第十七章超敏反應(yīng)

1、 超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)第十七章第十七章超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)（hypersensitivity）: 又稱變態(tài)反應(yīng)（allergy），是機體受到某些抗原刺激時，出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細胞損傷的異常適應(yīng)性免疫應(yīng)答所致。 根據(jù)發(fā)生機制和臨床特點超敏反應(yīng)分為：根據(jù)發(fā)生機制和臨床特點超敏反應(yīng)分為： 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 細胞溶解型或細胞毒型細胞溶解型或細胞毒型 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 免疫復合物型或血管炎型免疫復合物型或血管炎型 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 遲發(fā)型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)第一節(jié)第一節(jié) I I 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng)（type hypersensitivity）主要由特異

2、性主要由特異性IgE抗體介導產(chǎn)生，發(fā)生于局部或者全身?？贵w介導產(chǎn)生，發(fā)生于局部或者全身。Dr. Kimishige Ishizaka Identification of IgE as the reaginic antibody 1）主要由IgE抗體介導 可發(fā)生于局部，亦可發(fā)生于全身； 2）反應(yīng)發(fā)生迅速，消退也快; 3）通常只引起機體生理功能紊亂; 4）具有明顯的個體差異和遺傳背景。I I 型超敏反應(yīng)的特點：型超敏反應(yīng)的特點：一、一、 參與參與 I I 型超敏反應(yīng)的主要成分型超敏反應(yīng)的主要成分（一）變應(yīng)原（allergens） 是能夠選擇性誘導機體產(chǎn)生特異性IgE抗體的免疫應(yīng)答，引起速發(fā)型變態(tài)反

3、應(yīng)的抗原物質(zhì)。常見的變應(yīng)原主要有： 1) 某些藥物或化學物質(zhì)：如青霉素； 2) 接觸或吸入性變應(yīng)原:植物花粉、真菌、螨、動 物皮毛等; 3)食物變應(yīng)原:牛奶、雞蛋、魚、蝦、防腐劑等; 4）其它。 * IgE 的產(chǎn)生； * IgE為親細胞性抗體，通過其Fc段與肥大 細胞和嗜堿性粒細胞表面FcR I結(jié)合，使機體處于致敏狀態(tài)； * IL-4是誘導細胞產(chǎn)生特異性IgE的重要細胞因子。 （二）（二） IgE 抗體抗體CD4+初始初始T細胞細胞 IL-4等等IL-4等等特異性的特異性的B細胞增殖分化為漿細胞細胞增殖分化為漿細胞IgECD4+Th2細胞細胞1.肥大細胞和嗜堿性粒細胞* 分布 肥大細胞: 結(jié)締

4、組織 嗜堿性粒細胞: 外周血* 細胞生物學特征 1）表面均表達高親和力FcR I； 2）胞質(zhì)內(nèi)含嗜堿性顆粒； 3）抗原特異性結(jié)合的IgE與FcR I 結(jié)合， 可介導肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆 粒，釋放活性介質(zhì)。（三）肥大細胞、嗜堿性粒細胞和（三）肥大細胞、嗜堿性粒細胞和 嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞2.嗜酸性粒細胞*分布 結(jié)締組織* 細胞生物學特征1）釋放生物活性介質(zhì)：一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質(zhì)，可殺傷寄生蟲和病原微生物；2）另一類介質(zhì)與肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的脂類介質(zhì)類似；3）作用具有雙重性。(芳基硫酸脂酶、組胺酶)二、二、 I I 型超敏反應(yīng)的型超敏反應(yīng)的發(fā)生過程和機制發(fā)生過程

5、和機制（一）致敏階段（一）致敏階段（二）激發(fā)階段（二）激發(fā)階段（三）效應(yīng)階段（三）效應(yīng)階段（一）（一）致敏階段致敏階段 變應(yīng)原初次刺激機體 細胞產(chǎn)生特異性IgE IgE F段與肥大細胞和嗜堿粒細 胞表面FR I 結(jié)合 機體處于致敏狀態(tài)（二）（二）激發(fā)階段激發(fā)階段 相同變應(yīng)原再次進入機體 與致敏肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面IgE 可變區(qū)特異性結(jié)合（變應(yīng)原-IgE-肥大細胞、 嗜堿性粒細胞） 脫顆粒 釋放生物活性介質(zhì) 作用于效應(yīng)組織和器官 局部或全身發(fā)生過敏反應(yīng)釋放生物活性介質(zhì) 來源：活化的肥大細胞和嗜堿粒細胞 分類： 預(yù)先形成的介質(zhì)：組胺、激肽原酶 新合成的介質(zhì)： 白三烯（leucotrienes

