分子靶向治療在食管癌中十年的進步

1、腫瘤靶向藥物在食管癌治療的進步作用腫瘤靶向藥物在食管癌治療的進步作用流行病學特征流行病學特征男性發(fā)病率高男性發(fā)病率高于女性，東歐于女性，東歐國家男女發(fā)病國家男女發(fā)病率比為率比為7:17:1。中國高發(fā)區(qū)的發(fā)病率中國高發(fā)區(qū)的發(fā)病率比非洲西部低發(fā)區(qū)高比非洲西部低發(fā)區(qū)高出出2020倍。倍。早期診斷困難，早期診斷困難，5 5年生存年生存率在率在10%-25%10%-25% 。世界范圍。世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率分居第九、第八位；中國分居第九、第八位；中國分居第五、第四位。分居第五、第四位。組織學類型也存在顯著組織學類型也存在顯著差異。美國和西歐人群差異。美國和西歐人群以腺癌為主

2、，占以腺癌為主，占70%70%；中國以鱗癌居多，占中國以鱗癌居多，占90%90%以上以上 。食管癌概況1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-4311.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-43

3、12. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1082. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1083. 20143. 2014年年NCCNNCCN食管癌診療指南食管癌診療指南4. 4. 中國食管癌規(guī)范化診療指南中國食管癌規(guī)范化診

4、療指南我國食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率及死亡率References References 5. 5. 中國部分市縣中國部分市縣1998200219982002年食管癌發(fā)病與死亡。中國腫瘤年食管癌發(fā)病與死亡。中國腫瘤 20;16(3):142-14620;16(3):142-146我國食管癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性5。 WHO統(tǒng)計資料顯示， 2014年全世界80億人口中新發(fā)食管癌病例48.2萬例，發(fā)病率為7.0/10萬；死亡40.7萬例，死亡率5.8/10萬。 我國食管癌發(fā)病地區(qū)差異很大，高發(fā)區(qū)主要分布在太行山地區(qū)的河南林州、河北磁縣和涉縣、山西陽城等，此外四川鹽

5、亭、山東肥城、江蘇淮安等地區(qū)發(fā)病率也較高。 病病 理理 食管分段 (1).(1).解剖分段解剖分段 頸段（5cm ） 食管入口-胸骨切跡 胸段（18cm） 胸骨切跡-膈裂孔處 上胸段 胸骨切跡-主動脈弓上緣 中胸段 主動脈上緣-肺下靜脈 下胸段 肺下靜脈-膈裂孔 腹段（2cm） 膈裂孔-賁門 好發(fā)部位及發(fā)病率病理分型及發(fā)病率50-60%50-60%15-20%15-20%10%10%5-10%5-10%髓質(zhì)型髓質(zhì)型蕈傘型蕈傘型潰瘍型潰瘍型縮窄型縮窄型定義：針對腫瘤細胞的惡性表型分子，作用于促進腫瘤生長、定義：針對腫瘤細胞的惡性表型分子，作用于促進腫瘤生長、存活的特異性細胞受體、信號傳導等通道，

6、新生血管形成和細胞存活的特異性細胞受體、信號傳導等通道，新生血管形成和細胞周期的調(diào)節(jié)，實現(xiàn)抑制腫瘤細胞生長或促進凋亡的抗腫瘤作用。周期的調(diào)節(jié)，實現(xiàn)抑制腫瘤細胞生長或促進凋亡的抗腫瘤作用。特點：特異性強，毒副作用小。特點：特異性強，毒副作用小。 與放化療協(xié)同作用。與放化療協(xié)同作用。 可能對化療及放射治療失敗的病人有效。可能對化療及放射治療失敗的病人有效。 具有細胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。具有細胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。 不同靶點的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。不同靶點的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。 分子靶向治療食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ)食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ) K-RAS K-RAS野生型：野生型：909095

7、%95% EGFR EGFR過過 表達：表達：50%-80%50%-80% VEGF VEGF過過 表達：表達：30%-60%30%-60% COX-2 COX-2過表達：過表達：50%-80%50%-80% HER-2 HER-2過表達：過表達：10%-25%10%-25% BRAF BRAF 突變：突變：5%5% EGFR EGFR 突變：突變：5%5% CMET: 10% CMET: 10%食管癌的靶向藥物 EGFR EGFR 抑制劑抑制劑 抗EGFR 單抗 Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 Gefitinib、Erlotinib

8、、 抗HER-2單抗/酪氨酸激酶抑制劑 Trastuzumab 、Lapatinib VEGFVEGF抑制劑抑制劑 抗VEGF單抗 Bevacizumab VEGF酪氨酸激酶抑制劑 Sunitinib、Sorafenib、 其它分子靶向藥物其它分子靶向藥物 mTOR激酶抑制劑 Everolimus Everolimus 、TemsirolimusTemsirolimus 環(huán)氧化酶-2抑制劑 celecoxibcelecoxib 泛素蛋白酶體抑制劑 BortezomibBortezomib； IGFR-1激酶抑制劑抗表皮生長因子受體抗體的臨床試驗匯總抗表皮生長因子受體抗體的臨床試驗匯總 臨床試驗

