腫瘤免疫逃逸機制研究進展(高級細胞生物學作業(yè))原創(chuàng)、重復(fù)率低于20%

1、腫瘤免疫逃逸機制的研究進展 課程：高級細胞生物學 任課教師：XX 教授 指導(dǎo)教師：XX 教授 學生：XX 學號：XXX 班級：預(yù)防獸醫(yī)2014年12月8腫瘤免疫逃逸機制的研究進展摘要：腫瘤免疫逃逸（Tumor Escape）是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。機體具有多種抗腫瘤免疫機制，但是腫瘤仍然能在機體內(nèi)發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移是因為腫瘤能夠產(chǎn)生免疫抑制因子：改變其表面抗原，通過Fas/Fasl反擊機體的免疫等方法來逃避機體的免疫監(jiān)視，發(fā)生免疫逃逸等。本文對腫瘤的免疫逃逸機制研究現(xiàn)狀作一簡單綜述。關(guān)鍵詞：腫瘤；免疫；逃逸機制；研究進展Advances

2、in Tumor Mechanism of Immune EscapeAbstact：Tumor escape means that tumor cells escape from the identify and attack of organism immune by various ways, so that it can survive and proliferate inner body. Body has multifarious methods to detect tumor, but tumor can develop and transform in body, t

3、hat because of the suppressive effection caused by immune factors: change the surface antigen, by Fas/Fasl counterattek and so on, to escape from the immune monintor of body. This study is based on the current situation of tumor mechanism of immune escape.Key words：tumor；immune；escape；advances引

4、言：腫瘤是目前威脅人類健康的最嚴重的疾病之一。Thomas和Burnet1提出免疫監(jiān)視學說以來，人類科學家多年來一直致力于腫瘤學和免疫學的相關(guān)科學研究。機體存在多種精密的免疫監(jiān)督機制以發(fā)揮和控制機體的抗腫瘤作用，包括特異性和非特異性的免疫機制、細胞和體液的免疫機制均發(fā)揮重要的作用，但即使有如此嚴密的控制機制，腫瘤仍可于體內(nèi)發(fā)生并持續(xù)發(fā)展或轉(zhuǎn)移，這證實腫瘤具有某種逃避免疫監(jiān)視的功能。 腫瘤細胞有多種途徑以逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，主要包括：第一，腫瘤誘導(dǎo)抗原呈遞的信號減弱；第二，免疫抑制因子上調(diào)，補充參與免疫抑制網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的細胞（細胞調(diào)節(jié)主要有調(diào)節(jié)性T細胞、骨髓的抑制性細胞、特殊的成熟以及不成熟的調(diào)

5、節(jié)性樹突狀細胞的亞群）；第三，向共刺激信號的激活和Fas系統(tǒng)的反擊也是腫瘤逃避免疫殺傷的基本手段。 腫瘤細胞在發(fā)生發(fā)展的過程中，由于突變等因素造成一些新抗原的表達，這些表達產(chǎn)物作被作為外源物，從而被機體的免疫系統(tǒng)識別和殺傷，使機體具有抵抗腫瘤的能力。腫瘤在人體免疫功能作用下仍然可以發(fā)生繼而轉(zhuǎn)移，該現(xiàn)象表明腫瘤具有其本身特有的保護機制。當機體發(fā)生腫瘤時，腫瘤細胞可以憑借多種方式逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控而分裂生長，這就是腫瘤的免疫逃逸。1. 抗原提呈細胞的抗原識別加工提呈障礙1.1 MHC分子表達異常1.1.1 MHC I類分子異常為逃避免疫識別，腫瘤細胞采取不同的機制，包括修飾、下調(diào)或是降解細胞表面抗

6、原。多數(shù)腫瘤細胞表面MHG I類分子存在表達下降或缺失情況。腫瘤細胞MHC I類的改變，會導(dǎo)致對免疫應(yīng)答刺激信號的反應(yīng)產(chǎn)生障礙，影響MHC抗原肽-TCR三元體結(jié)構(gòu)的形成，MHC I類分子以及抗原加工提呈相關(guān)因子的改變，對腫瘤免疫應(yīng)答第一信號的產(chǎn)生有直接影響2，3。HLA-I類存在于人類，抗原表達下降是細胞由正常向異常轉(zhuǎn)化的過程，其下降的程度與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)關(guān)系。腫瘤細胞HLA-I類抗原的缺失或變異，使其不能被T細胞識別，從而腫瘤得以逃逸，使其能在機體多重免疫監(jiān)視下發(fā)生發(fā)展4。近年來有發(fā)現(xiàn)報道稱，NK細胞表面存在著可識別MHC分子的殺傷抑制性受體(KIR)和觸發(fā)性受體(KAR)，K

