h后，用ELISA測定IFN- 水平比痰涂片、DNA和結核抗體靈敏和特異敏感性90%，特異性高達98%血培養(yǎng)標本采集要求用抗生素前，寒戰(zhàn)期多次采血采血量8ml，兼顧厭氧菌及L-型細菌已用抗生素者，可停藥48-72h后采同時藥敏試驗感染性心內(nèi)膜炎者采動脈血培養(yǎng)提高檢出率骨髓培養(yǎng)陽性率往往高于血培養(yǎng)布氏桿菌傷寒：全病程均可獲較高陽性率，發(fā)病1周內(nèi)即達90%（血培養(yǎng)發(fā)病1周內(nèi)達90%，但3-4周后僅30-40%）血GM試驗早期診斷曲霉菌ELISA測血敏感性67%-100%，特異

14、性81%-98%受感染部位、釋出GM量、抗真菌藥和抗菌藥物及食物影響GM試驗：測曲霉屬真菌細胞壁半乳甘露糖抗原血G試驗診斷除隱球菌和接合菌外所有深部真菌感染尤其是念珠菌和曲霉菌（曲霉菌陽性預測值59%，陰性預測值97%）定性輔助診斷，應同時行其他確證試驗和真菌鑒定G試驗：測細胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原鑒定支原體感染的血清學血冷凝集試驗（IgM型）：滴度升至1:32以上或連續(xù)兩次4倍以上增高有意義（第一周末出現(xiàn)，第3-4周達高峰）ELISA測外膜蛋白抗原：特異性強，簡單，快速基因診斷：PCR特異性好（89.3%），敏感性高（80.6%），快速。肺泡灌洗液比咽拭子和痰陽性率高不明原因發(fā)熱的實驗室

15、檢查嗜異性凝集實驗傳染性單核細胞增多癥（兒童和青年多）：效價1:64以上或上升4倍以上，陽性率達80%-90%鑒定巨細胞病毒感染的血清學CMV-pp65抗原-相對“金標準”半定量法-間接免疫熒光測外周血陽性巨細胞（細胞核呈黃綠色熒光）判斷激活程度對感染有預測作用的“三低三高”白細胞低，中性粒細胞低免疫球蛋白及白蛋白低血CD4細胞100/mm3血LDH增高CRP增高超過10倍以上血清降鈣素原增高三低三高CD4細胞100/mm3易發(fā)生機會性感染，500/mm3則很少發(fā)生機會性感染不明原因發(fā)熱的實驗室檢查懷疑腫瘤時腫瘤標記物腹部CT：發(fā)現(xiàn)可能的腫瘤或淋巴結等親腫瘤掃描PET：正電子發(fā)射斷層成像病理活

16、檢不明原因發(fā)熱的實驗室檢查腫瘤標記物分類胚胎性抗原：如甲胎蛋白，癌胚抗原，異位激素，降鈣素酶和同工酶：如LDH（淋巴瘤的中位數(shù)高于斯蒂爾病），NSE、前列腺酸性磷酸酶（PAP）血漿蛋白：如-巨球蛋白腫瘤抗原：如CA19-9， CA125癌基因和抑癌基因蛋白產(chǎn)物：如c-myc，ras，p53，Rb微量元素：如砷、銅、鐵、硒、鋅不明原因發(fā)熱的實驗室檢查腫瘤標記物比影像學早3-6個月：腫瘤體積1cm3才被螺旋CT和MRI發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)腫瘤細胞數(shù)已達109個以上結合臨床、細胞學和病理學：甲胎蛋白除肝癌外，還有31%-52%急性肝炎、15%-58%慢性肝炎及11%-47%肝硬化者也大幅上升多測幾種，提高敏感

17、性：如CEA+CA199診斷胰腺癌；組織多肽抗原（TPA）+CEA+CA153監(jiān)測乳腺癌不明原因發(fā)熱的實驗室檢查腫瘤標記物絨毛膜促性腺激素：絨毛膜癌甲胎蛋白：無臨床癥狀小肝癌降鈣素：家族性甲狀腺髓樣癌前列腺酸性磷酸酶：前列腺癌腺癌：CEA（+），神經(jīng)元特異性烯醇化酶（-）類癌：CEA（-），神經(jīng)元特異性烯醇化酶（+）不明原因發(fā)熱的實驗室檢查腫瘤標記物CEA：檢測胃、腸、肝和胰等腫瘤，作為胃腸道腫瘤轉移標志CA125：對漿液性癌有相對特異性，主要用于漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌及子宮頸癌診斷CA199：胃腸癌相關抗原，用于胰腺癌、膽囊癌、結腸癌、胃癌和肝癌等消化道腫瘤診斷，尤其是晚期胰腺癌不明原因

