中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)課件尤啟東版本18

1、第十八章第十八章 抗病毒藥抗病毒藥Antiviral Agents l病毒是由以一種單鏈或雙鏈的核酸(DNA或RNA)為核心，外間被稱為衣殼的蛋白質(zhì)所包裹，形成病毒粒子。 甲型流感病毒l DNA病毒在進(jìn)入宿主細(xì)胞后，在宿主的細(xì)胞核中將病毒的DNA通過宿主細(xì)胞的多聚酶轉(zhuǎn)錄成mRNA，然后mRNA翻譯合成病毒特定的蛋白。l RNA病毒在宿主細(xì)胞中依賴成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA或依賴病毒的RNA自身作為mRNA進(jìn)行復(fù)制。值得關(guān)注的是，在RNA病毒中，有一類病毒稱為逆轉(zhuǎn)錄病毒，這些病毒與艾滋病(AIDS)，及T-細(xì)胞白血病有關(guān)。l 抗病毒藥物的作用主要通過影響病毒復(fù)制周期的某個環(huán)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。

2、l 當(dāng)病毒侵入人體后，機(jī)體的免疫系統(tǒng)將產(chǎn)生免疫應(yīng)答，抗病毒藥的作用是抑制病毒的繁殖，使宿主的免疫系統(tǒng)對抗病毒的侵襲，修復(fù)被破壞的組織。l 由于病毒宿主的相互作用的復(fù)雜性，因此大多數(shù)抗病毒藥物在發(fā)揮治療作用時，對人體產(chǎn)生毒性或抗病毒的作用較低。 第一節(jié)第一節(jié) 抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（Antinonretroviral Agents）抗病毒藥物根據(jù)其作用的部位分為抗病毒藥物根據(jù)其作用的部位分為l抑制病毒復(fù)制的藥物抑制病毒復(fù)制的藥物l影響病毒核酸復(fù)制的藥物影響病毒核酸復(fù)制的藥物l影響核糖體翻譯的藥物影響核糖體翻譯的藥物 一、抑制病毒復(fù)制的藥物一、抑制病毒復(fù)制的藥物（Agents Act

3、ing on Early Steps of Viral Replication）1、M2蛋白抑制劑l M2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，以二硫鍵連接成同型四聚體，大量存在于感染宿主細(xì)胞表面。 l M2蛋白抑制劑主要通過干擾M2蛋白離子通道活性，改變宿主細(xì)胞表面電荷，抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的增殖，同時還能阻斷病毒的裝配。 lM2蛋白抑制劑抗病毒藥物主要有，鹽酸金剛烷胺(Amantadine Hydrochloride)和鹽酸金剛乙胺(Rimantadine hydrochloride)。這類藥物的基本結(jié)構(gòu)特征

4、是含有飽和三環(huán)癸烷金剛烷（Adamantane）環(huán)，形成剛性籠狀結(jié)構(gòu)。金剛烷Adamantane 鹽酸金剛乙胺l 鹽酸金剛烷胺主要是抑制病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部，也抑制病毒復(fù)制的早期階段。在臨床上對預(yù)防和治療各種A型的流感病毒。本品抗病毒譜較窄，對B型流感病毒、風(fēng)疹病毒、麻疹病毒等感染均無效。本品能穿透血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng) 。 l 鹽酸金剛乙胺是鹽酸金剛烷胺的衍生物?？笰型的流感病毒的活性比鹽酸金剛烷胺強(qiáng)4-10倍而中樞神經(jīng)的副作用也比較低。NH2HCl鹽酸金剛烷胺HClH2NCH32、流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑、流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑l 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（Neuramin