7、IR包括屬于免疫球蛋白超家族(IgSF)的p58、p70、p140等分子和屬C型凝集素超家族的cD94NKG2A等，分別識別不同的HLA位點或等位基因5。1.2抗原加工途徑缺陷或改變 為了逃避免疫識別,腫瘤細胞采取了不同的機制，包括修飾、下調(diào)或完全失去細胞表面抗原。為阻斷CTL信號,腫瘤細胞通過失去白細胞上的抗原I類分子或改變表達使腫瘤抗原呈遞發(fā)生異常，從而對CTL產(chǎn)生耐受。當某一種腫瘤細胞丟失一種能被CTL細胞識別的等位基因時，CTL不能對其發(fā)揮殺傷作用，同時，但癌細胞表達的其它等位基因能被NK細胞識別，傳遞陰性信號，導(dǎo)致NK細胞不對其發(fā)揮作用。某些腫瘤細胞可表達非經(jīng)典的HLA I類分子，比

8、如HIA-G和HLA-E。腫瘤的抗原分為腫瘤特異性抗原以及和腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤特異性抗原由細胞在癌變過程中的基因產(chǎn)生，與正常細胞表面蛋白的差異較小，甚至僅個別蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的部分氨基酸不同，且表達量通常不高，故其免疫原性非常弱，難以誘發(fā)機體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答6。腫瘤相關(guān)抗原指存在于腫瘤組織，其在細胞中表達量遠遠超過正常細胞的表達量，包括胚胎抗原、分化抗原和過度表達的癌基因產(chǎn)物等7。腫瘤細胞的免疫原性尤其是其抗原的表達量和表達水平情況與機體的抗腫瘤反應(yīng)有著相當密切的關(guān)系。同時在免疫攻擊的壓力之下，腫瘤細胞的抗原性以及反應(yīng)性也可進一步發(fā)生著變化。2. 免疫抑制因子2.1白細胞介素(IL)2.

9、1.1 IL-10 在腫瘤形成初期，IL-l0主要由腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)及腫瘤細胞產(chǎn)生，后期則主要由腫瘤細胞產(chǎn)生，IL-10可阻止或抑制抗原遞呈細胞。誘導(dǎo)其表面HLA-I、類分子、CD80、CD86、CD40、CD54等出現(xiàn)低表達或不表達現(xiàn)象8。直接或通過功能性缺陷型APC使CTL處于免疫無能的狀態(tài)之下，此類無能的T細胞可以產(chǎn)生TGF-，加重免疫抑制狀態(tài)直接或通過抑制APC的抗原遞呈和輔助信號傳遞功能而間接抑制Thl細胞的活化和Thl類細胞因子的產(chǎn)生9。IL-10還可導(dǎo)致T、NK細胞表面表達缺失，誘導(dǎo)效應(yīng)性T細胞和NK細胞表面殺傷抑制受體和CD94NKG2A的表達。從而影響NK、T細胞的

10、活化，還會抑制性信號的平衡，上調(diào)腫瘤細胞表面HIA-G的表達。通過與KIR、CDl94NKG2A等殺傷細胞抑制性受體的結(jié)合。發(fā)揮抑制T和NK細胞的抗瘤效應(yīng)10。2.1.2 IL-6 IL-6由包括腫瘤細胞在內(nèi)的多種細胞共同產(chǎn)生，參與腫瘤細胞的增殖和分化腫瘤細胞能促進基質(zhì)細胞及淋巴細胞產(chǎn)生IL-6，IL-6的升高與抗腫瘤的TH1細胞活性降低有關(guān)系11,12。IL-6STAT3信號傳導(dǎo)通路IL-6是一種多功能的、抗腫瘤凋亡因子，由包括腫瘤細胞在內(nèi)的多種細胞產(chǎn)生，在許多細胞都中有著廣泛的生物活性，它通過激活STAT3而起作用。隨著STAT3的激活，繼而形成一個二聚體，從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)至細胞核。pSTAT3

11、二聚體的出現(xiàn)引起了包括細胞凋亡抑制基因Bcl、Mcl-1、X2AP和Fas在內(nèi)的許多基因轉(zhuǎn)錄的變化，從而調(diào)節(jié)細胞的生長、分化和生存12,13。研究證實，IL-6STAT3信號傳導(dǎo)通路存在于腫瘤的發(fā)展過程中，此通路在調(diào)節(jié)細胞信號方面，尤其是誘導(dǎo)細胞死亡上有其重要作用。STAT3是抑制腫瘤細胞生長、開發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、引起腫瘤細胞凋亡的抗癌藥物的合適靶點，阻斷IL-6STAT3信號傳導(dǎo)通路有望抑制腫瘤細胞增殖，促使細胞凋亡，并逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，繼而達到治療腫瘤的目的。2.2 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）有研究報道，腫瘤細胞培養(yǎng)上清能明顯抑制DC的分化，此作用可被抗VEGF抗體所阻斷。多數(shù)腫瘤細胞都可

