長期毒性試驗高劑量設(shè)計的一般考慮

1、欄目化藥藥物評價 非臨床安全性和有效性評價標(biāo)題長期毒性試驗高劑量設(shè)計的一般考慮作者王海學(xué)張若明彭健部門正文內(nèi)容審評五部王海學(xué)張若明彭健該劑量長期毒性試驗的高劑量設(shè)計一直是毒理學(xué)研究中比較困惑的問題。水平設(shè)計需遵循毒理學(xué)的常規(guī)研究目的，但同時也要結(jié)合臨床試驗?zāi)康暮途?體情況來考慮。本文總結(jié)了長期毒性試驗高劑量設(shè)計的總體考慮，為研發(fā)和 評價工作者提供更為合理的設(shè)計思路和評價方法。一、長期毒性試驗高劑量設(shè)計的基本原則1.從長期毒性試驗的目的來看，高劑量應(yīng)充分暴露受試物的毒性反應(yīng)，包 括毒性的性質(zhì)、程度、量效和時效關(guān)系、可逆性等，提供臨床試驗中需重點 監(jiān)測的安全性指標(biāo)。因此毒性試驗中應(yīng)盡量提高給藥劑量

2、，以充分暴露受試 物的潛在毒性反應(yīng)。2. 從臨床試驗?zāi)康膩砜?，高劑量可以提示出現(xiàn)某一嚴(yán)重毒性的劑量與有效劑量（建議用暴露量來表示）間有多大的窗口，從而評估臨床研究的安全性 風(fēng)險，少數(shù)情況下也可為臨床試驗起始劑量設(shè)計提供支持。對于毒性相3. 長期毒性試驗高劑量設(shè)計也要考慮可行性和臨床研究目標(biāo)。對較小的藥物，需考慮給藥量、給藥成本、動物敏感性、臨床擬定用藥量、 擬用臨床適應(yīng)癥、同類藥物的臨床用藥量和不良反應(yīng)等信息。但試驗中動物 暴露量應(yīng)高于人體最大暴露量的合理倍數(shù)。（結(jié)合毒代動力總之，長期毒性試驗的高劑量應(yīng)盡量提高藥物體內(nèi)暴露量 學(xué)研究），以暴露其毒性及其毒性靶器官，甚至出現(xiàn)少量試驗動物的死亡。高

3、劑量設(shè)計在滿足毒理學(xué)研究目的前提下，尚需結(jié)合臨床研究的實際需要, 品種具體特點，人體與動物間安全性評價的相關(guān)性等來考慮，以盡可能設(shè)計 出合理的長期毒性試驗高劑量。二、長期毒性試驗高劑量設(shè)計的階段性長期毒性試驗的高劑量設(shè)計是一個分階段的過程，隨著臨床開發(fā)階段的推 進(jìn)，需用不同給藥期限的長毒試驗來分別支持各期臨床研究，此時長期毒性 試驗中動物能耐受的高劑量往往可能會隨著給藥期限的不同而發(fā)生改變。早 期的長期毒性試驗高劑量應(yīng)參考藥效學(xué)劑量、急性毒性試驗結(jié)果、臨床擬定 劑量等綜合考慮，研究結(jié)果盡可能觀察到動物的嚴(yán)重毒性或死亡。后續(xù)的長 期毒性試驗高劑量應(yīng)密切結(jié)合已有毒性試驗結(jié)果和臨床試驗中用藥方案（如

4、 dose-fi nding研究的劑量設(shè)計）來考慮，為臨床研究服務(wù)。三、長期毒性試驗高劑量設(shè)計的幾種參考方法:長期毒性試驗高劑量設(shè)計目的明確后，在具體劑量設(shè)計中可參考以下方面 來進(jìn)行量化: 1.藥效學(xué)劑量：根據(jù)人和動物的等效劑量比值，按一定倍數(shù)設(shè)計。2.急性毒性劑量：可根據(jù)大鼠急性毒性試驗LD50或LD10來考慮高劑量， 犬可用大鼠試驗的一半劑量。3.藥代動力學(xué)/毒代動力學(xué)：根據(jù)最佳有效濃度（從體外和動物試驗所得）來設(shè)計高劑量，高劑量下體內(nèi)暴露量應(yīng)高于最佳有效濃度的20倍左右，以盡可 能地充分暴露其毒性。毒性試驗中應(yīng)通過考察毒性特征和動力學(xué)特征來進(jìn)一 步確證，如有無藥物的吸收飽和、非線性動力學(xué)

5、。后續(xù)的長期毒性試驗中動 物暴露量應(yīng)高于人體暴露量的合理倍數(shù)，并結(jié)合受試物的具體情況和臨床開 發(fā)目的等來考慮。4. 擬定臨床用藥劑量：若有類似化合物的臨床試驗信息，可考慮將高劑量設(shè)計為臨床用藥劑量的合適倍數(shù)（通常至少為50 100倍）。此外，長期毒性 試驗也可能是在獲得部分臨床試驗數(shù)據(jù)后進(jìn)行的非臨床研究，因此可根據(jù)臨 床試驗中的暴露量進(jìn)行設(shè)計。5. 預(yù)實驗：根據(jù)新藥初期毒性試驗的毒性反應(yīng)性質(zhì)和程度，不同的給藥期限（用藥方案），逐步探索出不同階段長期毒性試驗的高劑量。預(yù)試驗方法是 對長期毒性試驗高劑量選擇的直接證據(jù)。必須指出的是，上述計算方法僅僅是一種估算，試驗過程中劑量設(shè)計難免出現(xiàn)失誤（即使是進(jìn)行了預(yù)實驗），可能因此需要調(diào)整劑量重新進(jìn)行長期毒 性試驗。四、結(jié)語同時需結(jié)合臨床長期毒性試驗高劑量原則上應(yīng)盡可能暴露其毒性及性質(zhì),試驗的實際需要，為臨床試驗提供安全性信息，特別是I期臨床耐受性研究。設(shè)計中應(yīng)同時兼顧必要性和可行性?？筛鶕?jù)藥效學(xué)、急性毒性、藥代/毒代、臨床需要等