基于生物電子等排原理的藥物設計

1、整理ppt第七章 基于生物電子等排原理的藥物設計n電子等排體(isosterism)又稱同電異素體。n狹義的電子等排體概念是指原子數(shù)及電子總數(shù)相同，而且電子排列狀態(tài)也相同的不同分子或原子團。整理pptn廣義的電子等排體概念是指具有相同數(shù)目價電子的不同分子或原子團，不論原子及電子總數(shù)是否相同。例如，-F、SH, -OH、-NH2、-CH3為一系列的電子等排體，-O-、-CH2-、-NH-是另一個系列；-N=、-CH=為一個系列；Ne、HF、H2O與NH3又成一系列。n更為廣義的電子等排體概念是由內(nèi)外層電子數(shù)來決定，如-CH=CH-與-NH-, -S-, -CH2-, -O-為電子等排體，因而“苯

2、”與“噻唑”也為電子等排體。同樣-O-與-NH-為電子等排體，因而“呋喃”與“吡咯”也是電子等排體；CH3-與Br-為電子等排體，因而“甲苯”和“溴苯”也是電子等排體等等。 整理pptn由于電子等排體具有相近的物理化學性質(zhì)，因而，在設計新藥時可在具有生物活性的分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規(guī)律設計新藥的道理，稱為藥物化學中的生物電子等排原理(bioisosterism principles)。整理ppt 第一節(jié)第一節(jié) 生物電子等排體的發(fā)展演化過程生物電子等排體的發(fā)展演化過程 一、生物電子等排體的提出與發(fā)展一、生物電

3、子等排體的提出與發(fā)展n生物電子等排體(bioisosterism)是由化學電子等排體衍化而來的?；瘜W電子等排體概念是由Langmuir于1919年首先提出的。n原子、官能團和分子由于類似的電子結(jié)構(gòu)，其物理化學性質(zhì)也相似。這些類似性往往發(fā)生在元素周期表中同族原子中，即外層電子相同或近似、其大小和質(zhì)量相差不大的那些原子。而橫排相近的那些原子則很少有相同趨向。 n Langmuir概念的關(guān)鍵是最外層電子的數(shù)目和排列必須相同。表6-1是有關(guān)N2和CO2物理比較，以及由Langmuir例舉的某些數(shù)據(jù)，證明N2和CO2也有類似的關(guān)系。 整理ppt 表6-1 性 質(zhì) N2 CO2黏度（20）14810-61

4、4810-6液態(tài)密度（+10）0.8560.858液態(tài)折射指數(shù)（16）1.1931.190液態(tài)介電常數(shù)（0）1.5891.582醇中溶解度（15）3.2503.130整理ppt1925年，Grimm建立了一套氫化物取代規(guī)則。 表6-2 Crimm氫化物取代規(guī)則 表6-3 Crimm氫化物取代規(guī)則(續(xù))SiPSClArSiHPHSHHClSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH4CNOFNeCHNHOHFHCH2NH2OH2CH3NH3CH4整理pptnErlenmeyer等擴展了電子等排體概念，同時也加進了一些條件。n他認為，外周電子層結(jié)構(gòu)必須在形狀、大小、極化度方面要近似，并且化合物應是同晶

5、形的或可共晶的，一對電子等排體分子應適合于同一晶格。雖然遇到過一些這種化合物，但要求條件太苛刻。n表6-4例舉了一些能夠成對形成混合晶體的化合物。整理ppt表6-4 二者能形成混合共晶體的某些化合物C6H5-N=N-C6H5C6H5-O-CH2-C6H5C6H5-CH=CH-C6H5C6H5-NH-CH2-C6H5CH3-C6H4-C6H4-CH3Cl-C6H4-C6H4-ClC6H5-O-CH2-C6H5C6H5-NH-NH-C6H5C6H5-CH2-CH2C6H5C6H5-CH2-CH2C6H5整理pptn后來Hinsberg首先提出了電子等排體-CH=CH-被-S-取代，并開始注意到各種