5、idase, NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，為病毒復(fù)制過程的關(guān)鍵酶。l NA可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其它的宿主細(xì)胞。 神經(jīng)氨酸酶水解神經(jīng)氨酸-糖蛋白復(fù)合物示意圖唾液酸OOHOO糖蛋白HOHNH3COHOOH神經(jīng)氨酸酶OOHOHOHNH3COHOOHHOHOOOHOHOHNH3COHOOHHOOOHOOHHOHNH3COHOOHHO糖蛋白 l在研究過程中通過模擬這一過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了第 一個神經(jīng)氨酸酶抑制劑DANA。l DANA與唾液酸相比，前者和NA的結(jié)合能力高約1000倍，但對流感病毒NA的特異性很差，對流感病毒動物模型研究

6、中的效果也不理想。l 扎那米韋可以特異性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒從感染細(xì)胞表面釋放，防止病毒呼吸擴(kuò)散，從而抑制流感病毒的復(fù)制。但本品的極性很大，口服生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。OHNHOOHHOCOOHOHH3COOHNHOOHHOCOOHNHNHH2NH3CO256784DANA 扎那米韋扎那米韋 OHNHOOHHOCOOHNHNHH2NH3CO256784胍基有較強(qiáng)的親水性，口服胍基有較強(qiáng)的親水性，口服生物利用度較差，用極性較生物利用度較差，用極性較小的氨基代替高極性的胍基。小的氨基代替高極性的胍基。 用烷氧基來代替甘油基，一方面可用烷氧基來代替甘油基，一

7、方面可以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度使之以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度使之與氧離子六元環(huán)過渡態(tài)更接近與氧離子六元環(huán)過渡態(tài)更接近 。 扎那米韋扎那米韋 對扎那米韋進(jìn)行改造，設(shè)計(jì)并合成得到新的NA抑制劑GS4071 。OH2NHNH3CH3CH3COOHO GS4071l GS4071有較強(qiáng)的抑制NA的活性，但和扎那米韋一樣口服生物利用度較低，將GS4071的羧基用乙醇酯化得到奧司他韋，口服生物利用度可達(dá)80%，經(jīng)腸胃道吸收后經(jīng)體內(nèi)酯酶的代謝迅速轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物GS4071，產(chǎn)生抑制

8、流感病毒的活性。a) 唾液酸與NA的相互作用 b) GS4071與NA的相互作用 OHHOHOCO2HOHHOHOCO2EtOHOOCO2EtOMsOOCO2EtOMsOOCO2EtOMsHOOCO2EtOOCO2EtNHtBuHOOCO2EttBu-NOCO2EtN(allyl)2tBu-HNOCO2EtN(allyl)2tBu-NOCO2EtAcN(allyl)2Ac-HNOCO2EtNH2Ac-HNOCO2EtH3PO4SO2ClEtOH(Me)2C(OMe)2TsOHMsClTfOHEt2COBH3KHCO3tBuNH2MgCl2MsCl(Allyl)2NHPhSO3HAc2OAcON

9、a1) HCl, EtOH2) TFA1) NDMBA, Pb(Ac)2, Ph3P2) H3PO4(I)(II)(III)(IV)磷酸奧司他韋的合成路線磷酸奧司他韋的合成路線二、影響病毒核酸復(fù)制的藥物（Agents Acting on Viral Nucleic Acid Replication）l 作用機(jī)理作用機(jī)理病毒粒子由蛋白質(zhì)和核酸組成，其中的核酸僅為DNA或RNA中的一種。干擾病毒核酸復(fù)制的藥物，主要是干擾核酸的合成。TPOHPP3OH5TPAPCPGTPAPCPGPAPGPAP模板引物核苷酸的合成 干擾病毒核酸復(fù)制的藥物，在合成過程中競爭性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相結(jié)合，從而

