完整性檢測知識和儀器介紹

1、ConfidentialPall 先進的完整性檢測技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)品ConfidentialDisclaimer /免責(zé)聲明This presentation is the Confidential work product of PallCorporation and no portion of this presentation may becopied, published, performed, or redistributed without theexpress written authority of a Pall corporate officer. Pall Corporatio

2、n本培訓(xùn)內(nèi)容是Pall公司的“機密”報告，未經(jīng)Pall公司的官員書面授權(quán)，本內(nèi)容的任何部分不得復(fù)印、出版、實施或散布。Confidential主要內(nèi)容 完整性檢測的發(fā)展歷史 法規(guī)對完整性檢測的要求 完整性檢測方法及原理 Pall主推的完整性測試儀發(fā)展歷史60年代以前 采用深層過濾器（石棉、纖維、燒結(jié)玻璃、燒結(jié)陶瓷等）進行“除菌”過濾60年代 0.45m過濾精度的“除菌”濾膜對濾膜進行“泡點完整性”檢測David B. Pall, U.S. 注冊專利 # 3,007,334 Filed Nov. 30, 19561970-80 0.2 m細菌挑戰(zhàn)和完整性數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)P. diminuta（假單胞菌）

3、 挑戰(zhàn)用完整性數(shù)據(jù)和細菌攔截參數(shù)區(qū)分0.2 m和0.45 mForward Flow (前進流) 完整性檢測用于檢測大面積過濾器David B. Pall, “Quality Control of Absolute Bacteria Removal Filters,” Bull.Parenteral Drug Assoc., 29, 392-204 (1975)，注冊專利1987，F(xiàn)DA首次發(fā)布無菌工藝驗證指南，明確泡點/前進流方法ConfidentialConfidential完整性檢測的目的? 確認該過濾器是： 正確安裝 未被損壞 符合生產(chǎn)廠家制造說明 與經(jīng)過制造商驗證的過濾器性能相同不是

4、 檢測濾膜微孔的“孔徑”分布可以進行完整性檢測的濾芯種類除菌級過濾器（親水性、疏水性）除病毒過濾器除支原體過濾器部分預(yù)過濾器完整性檢測通常只用于膜式過濾器ConfidentialConfidential法規(guī)對完整性檢測的要求FDA要求 用在同一流水生產(chǎn)線上的相同過濾器 完整性檢測可在使用前進行 完整性檢測應(yīng)在每次使用后進行以檢測任何在使用過程中出現(xiàn)的破損 前進流或泡點測試方法可被用于液體濾芯的完整性檢測： 2004過濾效率指南第5段：完整性測試ConfidentialConfidential“人們期待著有某種方法可對這種過濾器進行完整性測試，以確保它的完整性.”“有一些方法可用于呼吸過濾器原位

5、完整性測試 .”呼吸器的完整性檢測有關(guān)藥用高純水系統(tǒng)的FDA指南文件1996ConfidentialGMP歐盟指南 “已滅菌的除菌過濾器，需要使用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ谶^濾前進行確認，并需要在使用后立刻進行確認，包括氣泡點、擴散流或壓力保持測試?！?關(guān)鍵氣體及空氣呼吸過濾器的完整性應(yīng)在使用后進行確認，其它過濾器的完整性要在適當(dāng)?shù)臅r間間隔內(nèi)進行確認”新版GMP附錄1 無菌藥品第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（三）除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。第四十三條 進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體

6、）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾。用于無菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮氣）的除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性應(yīng)定期檢查。ConfidentialConfidential細菌截留能力可重復(fù)從生產(chǎn)流體中去除所有微生物從而得到無菌流體的濾芯可以稱之為合適的除菌級濾芯。這種濾芯孔徑一般為0.2um或者更小。對于濾芯生產(chǎn)商來說, 0.2m 除菌級濾芯 應(yīng)符合ASTM （美國試驗材料協(xié)會）的方法使用濃度至少為107/cm2假單孢菌細菌挑戰(zhàn)試驗FDA無菌工藝指南2004破壞性檢測非破壞性檢測顆粒挑戰(zhàn)微生物挑戰(zhàn)前進流壓力保持 泡點水侵入微生物攔截測試是最敏感的確認過濾除菌能力的完整性檢測方法非破壞性完整性檢測是對微生物攔截