6、芳雜環(huán)的相互交換，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作為電子等排基團的相互取代。n以上的研究與生物活性分子無直接關(guān)系，然而卻為向生物科學的滲透奠定了基礎。整理pptnFriedman于1951年恰當?shù)匾昧松镫娮拥扰朋w的術(shù)語，從此該術(shù)語的含意就逐漸擴展開了。n近代生物電子等排體的概念認為：生物電子等排體不僅應具有相同總數(shù)外層電子，還應在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導效應、共軛效應、電荷、偶極等）、脂水分布系數(shù)、pKa、化學反應性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。n這些參數(shù)不全部要求相似，僅在某些重要參數(shù)上求其相近，并與生物活性存在相關(guān)性。整理pptn如具有

7、相近脂水分配系數(shù)的生物電子等排體，稱等疏水性等排體;n具有相近電性效應參數(shù)的，稱等電性等排體;n具有相近立體效應參數(shù)的，稱等立體性等排體。以上多種性質(zhì)相似者可稱作等電性、等疏水性、等立體性生物電子等排體。 整理ppt表6-5 某些官能團的等電性、等疏水性與等立體性官能團mEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31-0.55CHO0.36-0.65COOMe0.32-0.01CH=CHNO20.320.11整理pptn由表6-5可知，所列10種官能團的m

8、相近，具有等電性，為等電性電子等排體。表中Cl、Br及CF3的值相近，為等疏水性電子等排體，-COMe與-CHO也屬此類。就Es而論，I與CF3為等立體性電子等排體。n任意兩種上述相近性質(zhì)的官能團可為兼有這些性質(zhì)的電子等排體。如I與CF3即具有等電性又具有等立體性，可稱為等電性-等立體性電子等排體。就Br與CF3而論，其m、有相近性，可稱為等電性-等疏水性電子等排體。整理pptn在藥物設計中，可根據(jù)、m、Es三方面的不同要求選擇有關(guān)的取代基。如等電性為主導影響，則可選等電性生物電子等排體。如需三方面兼顧，則應選三方面均近似的取代基。n例如，羧芐西林的側(cè)鏈羧基改變?yōu)閹€基或酰胺基，其電性效應參數(shù)m

9、分別為： 0.37、0.25及0.28，其立體參數(shù)MR分別為6.93、9.22及9.81，有相似性，存在等電性及等立體性；但脂水分布系數(shù)值相差較大，分別為-0.32、0.39及-1.49，不存在等疏水性。因此，在羧基被疏水基酰胺基置換后，仍存在相應的抑菌效力，但由于疏水性的不同，在作用強度上有所差異。CHCONHCOOHNOSCOOHCH3CH3整理pptn羥基的、Es、m值分別為-0.67、0.69和0.12；巰基則分別為0.39、0.17和0.25，三者均不相近，此二種電子等排體如在芳環(huán)上相互置換，往往生成對抗物。n如機體正常代謝物質(zhì)次黃嘌呤（6-羥基嘌呤）中的羥基改換為巰基，則成為抗代謝

10、物，有抗白血病療效。NNNHNSHNNNHNOH整理pptn磺胺類藥物的對位氨基換為羥基，其生物活性相差極大。n氨基的為-1.23，m為-0.16，Es為0.63。羥基的相應值分別為-0.67，0.12及0.69，n二者的m及值相差較大，而無等電性及等疏水性，因為電性效應與疏水性對活性影響較大，因此嚴重影響其生物活性。SO2NHRNH2整理pptn構(gòu)象與生物活性之間也存在重要相關(guān)性，具有相近構(gòu)象的電子等排體或基本結(jié)構(gòu)稱作等構(gòu)象性電子等排異構(gòu)體。n等構(gòu)象性可用單晶X-射線衍射數(shù)據(jù)來表達。-內(nèi)酰胺類抗菌活性結(jié)構(gòu)中，環(huán)上羧基應在假橫鍵位置，而非活性構(gòu)象中羧基則在假豎鍵位置。按此構(gòu)效關(guān)系，-內(nèi)酰胺環(huán)酰

11、胺鍵上的氧原子與羧基碳原子或磺酸基上硫原子的距離介于3.03.9時，具有抗菌活性，如在4.1以上，則不具抗菌活性。NSORCONHCOOH整理ppt二、生物電子等排體的分類二、生物電子等排體的分類n近代，Burger等人按照其發(fā)展衍化過程，將生物電子等排體分成了如下兩種類型：n（一）經(jīng)典的生物電子等排體，包括：n1、一價原子和基團n2、二價原子和基團n3、三價原子和基團n4、四取代的原子n5、環(huán)系等價體n（二）非經(jīng)典的生物電子等排體，包括：n1、可交換的基團n2、環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)整理pptn經(jīng)典的一價電子等排體主要包括鹵素和-XHn基團，X為C、N、O和S。n二價電子等排體原子和基團包括R-O-R