10、抑制酶的活性，干擾病毒核酸的合成，產(chǎn)生抗病毒作用。該類藥物的分類如下：核苷類核苷類 嘧啶核苷類嘧啶核苷類 嘌呤核苷類嘌呤核苷類 糖基修飾的核苷類糖基修飾的核苷類 非核苷類非核苷類 嘧啶核苷類嘧啶核苷類 l碘苷碘苷 其化學(xué)結(jié)構(gòu)和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。碘苷本身無活性，它在體內(nèi)被細(xì)胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下圖)，后者是活性形式。碘苷ONHNOOHOIOHONHNOOOIOHPHOOOHONHNOOOIOHPOOOHPOHOOHONHNOOOIOHPOOOHPOOOHPOHOOH 在3次磷酸化過程中，由于單純皰

11、疹病毒編碼的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于細(xì)胞內(nèi)的酶，從而造成碘苷在病毒中的濃度高于正常細(xì)胞，使其抗皰疹病毒具有選擇性。 碘苷對單純皰疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，對流感病毒等RNA病毒無效。由于毒副作用較大，且應(yīng)用范圍較窄，水溶性較小，在臨床上應(yīng)用較少。 碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。這二個酶使得碘苷和單磷酸碘苷在體內(nèi)分別分解為5-碘代尿嘧啶和單磷酸尿苷。NHHNOOIONHNOOOIOHPHOOOH5-碘代尿嘧啶 單磷酸尿苷 l 屈氟尿苷的作用機(jī)理和碘苷相類似，其水溶性較大，對I型和II型單純皰疹病毒均有效。可用于治療眼睛皰疹感染和抗碘苷的病毒疾病。l 阿糖胞苷是胞嘧啶衍

12、生物，能阻止脫氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成，和碘苷的作用機(jī)理基本相同。本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成單磷酸酯、雙磷酸酯及三磷酸酯，從而抑制DNA多聚酶和還原酶。臨床上用于治療帶狀皰疹病毒所引起的感染。ONHNOOHOCF3OH屈氟尿苷 ONNNH2OHOOHHO阿糖胞苷 嘌呤核苷類嘌呤核苷類 l 阿糖腺苷(Vidarabine) 在體內(nèi)也是通過轉(zhuǎn)化為其三磷酸酯衍生物而干擾DNA合成的早期階段。 具有抗單純皰疹病毒（HSV1和HSV2）作用，臨床上用以治療單純皰疹病毒性腦炎和免疫缺損病人的帶狀皰疹和水痘感染，但對巨細(xì)胞病毒無效。 經(jīng)靜脈滴注給藥，進(jìn)入體內(nèi)被腺苷脫氨酶脫氨生成阿拉伯糖次黃嘌呤(20-

13、5)，抗病毒作用減弱。因此設(shè)計(jì)合成了碳環(huán)類似物Cyclaradine ，它可以拮抗腺苷脫氨酶，并能在水中穩(wěn)定存在，具有較好的抗DNA病毒活性。NNNNOHOOHHONH2HNNNNOHOOHHOO腺苷脫氨酶NNNNHOOHHONH2阿糖腺苷 （20-5）Cyclaradine糖基修飾的核苷類糖基修飾的核苷類 由于腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而喪失活性，在尋找腺苷脫氨酶抑制劑的過程中，通過對糖基進(jìn)行修飾發(fā)現(xiàn)了一些開環(huán)的核苷有較好的抗病毒活性。l 阿昔洛韋 HNNONNOHOH2N本品是開環(huán)的鳥苷類似物，為廣譜抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎治療

14、，也可用于治療乙型肝炎。 缺點(diǎn)：水溶性差，口服吸收少，可產(chǎn)生抗藥性。阿昔洛韋的合成路線HNNONNHH2NAc2O(AcO)2ZnAcHNNONNHH2NAcOOH3CSOOOHHNNONNNHOH3COOCH3OHNNONNNHOH3COOH水解40% CH3NH2阿昔洛韋的作用機(jī)理獨(dú)特，只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷，而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式（如下圖），才能發(fā)揮其干擾病毒DNA合成的作用。因此在病毒和宿主之間具有很高的選擇性 。HNNONNH2NOOH胸苷激酶皰疹病毒HNNONNH2NOO POOHOHHNNONNH2NOO POOOHPOOHOHHNN