7、能力的間接反映Confidential膜過濾器完整性檢測類型非破壞性方法與過濾性能相關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)用戶進行完整性檢測Confidential細菌去除效率過濾器生產(chǎn)商批次細菌挑戰(zhàn)非破壞性檢測過濾器生產(chǎn)商100%完整性檢測Confidential非破壞性方法與過濾性能相關(guān)聯(lián)破壞性方法非破壞性方法前進流泡點水侵入壓力衰減細菌挑戰(zhàn)Confidential濾過流體無菌性保證 非破壞性的完整性檢測本身并不足以確保濾過流體的無菌性，其它因素也應(yīng)滿足： 生產(chǎn)商具備質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)以確保過濾膜和成品過濾器的質(zhì)量和一致性。 使用者應(yīng)進行驗證研究以確證產(chǎn)品、工藝條件和除菌級過濾器達到細菌挑戰(zhàn)測試的要求。 使用者應(yīng)確

8、保產(chǎn)品/過程控制（例如，操作參數(shù)，微生物污染水平控制）到位。一旦滿足這些要素，完整性測試的局限性就會被降至最低。Confidential完整性檢測原理表面張力潤濕液體通過界面張力的分子引力，被牢牢鎖定在微孔間隙中Confidential前進流檢測Confidential3.2前進流檢測如果將潤濕好的濾芯安裝在濾殼中 . . . . . 并且通入低于泡點的壓縮氣. . . 將可以在濾出端檢測到一個小的氣體流量。流量產(chǎn)生的原因，在于氣體透過濾膜發(fā)生 “擴散”Confidential原理氣體擴散透過潤濕的濾膜濾膜在壓力“p1”下，氣體溶解在液體中微孔中的液體氣體在壓差 p1 p2 =p條件下擴散出來

9、原理氣體直接穿透濾膜破損微孔上游高壓下游低壓濾膜ConfidentialConfidential如果試驗測試值 小于 最大前進流通過前進流試驗結(jié)果試驗參數(shù)：濾芯型號：AB1NF7PH4潤濕溶液：水試驗氣體：空氣試驗壓力：2760mbar / 40psi最大前進流：12ml/min潤濕的濾芯外接大氣Flowstar完整性檢測設(shè)備調(diào)壓閥壓縮氣Palltronic Flowstar設(shè)備 直接檢測流量，無需檢測上游體積Confidential自動直接流量檢測PalltronicConfidential泡點檢測Confidential足夠大的氣體壓力下，液體被擠出微孔. . . . . . 定義為泡點壓

10、力 “Bubble Point Pressure”氣壓原理表面張力的作用dpd/22p充分潤濕的濾膜，泡點壓力和開孔孔徑成反比. . . 意味著越小的孔徑，對應(yīng)越高的泡點Confidential原理泡點壓力與孔徑潤濕膜的泡點上游加壓下游濾膜ConfidentialConfidential如果試驗測試值 大于 最小泡點通過泡點試驗結(jié)果試驗參數(shù)：濾芯型號：AB1NF7PH4潤濕溶液：水試驗氣體：空氣最小泡點：3180mbar / 46psi流速泡點的確定依賴于檢測方法、操作人員以及設(shè)備Confidential2壓力 (bar)34泡點檢測的局限10008006004002000前進流擴散區(qū)疑似泡點

11、區(qū)Confidential234壓力 (bar)過濾面積對泡點的影響流速 (ml/min)250200150100500大面積濾芯小面積膜片Confidential泡點應(yīng)用的“局限” 適合小面積膜片和濾芯 過濾器濾膜泡點很接近限值的情況 檢測終點難以確定 可能導(dǎo)致檢測誤判 使用0.1 m及高精度濾芯壓力可能太高 大面積、多芯過濾器 空氣擴散（前進流）流量干擾判斷 泡點曲線較難判斷疏水性濾芯的前進流和泡點檢測 孔需要完全潤濕 使用低表面張力的溶劑如：異丙醇/水混合物 檢測完需去除有機溶劑 注意易燃問題Confidential前進流和泡點檢測Confidential水侵入檢測Confidentia