12、、R-NH-R、R-CH2-R和R-Si-R，n三價電子等排體原子僅限于C和N，三價基團的形式為R-N=R和R-CH=R，n四價電子等排體原子僅有三個元素構(gòu)成，=C=、=N+=和=P+=，這三個基團的形式并不代表三維特征，多數(shù)情況下接近一個四面體。n與環(huán)內(nèi)電子等排體有關(guān)的基團是-CH=CH-、-S-、-O-、-HN-和-CH2-的相互交換。 整理pptn非經(jīng)典的生物電子等排體，即前述的近代生物電子等排體概念，它不是刻板地迎合經(jīng)典生物電子等排體的立體和電性規(guī)則。如下列出了一些化學結(jié)構(gòu)存在生物電子等排現(xiàn)象，可相互更換的生物電子等排體n羰基 n羧基：-COOH， -SO2NHR， -SO3H， -P

13、O(OH)NH2, -PO(OH)OEt，-CONHCNC OCCNCNSOSO2SO2NOC NOHCCNCONOHOHOONNNN整理pptn羥基：-OH， -NHCOR， -NHSO2R， -CH2OH， -NHCONH2， -NHCN， -CH(CN)2n鄰苯二酚：n鹵素：-F， -Cl， -Br， -I， -CH3， -CN， -N(CN)2， -C(CN)3n硫醚： HOHOHNNXNOHOOOHX=OX=NRNSOCCNNC整理pptn硫脲： n甲亞胺：-N= n吡啶： n空間近似基：-(CH2)3- CNHNCNNH2CNHSNH2CNHCHNO2NH2CCNNNNO2RNR2

14、整理ppt第二節(jié)第二節(jié) 經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設計中的應用經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設計中的應用 一、一價原子或基團的取代一、一價原子或基團的取代n例例1:兒茶酚胺類藥物的酚羥基被其烷基磺酰胺電子等排體取代的某些化合物有激動劑活性，而另一些則為拮抗劑 n烷基磺酰胺基和酚羥基被認為都類似地與受體部位相匹配，因此，二者都能在腎上腺能受體引起反應 CHOHCH2NHCH3OHXCHOHCH2NHCH3NHXCH3SO2受體受體苯腎上腺素苯腎上腺素的烷基磺酰胺化合物整理pptn例例2:口服降血糖藥丁磺酰脲（carbutamide）的-NH2被其生物電子等排體-CH3或Cl取代，分別得到甲磺丁脲（t

15、olbutamide)和氯磺丙脲(chlorpropamide），具有更長的生物半衰期并降低了毒性。 H2NSO2NHCONHC4H9CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC4H9丁磺酰脲甲磺丁脲氯磺丁脲整理pptn例例3:葉酸的-OH被其電子等排體-NH2取代，生成其代謝拮抗劑氨基喋呤（aminopterin），同樣次黃嘌呤和鳥嘌呤的6-OH被-SH取代，得到抗代謝類抗癌藥6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)和6-巰基鳥嘌呤（6-thioguamine），n這些含硫的結(jié)構(gòu)，-N=C(SH)-和-NH-C=S作為氧的電子等排體在類似的生物相中發(fā)揮作用。 NNNNH2

16、NCH2NHCONHCHCH2CJ2COOHCOOHNNNHNSHNNNHNSHH2N6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤氨基蝶呤整理pptn例例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥（thiopental）為另一例子，后者由于脂溶性大，迅速透過血腦屏障沉積于脂質(zhì)中，產(chǎn)生迅速短暫的作用，適于靜脈誘導麻醉。CC2H5C2H5COCONHNHCOCC2H5C2H5COCONHNHCS巴比妥硫巴比妥整理ppt 二、二價原子或基團的交換二、二價原子或基團的交換 1、酯和酰胺的交換、酯和酰胺的交換n生物電子等排體取代最常見于二價原子和基團之間發(fā)生，此處的立體相似性是借助于鍵角的相似性，如表所示。n相連結(jié)的基團也