15、ONNH2NOO POOOHPOOOHPOOHOH核苷二磷酸激酶(細(xì)胞酶系)l 地昔洛韋在水中溶解度比阿昔洛韋大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進(jìn)入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋而產(chǎn)生活性。 l 伐昔洛韋是阿昔洛韋的纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內(nèi)經(jīng)腸壁或肝臟代謝生成阿昔洛韋繼而轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用，克服了阿昔洛韋口服吸收生物利用度低的缺點(diǎn)。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。 NNNNH2NOOH地昔洛韋 HNNONNH2NOOCH3OCH3NH2伐昔洛韋 l 更昔洛韋作用機(jī)制和阿昔洛韋相似。對巨細(xì)胞病毒的作用比阿昔洛韋強(qiáng)，但毒性比較大，主要用于治療巨細(xì)胞病毒引起的嚴(yán)重感染。l 噴

16、昔洛韋是更昔洛韋的電子等排體。和阿昔洛韋相比，具有相同的抗病毒譜，在停藥后仍可保持較長時間的抗病毒活性，而阿昔洛韋停藥后其抗病毒活性會迅速消失。 l 泛昔洛韋是噴昔洛韋的前藥。口服后在胃腸道和肝臟中迅速被代謝產(chǎn)生噴昔洛韋，生物利用度達(dá)77%。HNNONNOHOH2NHOHNNONNHOH2NHONNNNH2NOOOCH3CH3O更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋l 西多福韋是合成胞嘧啶非環(huán)狀核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后被宿主細(xì)胞的酶轉(zhuǎn)化為活化的西多福韋二磷酸酯而發(fā)揮作用。對痤瘡病毒有較強(qiáng)的抑制作用，對耐阿昔洛韋的HSV病毒株和耐更昔洛韋的病毒株也有效。副作用較大，會引起腎小管損傷而產(chǎn)生腎毒性。l 阿德福韋是

17、腺嘌呤的非環(huán)狀核苷衍生物，對嗜肝病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用，對拉米夫定(3TC)耐藥的病毒變異株有較好的抑制作用。臨床上用于治療慢性乙型肝炎，對晚期AIDS患者能延長其存活時間，且無致畸、誘變、致癌及胚胎毒性。西多福韋NNNH2OOOHPOOHOHNNNH2OPOOHOHNN阿德福韋非核苷類非核苷類l 利巴韋林利巴韋林廣譜的抗病毒藥物，體內(nèi)外對RNA和DNA病毒都有活性，對多種病毒例如呼吸道合胞病毒，副流感病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒等有抑制作用。本品的合成是以三氮唑甲酸酯為原料在酸催化下和核糖縮合而成。NNNH2NOOHOOHOH利巴韋林利巴韋林 NHNNOOCH3O

18、AcOOAcAcOOAcHOAcOOAcAcONNNOOCH3CH3OH / NH3OHOOHHONNNNH2O本品可視為磷酸腺苷(AMP)和磷酸鳥苷(GMP)生物合成前體氨基咪唑酰氨核苷(AICAR)的類似物。本品與鳥苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性。因此本品易被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化。所得利巴韋林一磷酸酯可以抑制單磷酸次黃嘌呤核苷(IMP)脫氫酶，從而抑制了GMP的生物合成。OOHOHHONNNNH2OOOHOHHONNNNH2OOOHOHHONNNNHONH2OOHOHHONNNNHNH2OOHOHHONNNH2NH2OAICAR鳥苷腺苷本品在使用過程中有較強(qiáng)的致畸作用，故