12、l水侵入（WIT）的原理完整的疏水膜氣體壓力受壓的水水分子的蒸發(fā)流量Confidential水轉(zhuǎn)移機理: 蒸發(fā)流量存在超標孔的疏水膜氣體壓力受壓的水蒸發(fā)流量大體積流量Confidential如果試驗測試值 小于 最大水侵入流量通過水侵入試驗結(jié)果試驗參數(shù)：濾芯型號：AB1PFR7PV試驗氣體：空氣試驗壓力：2500mbar最大水侵入流量：0.33ml/min（20）Confidential水侵入檢測 疏水過濾器的完整性檢測方法 適合氣體過濾器、呼吸器 檢測要求 過濾器必須完全干燥 檢測用水溫度必須在18-22oC 過濾器上游不得有泄漏Confidential水侵入檢測 過濾器上游檢測 避免使用有

13、機溶劑潤濕濾芯 適合在線檢測 可對滅菌濾芯進行檢測 檢測完畢濾芯可以投入使用 可用完整性檢測儀實現(xiàn)全自動檢測ConfidentialPall的完整性測試產(chǎn)品 Palltronic Flowstar IV新一代完整性測試儀 AquaWIT IV完整性測試儀Flowstar IV完整性測試儀前進流 FF泡點 BP水侵入 WITFF+BP檢漏 LT壓力衰減 PD可用于 液體除菌過濾器 氣體除菌過濾器 除病毒過濾器 除支原體過濾器 部分預(yù)過濾器ConfidentialConfidential測量方法原理直接流量測量技術(shù)Confidential直接流量測量原理測得的是實時流量數(shù)據(jù)直接流量測量原理的優(yōu)勢

14、- Advantages持續(xù)穩(wěn)定的壓力下測試的穩(wěn)定流量上游流量直接測量不依賴于上游體積更穩(wěn)定的測量環(huán)境 更加可靠和精確的測量數(shù)據(jù)；無需計算或無需考慮壓力衰減產(chǎn)生的流量變化 快速測量無需測量上游體積可進行遠程測定，更加簡便有效Confidential速度快自檢時間縮短至6min；由于Flowstar IV對內(nèi)部調(diào)壓控制及算法做了相應(yīng)的改進，加快了檢測速度，通常加壓和穩(wěn)壓時間可以在5min以內(nèi)，自動化檢測前進流約2-3min(最少需120s),總用時可控制在約7-8min在BP檢測方法中，直接在75%最小泡點壓力基礎(chǔ)上開始進行泡點檢測；WIT檢測時，當(dāng)檢測流量低于最大流量的75-80%，并持續(xù)30

15、s，則自動認為結(jié)果為”Pass”，有效的節(jié)省了時間；FF+BP檢測總用時12.5min，是一個非常高效的數(shù)據(jù)!更快速，更可靠Confidential量程范圍寬精度高量程范圍 FF 0.1 1000 mL/min WIT 0.03 50 mL/min BP 400 6500 mbar精度 FF 0.05 mL/min or 3% WIT 0.02 mL/min or 3%為所有過濾器與檢測方法的組合均提供最高精度Confidential120 sec.自動檢測時間功能如何發(fā)揮作用？Flow前進流限值Test timeConfidential 75% of 流量限值開始檢測后2min(包括穩(wěn)定時間

16、為5min)rate100%75%50%25%150 sec. - 80%180 sec. - 85%210 sec. - 90%240 sec. - 95%Standards for max. test time:600 sec (FF); 900 sec (WIT)Pall 完整性測試儀優(yōu)勢之一-測量原理采用自動化設(shè)計及直接測試氣體流量的工作原理無需內(nèi)置體積腔輕便,重量輕.10Kg快捷, 可縮減測試時間50%或更多,而不影響結(jié)果的準確性Confidential無需通過上游體積計算精準, 精度3%無需測量上游體積，實現(xiàn)遠程檢測Confidential設(shè)計特點及優(yōu)勢專為制藥生產(chǎn)而設(shè)計Confi

17、dential最嚴密的保護、最快的內(nèi)置熱敏打印機打印機打印速度的改進 打印機、USB輸出口的密封和防濺設(shè)計 打印機蓋需要手動打開才能啟動打印機蓋的設(shè)計打印輸出被嚴格保護，免受潮濕 快速熱敏打印機，不產(chǎn)生任何污染顆粒 沒有冷卻風(fēng)扇，不會影響潔凈區(qū)空氣 具有無線網(wǎng)絡(luò)連接功能儀器在潔凈區(qū)操作沒有任何問題，同樣不會有任何污染潔凈區(qū)的風(fēng)險ConfidentialUse in Clean Room: Operation適用于潔凈區(qū)：操作Back of instrument儀器的背部ConfidentialUse in Clean Room: Cleaning適用于潔凈區(qū)：清潔 儀器外部可被中性清潔劑清潔，