18、發(fā)熱的實驗室檢查腫瘤標記物CA153：診斷乳腺癌和術后隨訪CA724：診斷胃癌和消化道腫瘤CA242：診斷肺腺癌和大細胞肺癌Cyfra21-1：診斷非小細胞和小細胞肺癌PSA前列腺特異性抗原：診斷前列腺癌NSE神經(jīng)特異烯醇化酶：小細胞肺癌特異標記物LDH乳酸脫氫酶：惡性淋巴瘤、白血病、肝癌等惡性腫瘤不明原因發(fā)熱的實驗室檢查懷疑結締組織病ANA：CTD篩選試驗RF：RA等ANCA：系統(tǒng)性小血管炎Ig和補體：體液免疫情況T細胞亞群：細胞免疫情況鐵蛋白：成人斯蒂爾病，嗜血細胞綜合征肌酶：皮肌炎，多肌炎感染與嗜血細胞綜合征鑒別很重要與感染相比，HLH特點是 -IFN-75pg/ml和IL-1060pg

19、/ml診斷HLH的敏感性為98.9%，特異性為93% -血漿可溶性CD163（嗜血細胞脫落）和sCD25水平增高 -血象、NK細胞活性和纖維蛋白原降低不明原因發(fā)熱的實驗室檢查血清鐵蛋白降低：降低：缺鐵性貧血（反映儲存鐵）輕微高：輕微高：活動期狼瘡，RA和感染明顯高：明顯高： -活動期斯蒂爾?。簬炱崭ゼ毎龆?，產(chǎn)生增多，鐵蛋白受體數(shù)量下降致清除下降 -嗜血細胞綜合征：活化的巨噬細胞分泌鐵蛋白 -惡性血液病和部分實體瘤：鐵蛋白合成增加，細胞破壞增加及肌酐清除減少 -嚴重肝損害：鐵蛋白釋放到血漿鐵蛋白100000ng/ml診斷HPS的敏感性90%，特異性96%不明原因發(fā)熱的特殊檢查核素掃描非特異檢查

20、，不能確診，但掃描部位廣適于初步檢查陰性，想了解全身情況145例不明原因發(fā)熱者，29%核素掃描有助診斷，而超聲和CT僅6%和14%親腫瘤顯像：核素標記甲氧基異丁基異腈（99Tcm-MIBI）和亞甲基二膦酸鹽（99Tcm-MDP）等對活力腫瘤細胞有親和性J Pediatr. 2012:160(6):984-990.et.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:127-131腦膿腫的正側位核素掃描不明原因發(fā)熱的特殊檢查PET-CT正電子發(fā)射斷層成像，速度快，實時性強，圖像對比度和空間分辨力高（達3-5mm）特別適于生理功能診斷，測出癌癥及心臟病、神

21、經(jīng)疾病等診斷淋巴瘤敏感性和特異性分別為94%和100%不明原因發(fā)熱的特殊檢查動態(tài)PET脫氧葡萄糖（PDG）在炎癥和腫瘤部位聚集尋找富集部位，有很高敏感度和特異性不明原因發(fā)熱的特殊檢查重視活檢肝：肉芽腫性肝炎或其他肉芽腫病如肉瘤病淋巴結：診斷腫瘤（淋巴瘤等）或感染（貓爪熱等），但腹股溝淋巴結特異性差，一般不活檢受累組織：診斷血管炎粟粒性結核行骨髓、肺或肝活檢淋巴結活檢用激素前活檢直徑：小于1cm常無意義；1cm-2cm可觀察，大于2cm意義大頸、頜下、腋下、滑車淋巴結活檢意義大不建議穿刺，不要弄碎、擠壓淋巴結有時需多次、多部位活檢不明原因發(fā)熱的實驗性治療病因難查時，按可能性較大病因行診斷性治療，

22、獲得療效而診斷特效治療反應，否定意義比肯定意義大應選特異性強、療效好及安全性大的藥，劑量充足并完成整個過程不明原因發(fā)熱的實驗性治療結核的診斷性治療 -抗癆3周 -無效可排除結核瘧疾的診斷性治療 -使用氯喹不明原因發(fā)熱的實驗性治療激素試驗治療不替代活檢，治療前應排除感染抗生素或激素實驗性治療極少能確診 -隱性膿腫用抗生素可抑制發(fā)展，但不能治愈，常需引流 -利福平治療結核，但也抑制葡萄球菌性骨髓炎或消除引起心內(nèi)膜炎的脆性菌群 但報道：一組FUO患者中，56.8%是通過抗生素實驗性治療確診的不明原因發(fā)熱的實驗性治療選抗菌藥時，應選對所懷疑致病菌有特效藥，兼顧厭氧菌 -金葡菌、表葡菌等G+球菌：萬古霉素 -綠膿桿菌：阿米卡星、頭孢他啶、亞胺培南等 -支原體、衣原體和立克次體：紅霉素、阿奇霉素、四環(huán)素 -土拉倫斯菌