19、孕婦禁用。 HOPHOOOHONaOPNaOOONaOHOPHOOOHO膦甲酸(PFA )膦甲酸鈉膦乙酸(PAA )逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶(IC50)DNA病毒的病毒的DNA聚合酶聚合酶哺乳動物哺乳動物DNA聚合酶聚合酶PFA0.11 M1 M3050 M不抑制PAA500 M1 M3050 M不抑制l 非核苷類抑制病毒核酸復(fù)制的藥物還有膦甲酸和膦乙酸非核苷類抑制病毒核酸復(fù)制的藥物還有膦甲酸和膦乙酸三、影響核糖體翻譯的藥物影響核糖體翻譯的藥物（Agents Acting on Viral Ribosome Translation） 作用機(jī)制：影響核糖體翻譯的藥物阻斷了在細(xì)胞核糖體上將mRNA的遺傳信

20、息翻譯到蛋白質(zhì)合成中去，從而減少了病毒蛋白質(zhì)的合成。 l 美替沙腙為縮氨硫脲類化合物，可以抗前病毒，包括天花和牛痘，對某些RNA病毒如鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒也有抑制作用。NNOHNNH2OCH3美替沙腙 l 酞丁安是我國自行研制的縮氨硫脲類抗病毒藥物。對沙眼衣原體和單純皰疹病毒型和型有強(qiáng)效抑制作用，臨床用作滴眼劑治療各型沙眼，外用油膏治療單純皰疹、帶狀皰疹和尖銳濕疣。NOOCH3NNHNONH2NHSNH2 酞丁安 第二節(jié)第二節(jié) 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（Antiretroviral Agents）l 與逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的疾病主要有獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱艾滋病(

21、AIDS)，及T-細(xì)胞白血病。AIDS是由人免疫缺陷病毒型(HIV-)感染引起的嚴(yán)重疾病。 逆轉(zhuǎn)錄病毒作用圖 l 抗艾滋病毒藥物， 作用于HIV-病毒感染細(xì)胞并進(jìn)行復(fù)制的過程的各個階段。具體分類如下：逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 HIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑 核苷類核苷類 非核苷類非核苷類 肽類抑制劑肽類抑制劑 擬肽類抑制劑擬肽類抑制劑 非肽類抑制劑非肽類抑制劑 核苷類核苷類 l 齊多夫定（AZT）在體外對HIV-有抑制作用，進(jìn)入HIV感染的細(xì)胞內(nèi)，先由宿主細(xì)胞內(nèi)的胸苷激酶，胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5磷酸化AZT(AZTTP)。齊多夫定(AZT)ON3HOHNNCH3OOON3

22、OTPOHOOHON3OTPOOOHPOHOOH胸苷激酶胸苷酸激酶ON3OTPOOOHPOOOHPOHOOH核苷二磷酸激酶AZTTP 生成的AZTTP可競爭性抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶對三磷酸胸苷(TTP)的利用，使DNA鏈中止增長而阻礙病毒繁殖。AZTTP對病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的親合性比對正常細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)約100倍，因此具高選擇性的抗病毒作用。本品吸收迅速，口服生物利用度約為60%70%。本品的主要毒性為骨髓抑制，表現(xiàn)為貧血 。齊多夫定的合成是由脫氧胸腺嘧啶核苷為起始原料，和2-氯-1,1,2-三氟三乙胺反應(yīng)，得到環(huán)狀化合物，再和疊氮化鋰反應(yīng)制得AZT。OOHHOHNNCH3OOOHONNCH3OOO

23、N3HOHNNCH3OODMFNH4Cl , DMFLiN3FClF FNCH3CH3脫氧胸腺嘧啶核苷 l 扎西他濱（ddC）的作用機(jī)理與齊多夫定相同，和齊多夫定聯(lián)用時，有加合和協(xié)同的抗病毒作用。副作用為周圍神經(jīng)病變。l 司他夫定( d4T)為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物 ，對酸穩(wěn)定，口服吸收良好。其作用機(jī)制和AZT，ddC相似。對HIV-I和-II有同等抑制作用，對齊多夫定耐藥的HIV病毒株有抑制作用，但骨髓毒性比AZT低10倍以上。 OHONNNH2O扎西他濱OHOHNNOOCH3司他夫定l 拉米夫定(3TC)是雙脫氧硫代胞苷化合物，作用機(jī)制和AZT相似。對逆轉(zhuǎn)錄酶的親合力大于人DNA聚合酶的親和力