6、，LTs） 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)1.1.組胺組胺：毛細血管擴張、通透性增加；平滑肌痙攣；腺體分泌增加；作用于神經(jīng)末稍引起癢感。2.2.激肽原酶激肽原酶：促進血漿中的緩激肽和其它激肽類物質(zhì)的轉(zhuǎn)換和釋放，導致平滑肌收縮；毛細血管擴張、通透性增加；刺激痛覺神經(jīng)產(chǎn)生疼痛。 趨化作用顆粒內(nèi)預(yù)先存在的介質(zhì)及其作用：顆粒內(nèi)預(yù)先存在的介質(zhì)及其作用：1.1.白三烯（白三烯（LTs)LTs):由細胞膜磷脂代謝產(chǎn)物花生四烯酸衍生而成，可使平滑肌強烈長久收縮、痙攣且不能被抗組胺藥緩解；(脂氧合酶)2.

7、2.前列腺素前列腺素D D2 2(PGD(PGD2 2) ):是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，使平滑肌收縮、毛細血管擴張和通透性增加； (環(huán)氧合酶)3.3.血小板活化因子（血小板活化因子（PAF)PAF):羥基化磷脂在磷脂酶和乙酰轉(zhuǎn)移酶作用后形成的產(chǎn)物，可凝聚和活化血小板而使之釋放組胺、5-羥色胺等物質(zhì)。4、細胞因子：IL-1，TNF-，IL-4，IL-13新合成的介質(zhì)及其作用新合成的介質(zhì)及其作用：（三）效應(yīng)階段（三）效應(yīng)階段 即刻反應(yīng)（或早期反應(yīng)）：接觸變應(yīng)原后數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時； 晚期反應(yīng)：發(fā)生在變應(yīng)原刺激后-小時，可持續(xù)數(shù)天或更長。 早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)特點早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)特點 （1）早期

8、反應(yīng)特點 1）發(fā)生迅速； 2）多為功能紊亂； 3）經(jīng)過緊急治療可完全恢復； 4）儲存介質(zhì)主要參與早期反應(yīng)。 （2）晚期反應(yīng)特點 1）發(fā)生較慢； 2）伴有炎癥改變； 3）新合成介質(zhì)、細胞因子及嗜酸粒細胞等主要 參與晚期反應(yīng)。 中性粒細胞,嗜堿性粒細胞, 巨噬細胞TH1細胞1. 全身過敏性反應(yīng) (1)藥物過敏性休克 (2)血清過敏性休克2.呼吸道過敏反應(yīng)：支氣管哮喘、花粉癥3.消化道過敏反應(yīng)4.皮膚過敏反應(yīng)三、三、 臨床臨床常見的常見的疾病疾病 皮膚過敏癥皮膚過敏癥蕁麻疹蕁麻疹 （一）變應(yīng)原檢測找出變應(yīng)原，避免接觸 詢問病史、皮膚試驗 （二）脫敏治療.異種免疫血清脫敏療法.特異性變應(yīng)原脫敏療法 四

9、、四、防治原則防治原則皮下免疫皮下免疫-IgG產(chǎn)生產(chǎn)生-與與IgE競爭結(jié)合變應(yīng)原競爭結(jié)合變應(yīng)原（三）藥物防治 1.抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放； 阿司匹林 色甘酸二鈉 腎上腺素 氨茶堿 2.生物活性介質(zhì)拮抗劑； 苯海拉明 撲爾敏 異丙嗪 3.改善效應(yīng)器官反應(yīng)性； 腎上腺素 氯化鈣（四）免疫新療法 1.IL-12，下調(diào)IgE的產(chǎn)生 2.DNA疫苗，誘導Th1型應(yīng)答 3.IgE人源化單抗的制備 4.重組可溶性IL-4受體 第二節(jié)第二節(jié) II 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) （type II hypersensitivity）II型超敏反應(yīng)是由型超敏反應(yīng)是由IgG或或IgM類抗體與靶細胞表面相類抗體與靶細胞表面