17、以類似的方式在空間分布，這在酯和酰胺的電子等排關(guān)系中得以證實。n在酯類化合物中，C-O-C鍵的旋轉(zhuǎn)受到共軛和脂烴的限制，在優(yōu)勢上，順式構(gòu)型（Z）較反式（E）有利（如下式）。對酰胺的研究也證明了類似的平面結(jié)構(gòu)，其優(yōu)勢構(gòu)型（Za）同于順式的酯。 基團OSNHCH2鍵角(o)108311221113111.53整理pptCOCOCCOCOCCOCOCCOCNHCOCNHCCZEZ整理ppt2、-O-、-S-、-NH-和和-CH2-的相互交換的相互交換n例例1：H1受體拮抗劑類抗組胺藥，二苯烴胺（diphenhydramine）最初用-NH-代替了醚-O-后，用非經(jīng)典的方法作了廣泛的修飾。隨后的結(jié)構(gòu)修

18、飾是加一個苯環(huán)到亞胺基氮上，導致了強效抗組胺藥安體根和新安體根（antergan；neo-antergan）的發(fā)現(xiàn)。 CHOCH2CH2NMe2CHNHCH2CH2NMe2NC6H5CH2CH2CHN(CH3)2C6H5NN CH2CH2N(CH3)2CH2CH3O苯海拉明苯阿拉明安體根新安體根整理pptn例例2：丁咪胺（burimamide）側(cè)鏈-CH2-被-S-取代生成了甲咪硫胺（metiamide），使更有利于對改善H2抗組胺活性所要求的電子和構(gòu)象的效應。硫胺部分進一步應用電子等排體修飾，由甲咪硫胺-NHC(S)NH-到胍-NHC（NH）NH-，導致了西咪替?。╟imetidine）的合

19、成。NNHCH2CH2CH2CH2NHCNHCH3SNNHCH2SCH2CH2NHCNHCH3CH3SNNHCH2SCH2CH2NHCNHCH3CH3NCN丁咪胺甲咪硫胺西咪替丁整理pptn例例3：吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）雜環(huán)中的-S-和-N-被其電子等排體-CH2CH2-和=C=取代，導致了抗抑郁藥丙咪嗪（imipramine）和阿咪替林（amitriptyline）的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。7-員環(huán)進一步修飾，-CH2-被電子等排體-O-取代，產(chǎn)生了精神病治療藥物多塞平（doxepin）。NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNCH2CH2CH2N(CH3)2CCH

20、CH2CH2N(CH3)2氯丙嗪丙咪嗪阿米替林多塞平CCHCH2CH2N(CH3)2O整理pptn3、芳雜環(huán)中、芳雜環(huán)中-CH=CH-被其電子等排體被其電子等排體-S-或或-O-取取代在新藥設計中十分常見，且成功率極高。代在新藥設計中十分常見，且成功率極高。n例例：磺胺吡啶（sulfapyridine）中的雜環(huán)以這種方式取代生成了療效更高的磺胺噻唑（sulfathiazole ）、磺胺異惡唑（sulphafurazole）和磺胺甲基噻唑（sulphamethizole）等。H2NSO2NHN磺胺吡啶SO2NHH2NNSSO2NHH2HONH3CCH3SO2NHH2NNSCH3磺胺噻唑磺胺異惡唑

21、磺胺甲基噻唑整理ppt 三、三價原子或基團的交換三、三價原子或基團的交換n1、芳環(huán)中的、芳環(huán)中的-CH=被被-N=取代是經(jīng)典的電子等排體理論取代是經(jīng)典的電子等排體理論最成功的應用之一最成功的應用之一n例例1：強效抗組胺藥新安替根就是由安替根中的苯環(huán)被吡啶環(huán)代替衍化而來的。吡啶環(huán)的缺電子使氮的電子對能夠與水分子形成氫鍵，該親水性的增加使生物活性顯著提高。NC6H5CH2CH2CHN(CH3)2C6H5NN CH2CH2N(CH3)2CH2CH3O安體根新安體根整理pptn新安體根中的吡啶氨基-N=被電子等排體-CH=取代，生成了氯苯那敏（撲爾敏），作用強，持續(xù)時間短，相對消除了抗組胺藥的催眠副作