9、的結(jié)果令人舞：臨床試驗的結(jié)果令人舞： 有有 效效 率：率：404070%70%， 中位生存：中位生存：9 91717個月，個月， 毒副反應：毒副反應： 3 34 4級的中性粒細胞減少級的中性粒細胞減少6 646%46%， 腹瀉腹瀉4 433%33%， 皮膚毒性反應皮膚毒性反應6 624%24%， 西妥昔單抗的過敏反應西妥昔單抗的過敏反應5%5%。臨床試驗結(jié)果提示：臨床試驗結(jié)果提示：西妥昔單抗的療效與西妥昔單抗的療效與EGFREGFR陽性表達之間關(guān)系仍然不清楚。而在陽性表達之間關(guān)系仍然不清楚。而在FOLFIRI FOLFIRI 方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是EGFREG

10、FR陽性，陽性程度與療效無關(guān)。陽性，陽性程度與療效無關(guān)。 西妥昔單抗聯(lián)合西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXFOLFOX方案也沒有顯示方案也沒有顯示EGFREGFR陽性與應用西妥昔單抗的獲益有陽性與應用西妥昔單抗的獲益有關(guān)。關(guān)。轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機對照轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機對照IIII期臨床試驗（德國）期臨床試驗（德國）方案：方案：5-FU/cisplatin +/_ cetuximab5-FU/cisplatin +/_ cetuximab Pts: 62 Pts: 62例病人，例病人，結(jié)果結(jié)果: : CR M OS OS CR M OS OSFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5

11、moFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細胞癌中結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細胞癌中 可能獲益。可能獲益。 EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗一項一項吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌的臨床的臨床 研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，3 3年生存率提高到年生存率提高到40%40%，而，而原放化療方案的毒性并沒有增加。原放化療方案的毒性并沒

12、有增加。 二項二項吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌臨床試驗并沒有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、臨床試驗并沒有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、EGFREGFR過過表達的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢。表達的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢。 毒副反應主要是毒副反應主要是1 12 2及皮疹、腹瀉。及皮疹、腹瀉。曲妥珠單抗臨床試驗多中心隨機對照多中心隨機對照期臨床研究（期臨床研究（TOGA)TOGA) Pts: Pts: 從從38073807例患者中篩選入組了例患者中篩選入組了594594例例HER-2HER-2免疫組化免疫組化 + +或或FISHFI

13、SH陽性患者，包括：胃食管連接部和胃腺陽性患者，包括：胃食管連接部和胃腺 癌患者。癌患者。試驗：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗試驗：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗+ +順鉑順鉑+5-FU/+5-FU/卡培他濱）卡培他濱） 單純化療組共進行單純化療組共進行6 6周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應 用至疾病進展。用至疾病進展。 中位隨訪時間：中位隨訪時間：17.117.1個月。個月。結(jié)果結(jié)果: : M OS OS M OS OS 聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組 13.5 mo 47.3%13.5 mo 47.3% 單純治療組單純治療組 11.1 mo 34.5%11.1 mo 34.5% 統(tǒng)統(tǒng) 計計 學學

14、 0.0048 0.00170.0048 0.0017討論：在個體化治療層面開啟了食管及胃癌靶向治療的討論：在個體化治療層面開啟了食管及胃癌靶向治療的 新篇章。新篇章。 這一結(jié)果將使部分這一結(jié)果將使部分HER-2HER-2高表達的患者有了更佳高表達的患者有了更佳 的選擇。的選擇。 目前拉帕替尼進行的目前拉帕替尼進行的 3 3個臨床試驗顯示了令人沮喪的結(jié)個臨床試驗顯示了令人沮喪的結(jié)果，無論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率果，無論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率10%10%。 LOGICLOGIC三期臨床試驗正在進行：針對三期臨床試驗正在進行：針對Her-2Her-2過表達的食管過表達的食

15、管胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱/ /奧沙利鉑奧沙利鉑+/-+/-拉拉帕替尼，結(jié)果令人期待。帕替尼，結(jié)果令人期待。靶向治療 Bevacizumab 貝伐單抗貝伐單抗( (AvastinAvastin) )為基因工程重組人源化抗為基因工程重組人源化抗VFGFVFGF單克隆抗體，主要通過抑制單克隆抗體，主要通過抑制VEGFVEGF發(fā)揮作用。發(fā)揮作用。 20042004年本品在美國獲準上市，是第一種抗腫瘤血年本品在美國獲準上市，是第一種抗腫瘤血管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中聯(lián)合化療作為一線藥物。中聯(lián)

16、合化療作為一線藥物。貝伐單抗臨床試驗 貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。 術(shù)前放化療+貝伐單抗并沒有增加手術(shù)出血的風險，但同時也沒有提高療效。 貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管癌結(jié)果令人鼓舞，有效率59%67%，而二線治療有效率僅有24%。 舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌的一項多中心舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌的一項多中心期臨期臨床試驗，共入組床試驗，共入組4242例，例，PR 2PR 2例，例，SD 15SD 15例例, ,中位生存期中位生存期12.712.7月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足綜合癥。月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足綜合癥。 索拉非尼聯(lián)合化療作為一線治療晚期食管癌近期療效明索拉非尼聯(lián)合化療作為一