24、，具有選擇性作用。口服吸收良好，生物利用度可達(dá)72%95%。l 去羥肌苷(ddI)是嘌呤核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后在酶的作用下生成二脫氧腺苷（DDA）的5-單磷酸酯，再在體內(nèi)磷酸化酶的作用下生成DDA的三磷酸酯，DDA的三磷酸酯在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下?lián)饺氲匠跎鶫IV病毒的DNA中，終止前病毒DNA的延長而發(fā)揮作用。SOHONNNH2O拉米夫定OHOHNNNNOOHONNNNNH2去羥肌苷二脫氧腺苷l 阿巴卡韋(Abacavir)常用其硫酸鹽，臨床上和其它藥物，如AZT，3TC，d4T等合用有很好的協(xié)同作用，用于治療HIV感染的病人。本品的口服吸收好(75%)，能穿過血腦屏障(BBB)進(jìn)入腦部和脊髓液

25、。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐、不適和皮疹。HOHNNNNHNH2N阿巴卡韋l 核苷類抗艾滋病藥物的構(gòu)效關(guān)系研究表明：糖苷的5-羥基是必需的。糖的3位可以是疊氮、氫、氟原子取代，也可以是2，3為雙鍵?？捎秒s原子，特別是硫原子代替2，3-雙脫氧糖上的次甲基。藥物結(jié)構(gòu)中的堿基可用其它合適的核酸堿基來代替，從而可以比較糖甙部分對生物活性的影響。非核苷類非核苷類 l 作用機(jī)制：直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活從而抑制HIV-1的復(fù)制。 l 臨床上非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常不單獨(dú)使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。 NHOOF3CCll 恩非韋侖是野

26、生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4細(xì)胞的數(shù)量和減少HIV-RNA的量。恩非韋侖l 奈韋拉平為專一性的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，僅可抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，對其它的逆轉(zhuǎn)錄酶無作用。構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明：a、三個環(huán)中，外側(cè)二個環(huán)中的一個必須是吡啶環(huán)，當(dāng)這二個環(huán)均為吡啶環(huán)時，效果最好。b、吡啶基的4位須有一個體積小的親脂性取代基。c、內(nèi)酰胺必須有一個游離的氫質(zhì)子。本品和核苷類抑制劑合用時有相加作用，對AZT耐藥的HIV病毒株也有效。缺點(diǎn)：快速誘導(dǎo)耐藥性 。NNHNNOH3CHIV蛋白酶水解病毒蛋白的示意圖 OHHHNOR2NHNOOR1Hlle50lle50

27、Gly27 Asp25 Asp25Gly27剪切點(diǎn)OHHHNHOR2NHNOOR1Hlle50lle50Gly27 Asp25 Asp25 Gly27OHHIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)：用含有羥基的sp3雜化碳原子模擬蛋白酶催化肽水解的過渡態(tài)。 肽類抑制劑肽類抑制劑 NHGlu-lleAsnOOHPheSerNHHNGluOH3CH3CArg NH2lleThrH3COOHAsnNHlleOValGluSerVasAsnNHNOHOlleVal OCH3LeuSerAG1002 Ki0.55M MVT101 Ki=0.78M JG-365Ki=0.66nM U-85548eKi1nM 擬肽類抑制劑擬肽類抑制劑 l沙奎那韋NHOHNHHONHBu-tOHNONH2ON本品是第一個上市的HIV-1蛋白酶抑制劑。與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用治療晚期HIV感染。口服吸收