22、用。吡啶和對氯苯基取代基對-CH=的電性效應，使有利于與生物受體相互作用的藥物分子中正電中心的形成。NN CH2CH2N(CH3)2CH2CH3O氯苯那敏新安體根NNCl整理pptn2、苯環(huán)苯環(huán)被被吡啶吡啶環(huán)取代也有效地改善了三環(huán)類環(huán)取代也有效地改善了三環(huán)類抗組胺藥和安定鎮(zhèn)靜藥的活性抗組胺藥和安定鎮(zhèn)靜藥的活性n例如：1-氮雜異丙嗪（isothiopendyl）和1-氮雜丙嗪（prothipendyl）與其相應的母體藥物相比，其催眠和錐體外系副作用都大大地降低。 NSNCH2CH2CHNMe2NSNCH2CH2CH2NMe21-氮雜異丙嗪1-氮雜丙嗪整理pptn3、-N=被其電子等排體被其電子等

23、排體-CH=的環(huán)取代，以及相繼的環(huán)取代，以及相繼變成變成=C=的修飾，也發(fā)現(xiàn)了各種有用的藥物。的修飾，也發(fā)現(xiàn)了各種有用的藥物。n這在抗精神病藥物泰爾登（chlorprothixene）、阿咪替林（amitryptyline）和抗炎藥硫印酸（sulindac ）的發(fā)展過程中可以證明。 SC CH2CH2N(CH3)2HClCHFCH2COOHCH3CH3SOCCHCH2CH2N(CH3)2泰爾登阿米替林硫印酸整理pptn4、咪唑環(huán)電子等排體修飾、咪唑環(huán)電子等排體修飾n在組胺H2拮抗劑的研究中也進行了廣泛的咪唑環(huán)電子等排體修飾，產(chǎn)生了西咪替丁的噻唑環(huán)類似物尼扎替丁（nizatidine），療效較西

24、咪替丁強517倍，口服持續(xù)時間長達8小時以上，生物利用度高達90%100%。以后又發(fā)展了呋喃類衍生物雷尼替丁（ranitidine），療效與尼扎替丁相當。 NNHCH2SCH2CH2NHCNHCH3CH3NCN西咪替丁NSSNHCHNO3NHCH3(CH3)2NCH2尼扎替丁OSNHCHNO3NHCH3(CH3)2NCH2雷尼替丁整理ppt 第三節(jié)第三節(jié) 非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設計中的應用非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設計中的應用n一、基一、基 團團 反反 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)n二、環(huán)系的打開與關(guān)閉二、環(huán)系的打開與關(guān)閉n三、具有相似極性的基團三、具有相似極性的基團整理ppt一、基一、基 團團 反反 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)n

25、例例1：鎮(zhèn)痛藥二甲基哌替啶（trimeperidine）是一個哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶則是一個哌啶酸的乙酯（pethidine），二者有著一個酯基反轉(zhuǎn)的關(guān)系。NCH3C6H5OCOC2H5CH3NCOOC2H5CH3二甲基哌替啶哌替啶整理pptn例例2：一般認為利多卡因代表著可卡因和其局部麻醉藥分子修飾進程中的一個里程碑?？梢钥闯銎蒸斂ㄒ蝓０罚╬rocainamide）和利多卡因（lidocaine）之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系就是通過酰胺基團的反轉(zhuǎn)。CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3利多卡因H2NCNHRO普魯卡因酰胺整理pptn這是在研究一種吲哚生物堿格拉明（gramine）過程中發(fā)現(xiàn)其有局麻活

26、性，在格拉明的合成衍生物的關(guān)環(huán)合成中，發(fā)現(xiàn)中間體也有活性，從制備的一系列類似物中，才發(fā)現(xiàn)利多卡因為一個最理想的局麻藥物。 NHHCH2N(CH3)2NHCH2N(CH3)2HNHOCH3N(CH3)2格拉明格拉明的合成衍生物中間體CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3利多卡因整理ppt二、環(huán)系的打開與關(guān)閉二、環(huán)系的打開與關(guān)閉n例例1：磺胺類口服降血糖藥的發(fā)現(xiàn)是直接來源于臨床觀察。n1942年，一個磺胺噻唑的衍生物（異丙磺胺噻唑）被專門用于治療傷寒，但卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個致命的水平，直到1955年，在這個發(fā)現(xiàn)的基礎上，該化合物才用于治療糖尿病。H2NSO2NHSNCH(CH3)2異丙磺胺噻