10、相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細胞和應(yīng)抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。 （一）靶細胞及其表面抗原 * 變應(yīng)原：同種異型抗原（ABO血型抗原、Rh和HLA抗原等）、共同抗原、改變的自身抗原、與自身組織結(jié)合的藥物半抗原或抗原抗體復合物等。 * 靶細胞：正常組織細胞、改變的自身組織細胞、抗原表位結(jié)合修飾的自身組織細胞； 一一 、發(fā)、發(fā) 生生 機機 制制（二）抗體、補體和效應(yīng)細胞的作用、抗體： IgG、IgM 等。、效應(yīng)細胞：巨噬細胞、中性粒細胞、細胞。 3、效應(yīng)分子 補體

11、* 激活補體溶解靶細胞 * 激活吞噬細胞調(diào)理吞噬 * ADCC效應(yīng)殺傷靶細胞 * 抗細胞表面受體的自身抗體與受體 結(jié)合刺激或抑制靶細胞功能 IgG、IgM類抗體靶細胞表面抗原 形成免疫復合物二臨床常見的疾病二臨床常見的疾病. .輸血反應(yīng).新生兒溶血癥.自身免疫性溶血性貧血.藥物過敏性血細胞減少癥.肺出血腎炎綜合征（oodpastureoodpastures ssyndromesyndrome）.甲狀腺功能亢進肺肺腎綜合（腎綜合（Goodpasture綜合癥）綜合癥）病毒病毒(A2型流感病毒型流感病毒)、有機溶劑、有機溶劑肺組織損傷肺組織損傷吸入吸入自身抗體自身抗體 腎小球損傷腎小球損傷產(chǎn)生產(chǎn)生

12、肺泡壁與腎小球肺泡壁與腎小球基底膜為共同抗原基底膜為共同抗原交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)甲狀腺濾泡垂體B細胞LATSGraves病（簡稱GD）又稱毒性彌漫性甲狀腺腫 第三節(jié)第三節(jié) 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) （type hypersensitivity） 型超敏反應(yīng)是由中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。一、發(fā) 病 機 制（一）可溶性免疫復合物的形成與沉積中等大小可溶性IC的形成：可溶性抗原 + IgG、IgM 類抗體 1）大分子量吞噬清除2）中分子量不易清除，易

13、沉積3）小分子量濾過排出免疫復合物影響免疫復合物沉積的因素 （1）補體功能缺陷或障礙 （2）免疫復合物量過大或吞噬細胞功能 異?；蛉毕菅h(huán)IC易沉積于靜水壓較高的毛細血管迂回處。(4）血管內(nèi)高壓及形成渦流（3）血管活性胺類物質(zhì)的作用 1）胺類活性物質(zhì)的釋放 * IC直接與血小板表面FcR結(jié)合釋放組胺等 * 補體活性片段作用于肥大細胞,嗜堿性粒細胞, 血小板釋放組胺等 2）組胺的效應(yīng) * 增加血管通透性，有利于IC沉積和嵌入（二）免疫復合物沉積后引起組織損傷機制（二）免疫復合物沉積后引起組織損傷機制 臨床常見疾病臨床常見疾病血清病血清病類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)發(fā)熱、

14、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和一過性蛋白尿。停止節(jié)腫痛和一過性蛋白尿。停止注射抗毒素后癥狀可自行消退注射抗毒素后癥狀可自行消退類風濕因子類風濕因子(rheumatoidfactor)：病毒或支原體持續(xù)感染，能使體病毒或支原體持續(xù)感染，能使體內(nèi)內(nèi)IgG分子發(fā)生變性，從而刺激機分子發(fā)生變性，從而刺激機體產(chǎn)生抗變性體產(chǎn)生抗變性IgG的自身抗體。這的自身抗體。這種抗體以種抗體以IgM為主，也可以是為主，也可以是IgG或或IgA。自身變性。自身變性IgG與類風濕因與類風濕因子結(jié)合，形成免疫復合物，反復子結(jié)合，形成免疫復合物，反復沉積于小關(guān)節(jié)滑膜，導致關(guān)節(jié)變沉積于小關(guān)節(jié)滑膜，導致關(guān)節(jié)變形。形。 第四節(jié)第四節(jié)