18、易于清潔的表面將儀器帶入潔凈區(qū)沒有任何問題防塵防濺級別最高- IP54 所有輸出端口符合IP54級別醇氨甲苯汽油酸堿儀器的背部Confidential水 儀器全部鍵面均防濺 符合IP54的電源線符合IP54的USB線符合IP54的網(wǎng)線數(shù)字第一位數(shù)字防塵第二個數(shù)字防水0沒有防護沒有防護1可抵御超過50mm的固體物質(zhì)。如：手部意外觸摸可經(jīng)受垂直落下的水點。2可抵御直徑超過12mm直徑、長度不超過80mm的固體物質(zhì)。如：手指可經(jīng)受呈15垂直角的水花的直接噴射。3可抵御直徑超過2.5mm的固體物質(zhì)。如：工具或金屬絲可經(jīng)受呈60垂直角的水花的直接噴射。4可抵御直徑超過1.0mm的固體物質(zhì)。如：細小金屬絲

19、可經(jīng)受任何方向射來的水花允許有限的進入。5防塵，有限進入（無有害堆積物）?？山?jīng)受來自任何方向的低壓水柱噴射允許有限的進入。6灰塵難以進入，完全防塵。可經(jīng)受來自任何方向的強力水柱噴射允許有限的進入。7不適用。允許短暫放入0.15m1m深的水中，時間可長達30分鐘。8不適用?？山?jīng)受壓力下長期浸泡。ConfidentialIP54的含義Confidential外置排氣閥 保護儀器，免受殼體排氣時的污染 應(yīng)該連接到儀器和濾殼之間 強制使用外部排氣閥選項交叉污染和污染儀器的風(fēng)險最小化排氣口內(nèi)部清潔程序 氣體清潔功能 液體清潔功能氣源出口端1，從排氣口注入中性清潔劑，可以采用注射器、泵或者重力方式，氣源出

20、口端收集清潔劑2，從排氣口注入水，可以采用注射器、泵或者重力方式，氣源出口端收集水3，從氣源出口端接壓縮空氣，從排氣口排出水Confidential醇 氨甲苯汽油酸堿Confidential水Pall 完整性測試儀優(yōu)勢之二-工業(yè)級設(shè)計封閉的打印機蓋設(shè)計內(nèi)置熱敏打印機無風(fēng)扇散熱，無顆粒污染所有接口符合IP54, 適應(yīng)惡劣環(huán)境獨特的排氣閥門設(shè)計, 防止液體倒流至主機儀器外部可被中性清潔劑清潔，易于清潔的表面具有內(nèi)部清潔功能Confidential軟件特點數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移和自動化控制Confidential數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移最簡便 輸出數(shù)據(jù)選項 數(shù)據(jù)備份選項 打印到USB打印機 輸出或備份到U盤存儲 PDF 或者XM

21、L 格式數(shù)據(jù)可通過U盤單次結(jié)果拷貝備份，亦可一段時間的結(jié)果全部拷貝方便快捷ConfidentialEase of Use 使用簡便 人性化簡易操作界面 復(fù)雜功能，簡易掌握Confidential運行儀器 直觀的主菜單 所有測試選項簡易排列 所有主要功能的快速進入 更多重要測試程序的快捷方式易學(xué)易掌握無需繁瑣長時間的培訓(xùn)Confidential密碼安全性 密碼長度、密碼使用次數(shù)、密碼使用歷史、輸錯密碼幾次后被鎖定等多項設(shè)置的組合 電子簽名需要高度安全的密碼管理 (21 CFR 11)21 CFR 11要求的所有設(shè)置項被嚴格實施Confidential打印機選項USB portComputernetworkCable orwirelessPDF or XMLConfidential外部打印機 可用USB外接打印機或者網(wǎng)絡(luò)中的外接打印機 打印機語言為 HP PCL 5e或者更高型號 可打印成PDF或者XML格式多種靈活方式進行打印機的連接或者數(shù)據(jù)的儲存Confidential自動化操控功能通過OPC服務(wù)器的全自動控制（普通網(wǎng)絡(luò)）通過Fieldbus的全自動遠程控制（利用Profibus適配器與PLC連接）具備與凍干機上的PLC控制器