27、唑整理pptn后經(jīng)噻唑環(huán)開環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產(chǎn)生了氨磺丁脲（carbutamide） n后者被毒副作用小的甲磺丁脲（tolbutamide）所代替，以后相繼有12000多個磺酰脲類化合物被合成，約20多個用于臨床。n它們的主要作用似乎是促進胰腺的胰島素釋放機制。從而為臨床提供了一大類控制糖尿病安全有效的口服藥物，尤其對成人的發(fā)病是最有價值的。NH2SO2NHCONHC4H9CH3SO2NHCONHC4H9整理pptn例例2：環(huán)與非環(huán)生物電子等排體的另一個典型例子是己烯雌酚（stilbestrol）和雌二醇（estradiol），二者有大約相同的生理活性。HOOHHOOH己烯雌酚

28、雌二醇整理pptn許多與雌二醇有關(guān)的非環(huán)類似物也已進行了合成，如下面一些結(jié)構(gòu)式,其中某些有雌甾烷的活性，是雌二醇的部分復制品。OHHOHOOHHOOH1,6-雙（對-羥基苯基）己烷 1,3-雙（對-羥基苯基）己烷 1,2-雙（對-羥基苯基）乙烷整理pptn己烯雌酚的中間雙鍵對于酚羥基和乙基的受體部位正確的空間分布取向是極其重要的，順式異構(gòu)體大約只有反式異構(gòu)體活性的1/4。n己烷雌酚及其他雌二醇的非環(huán)類似物由于雙鍵已不存在，通過碳碳單鍵的自由旋轉(zhuǎn)可轉(zhuǎn)變?yōu)榕c雌激素立體結(jié)構(gòu)相似的構(gòu)象式。但由于C-C單鍵可以自由旋轉(zhuǎn)這種構(gòu)象不如己烯雌酚的立體結(jié)構(gòu)固定，所以效力較弱。 整理pptn例例3：一系列取代的1

29、,1-二苯基-3-氨基-1-丙烯化合物，代表著三環(huán)抗抑郁藥中央環(huán)打開的產(chǎn)物，顯示理想的情感松弛劑活性。另外，更多有效的結(jié)構(gòu)修飾是有關(guān)環(huán)的關(guān)閉。因此，二苯甲酯的芳環(huán)連結(jié)起來，生成了苯茚烷類似物，顯著增強抗膽堿解痙活性。CH(CH3CH2)2NCH2CH2OCOC(CH3CH2)2NCH2CH2OCO二苯甲酯苯茚烷類似物整理pptn例例4：堿性氨基的成環(huán)和開鏈有多種形式，菲蔓嗪（phenmetrazine）的形式代表了一個試圖產(chǎn)生抑制食欲而無麻黃素（ephedrine）或苯丙胺的中樞興奮活性的藥物。 NHOCH3OHHHCH3NHCH3菲蔓嗪麻黃素整理pptn末端N,N-二甲氨基被哌啶基取代，減小

30、后者叔N的鍵角，以便改善堿性基團到陰離子部位的接近。n這種修飾往往導致較強的生物學活性，主要發(fā)現(xiàn)于鎮(zhèn)靜藥、局麻藥、抗組胺和解痙的發(fā)展過程中，如許多鎮(zhèn)靜劑二甲氨基丙基側(cè)鏈的改變，產(chǎn)生了甲硫達嗪（thioridazine）、氯吡嗪和三氟拉嗪（trifluoperazine），都具有較強的抗精神病活性。亞甲基的引入也增加了親脂性。NSCH3OSCH2CH2NCH3NSF3CCH2CH2CH2NN CH3甲硫達嗪三氟拉嗪整理pptn例例5：局麻藥布比卡因（bupivacine）也是由利多卡因類似的側(cè)鏈修飾而產(chǎn)生的。由于大大增加了親脂性，使其在第三、四腰椎注射時產(chǎn)生持續(xù)長時間的椎體麻醉。 CH3NHCO