15、 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) （type hypersensitivity） 由致敏T細胞再次接觸相同抗原后發(fā)生的,引起以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主的炎癥反應(yīng)。此型超敏反應(yīng)發(fā)生較慢，通常在接觸相同抗原后48-72小時出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，因此又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 型超敏反應(yīng)特點：型超敏反應(yīng)特點： 1.沒有抗體和補體參與； 2.由致敏T細胞受抗原再次刺激造成； 3. 單核細胞浸潤為主； 4. 反應(yīng)慢，24-72小時后出現(xiàn)； 5. 一般沒有個體差異。一、發(fā)一、發(fā) 生生 機機 制制（一） 抗原與相關(guān)細胞 抗原： 胞內(nèi)寄生菌、某些病毒、寄生 蟲和化學物質(zhì)。 細胞：，細胞 （二）細胞介導炎癥反應(yīng)和組織損傷 1、

16、 由CD4+Th1、 CD8+ CTL 細胞介導 2、 CD4+Th1 釋放趨化因子、IFN-、IL-2、IL-3和GM-CSF等 以單核細胞及淋巴細胞浸潤為主的免疫損傷。 3、 CD8+ CTL介導的細胞毒作用 1、釋放穿孔素； 2、釋放顆粒酶； 3、通過Fas/FasL途徑靶細胞凋亡。 型超敏反應(yīng)發(fā)生機制型超敏反應(yīng)發(fā)生機制二二 臨床常見疾病臨床常見疾病 1感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)2接觸性遲發(fā)型超敏反應(yīng)感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)結(jié)核結(jié)核肉芽腫中心是由mf融合成的巨細胞，在缺氧和mf的細胞毒作用下，可形成干酪樣壞死。* *結(jié)核桿菌抵抗活化巨噬細胞的殺傷效應(yīng)接觸性遲發(fā)型超敏反應(yīng)接觸性遲

17、發(fā)型超敏反應(yīng)接觸性皮炎接觸性皮炎油漆、染料、農(nóng)藥等與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成完全抗原，經(jīng)朗格漢斯細胞攝取提呈給T細胞，并刺激細胞活化分化為效應(yīng)性T細胞。機體再次接觸相應(yīng)抗原可發(fā)病，導致局部皮膚出現(xiàn)紅腫、皮疹、水皰。IgEIgE肥大細胞肥大細胞 嗜堿性粒細胞嗜堿性粒細胞 I I 型型速發(fā)型速發(fā)型IgM/IgGIgM/IgG 補體補體 NK NK 中性粒細胞中性粒細胞巨噬細胞巨噬細胞 II II 型型 細胞毒型細胞毒型 III III 型型 免疫復合物型免疫復合物型APC APC Th1/TcTh1/Tc細胞細胞 巨噬細胞巨噬細胞 IV IV 型型遲發(fā)型遲發(fā)型IgG/IgMIgG/IgM 補體補體 血小

18、板血小板 中性粒細胞中性粒細胞 嗜堿性粒細胞嗜堿性粒細胞機體致敏機體致敏 變應(yīng)原與細胞表面的變應(yīng)原與細胞表面的IgEIgE結(jié)合結(jié)合 FcRIFcRI交聯(lián)導致脫顆粒交聯(lián)導致脫顆粒 活性介質(zhì)作用于效應(yīng)器官活性介質(zhì)作用于效應(yīng)器官抗體與自身抗原靶細胞結(jié)合抗體與自身抗原靶細胞結(jié)合 激活補體溶解靶細胞（激活補體溶解靶細胞（CDCCDC） 增加巨噬細胞等調(diào)理吞噬作用增加巨噬細胞等調(diào)理吞噬作用NKNK通過通過ADCCADCC殺傷靶細胞殺傷靶細胞 中等大小中等大小ICIC沉積血管壁沉積血管壁 激活補體，激活補體， 激活嗜堿性粒、中性粒細胞激活嗜堿性粒、中性粒細胞 使血管透性增加，溶酶體釋放，使血管透性增加，溶酶體釋放，血小板凝集形成血栓血小板凝集形成血栓APCAPC將抗原提呈給將抗原提呈給T T使之致敏使之致敏 T Th h1 1釋放細胞因子激活釋放細胞因子激活M M M M釋放炎癥介質(zhì)引起炎癥反釋放炎癥介質(zhì)引起炎癥反應(yīng)應(yīng) TcTc直接殺傷靶細胞直接殺傷靶細胞 過敏性休克過敏性休克 蕁麻疹蕁麻疹 過敏性哮喘過敏性哮喘 / /花粉癥花粉癥過敏性胃腸炎過敏性胃腸炎 溶血性貧血溶血性貧血 血細胞減少癥血細胞減少癥 新生兒溶血新生兒溶血