31、CH3NC4H9布比卡因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3利多卡因整理pptn另外，一系列有價值的抗組胺藥、抗暈動藥、鎮(zhèn)吐藥等，如新鎮(zhèn)吐嗪（cyclizine），氯環(huán)嗪（chlorcyclizine）、甲氯嗪（meclozine），都是由二苯胺類堿性胺基衍生物苯阿拉明拼合成哌嗪結(jié)構(gòu)而成的。CHNHN CH3CH NClN CH3CH NClN CH2ClCHNHCH2CH2NClCH3CH3新鎮(zhèn)吐嗪氯環(huán)嗪甲氯嗪苯阿拉明整理ppt三、具有相似極性的基團三、具有相似極性的基團n例例1：在對氨基苯甲酸對磺胺的拮抗研究中，人們把代謝物與抗代謝物相互關(guān)系的注意力集中到了具有類似極性基團方面，如-

32、COOH和-SO2NHR，通過這些基團的相互交換以尋求拮抗或類似的生物學作用。NH2COOHNH2SO2NHR整理pptn例例2：尼可剎米（nikethamide）被吡啶3-磺酸（pyridine-3-sulphonic acid）所拮抗，而其硝苯基類似物則有類似的呼吸興奮作用。NCONC2H5C2H5NSO3HCONC2H5C2H5NO2尼可剎米吡啶3-磺酸硝苯基類似物整理pptn例例3：更典型的例子是羧酸的四氮唑類似物，如羧基的酸性（pKa4.24.4）與羧基陰離子的共振穩(wěn)定性有關(guān)，而四氮唑的酸性（pKa4.9）是由于每個環(huán)氮原子上負電荷的離域化作用，n雖然許多典型的共振雜化形式說明共振穩(wěn)

33、定性可能比羧基陰離子形成更有效，但氧原子較大的電負性對于決定羧酸酸性的增加是一個關(guān)鍵因素。H+COOHCOOCOONNHNNH+NNNNNNNN整理pptn在尋找降血脂物的過程中，發(fā)現(xiàn)煙酸（nicotinic acid）的四氮唑類似物，降低血中膽固醇作用是煙酸活性的3倍。NCOOHNNNHNN煙酸四氮唑類似物整理pptn在尋找廣譜半合成青霉素的過程中，發(fā)現(xiàn)在芐?；鶄?cè)鏈引入親水基團，擴大了它們對革蘭陰性菌的抗菌活性。因此，羧芐西林（carbenicillin）對革蘭陰性菌（pseudomonas aeruginosa）有活性，這種菌一般對-內(nèi)酰胺類抗生素缺乏敏感性，而且羧芐西林在立體空間上掩蔽了

34、酰胺基-碳，具有耐受內(nèi)酰胺酶的降解特點。n但羧芐西林不能口服給藥，因為-羰基酸在胃酸環(huán)境下容易脫羧生成對酸敏感的芐青霉素。 CHCONHCOOHNOSCOOHCH3CH3羧芐西林整理pptn-（5-四氮唑）-衍生物就是想力圖克服這種缺點。據(jù)報道，青霉素和頭孢菌素的3-（5-四氮唑）和4-（5-四氮唑）類似物，分別具有高效、廣譜抗菌活性。 C CONHHNNN NNOSCOOHCH3CH3H整理pptn頭孢菌素的3-乙酰氧甲基側(cè)鏈被一系列其他結(jié)構(gòu)取代，試圖克服該基團易被水解代謝而失去抗菌活性的缺點，頭孢孟多（cefamandole）就是一個3-（甲基四氮唑-5-巰甲基）類似物，乙酰氧基被其非經(jīng)典

35、電子等排體甲基四氮唑巰基取代，對革蘭陰性菌有廣譜活性，且代射穩(wěn)定性好。NSOC6H5CHCONHHOCOOHSN NN NCH3整理ppt經(jīng)典和非經(jīng)典生物電子等排體取代的各種典型藥物n表表6-7 C、O、N 電子等排體相互取代的某些活性化合物電子等排體相互取代的某些活性化合物母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抗乳腺癌（+）生物電子等排體大大降低了腎上腺能作用 多巴胺經(jīng)多巴胺-氧化酶轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素（）對位羥基增加抑制活性 OOHOCH2OOCH2CH2NH2HOHOCH2ONH2CH2ONH2HO（+）生物電子等排體的活性類似于母體化合物（-）生物電子等排體的活性與母體化合物不同整理p

36、pt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性腺苷脫氨酶底物（腺苷裂解為嘌呤和烴基化部分）（-） 蛋白質(zhì)同化、雄性化作用（-）NNNNNH2H2CHOOHNNNNNH2OHOOHOOHOOHCH3整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性蛋白質(zhì)同化、雄性化作用（+） 雄性化作用（-） OOHCH3HOOOHCH3HOO C CH2CH3OOOHC CH3O整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性利尿作用（+） OCOONHCH2HgCH2CHOMeOCOOOCH2HgCH2CHOMe整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性降低大鼠前列腺和睪丸的重量（+） 重要的生物代

37、謝物質(zhì)，（-）生物電子等排體是一個強效的膽甾醇生物合成抑制劑 MeOONHMeOOHOHONCH3NCH3CH3整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抑制還原形煙酰胺腺嘌呤二核苷的氧化（電子等排體的活性）代謝物：葉酸還原酶底物（-）HNHCH2CH3NNNNH2NOHCH2NHCONH CH CO2H(CH2)2CO2HNNNNH2NNH2CH2NHCONH CH CO2H(CH2)2CO2H整理ppt 表表6-8 S與各電子等排體的取代與各電子等排體的取代母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性某些細菌進入大鼠骨髓的營養(yǎng)劑（-） 大腸桿菌K-12生長營養(yǎng)劑；可以摻入tRNA；以-

38、酮基谷胺酰為氨受體進行轉(zhuǎn)氨作用（-）和（+） NH2(CH2)4CHCOOHNH2NH2(CH2)2SCH2CHCOOHNH2CH COOHCH3CHNHH2CCH3CH COOHHCNH2CH3SCH3整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性高度雄性化和蛋白質(zhì)同化活性（+） 一個通常的嘌呤代謝物（-）和（+）生物電子等排體為一個抗腫瘤藥物；對某些酶的反應有活化作用，而對另一些酶則抑制OHHOHHSNNNHNOHNNNHNSH整理ppt 表表6-9 Si與與C電子等排體的取代電子等排體的取代母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性鎮(zhèn)靜劑（+） 增加呼吸頻率和深度（+）CCH2CH2C

39、H3CH3(CH2O2CNH2)2SiCH2CH2CH3CH3(CH2O2CNH2)2C CHNH3ClCH3CH3CH3Si CHNH3ClCH3CH3CH3整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性間接擬膽堿藥（+）肌肉松弛藥（+）CCH3CH3CH3CH2CH2O COCH3SiCH3CH3CH3CH2CH2O C CH3OCCH3CH3CH3CH2CH2O CONH2SiCH3CH3CH3CH2CH2O C NH2O整理ppt 表表6-10 有關(guān)環(huán)與其非環(huán)類似物的電子等排體的取代有關(guān)環(huán)與其非環(huán)類似物的電子等排體的取代母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抗瘧疾（+）鎮(zhèn)靜、催眠

40、（-）NNHOHCH2ClNC2H5C2H5NNHOHCH2ClNNHNHOOOCH3CH2CH3(CH2)5NHNHOOOCH3CH2整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（+） 毒蕈堿活性（+） NS(CH2)3N(CH3)2HClNSCH2NCH3HClOCH2N+(CH3)3HCH3HHOOH2CCH2CH3CH2N+(CH3)3整理ppt表表6-11 可相互交換的電子等排體基團可相互交換的電子等排體基團母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性抗組胺（+） 抗組胺（+） CH OCH2CH2NCH3CH3NCH OCH2CH2NCH3CH3ClCH2NCH2CH2NCH3CH3CH2NCH2CH2NCH3CH3S整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性雄性化作用（+）抗菌作用（+）抗炎作用（+）OOHOSi(CH3)3CHCHCH2OHNO2OHNHCOCHCl2CHCHCH2OSi(CH3)3O2NOHNHCOCHCl2OCH2OAcOHOOHOCH2OAcOHOOHF整理ppt母體化合物生物電子等排體母體化合物的活性解熱、鎮(zhèn)痛作用（+）生物電子等排體為一抗腫瘤藥物，對某些酶活化，而對另一些酶則抑制CO2-Na+OHOH