12、以產(chǎn)生VEGF，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌等14。血漿中VEGF水平增高和這些腫瘤有關(guān)，VEGF作為第一個被發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞來源可促進瘤體內(nèi)新生血管形成并且抑制DC分化的因子，其意義重大，VEGF可影響DC的分化與成熟，腫瘤組織DC功能下降，阻礙其抗原遞呈的功能。進一步影響CTL的擴增、活化及瘤細胞對CTL殺傷的敏感性15。VEGF還可通過上調(diào)Bcl-2的表達來抑制瘤細胞的凋亡。在一定程度上限制了機體的有效抗腫瘤免疫16。VEGF通過與其受體的相互作用調(diào)控血管的形成，為成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞的植入提供基礎(chǔ)，促進其血管支持物生成，最終導(dǎo)致新生血

13、管的大量形成17。從而為腫瘤提供充足的血供并影響抗腫瘤免疫反應(yīng)的效果。2.3 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）TGF-可介導(dǎo)腫瘤細胞在機體的逃逸，使腫瘤細胞逃避機體免疫監(jiān)視功能而迅速增殖，為腫瘤自身的生存及發(fā)展提供有利環(huán)境。TGF-參與免疫細胞的增殖、活化和分化，具有很強的免疫抑制效應(yīng)。而且其可以對TGF-產(chǎn)生拮抗，并抑制表皮生長因子(EGF)和白細胞介素等的作用。TGF-還可以通過下調(diào)Bcl-2 mRNA表達而誘導(dǎo)免疫活性細胞凋亡18。TGF-是最有效的腫瘤抑制因子，限制了機體對腫瘤的免疫應(yīng)答，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視。TGF-抑制T細胞增殖作用可能是通過抑制c-myc基因的轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)的19，20

14、。在細胞的分裂周期中，TGF-可以起到抑制調(diào)控細胞分裂作用的復(fù)合物，進而抑制細胞周期進程。2.4 樹突狀細胞（DC）樹突狀細胞對于抗腫瘤免疫信號的產(chǎn)生和維持十分重要，在抗原捕獲、加工、提呈以及激活淋巴細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)的相關(guān)反應(yīng)中有相當重要的作用21。3.FasFasL在誘導(dǎo)免疫逃逸中的作用 Fas，又名CD95或APO-1，是細胞凋亡的信號受體，通過與FasL結(jié)合從而誘導(dǎo)細胞的凋亡。腫瘤細胞既可通過表達FasL的T細胞凋亡而逃逸免疫監(jiān)視，又可通過cFLIP調(diào)控DISC水平25，上調(diào)凋亡抑制基因及誘導(dǎo)Fas基因突變等抑制Fas介導(dǎo)的細胞凋亡24。Fas系統(tǒng)可從免疫細胞層面和腫瘤細胞層面兩方面調(diào)節(jié)

15、腫瘤免疫治療。多種非淋巴系的腫瘤細胞均可表達FasL，并且誘導(dǎo)表達Fas的腫瘤浸潤淋巴細胞因而發(fā)生凋亡現(xiàn)象，從而促使與免疫逃逸，這一現(xiàn)象稱為腫瘤細胞FasFasL系統(tǒng)反擊。腫瘤細胞通過Fas表達的下調(diào)或丟失以及Fas信號傳導(dǎo)途徑缺陷逃避體內(nèi)FasFasL系統(tǒng)對其的攻擊26,27。在如食管癌、肺癌、乳腺癌等均證實有FasL表達，繼而誘導(dǎo)Fas敏感的淋巴細胞凋亡。即當Fas敏感的腫瘤浸潤淋巴細胞侵入腫瘤組織內(nèi)，失去殺傷腫瘤細胞的功能，反而可與腫瘤細胞表達的高FasL特異性相結(jié)合，使淋巴細胞受到腫瘤細胞的攻擊而損傷繼而凋亡，腫瘤細胞的這一作用被稱為Fas反擊。小結(jié)： 腫瘤免疫逃避機制的多樣性,決定了

16、抗腫瘤免疫治療的復(fù)雜性,采取有效的抗腫瘤策略,對于臨床免疫治療將有著積極的作用。腫瘤細胞的某些表面標志物質(zhì)或受體發(fā)生改變時，或者當體內(nèi)出現(xiàn)異常細胞時，免疫系統(tǒng)能夠識別并通過自身的特異性或非特異性免疫機制將其清除，以此便可降低細胞惡變繼而形成腫瘤的幾率。然而，異常細胞在某些情況下能通過某種機制對機體的監(jiān)視產(chǎn)生逃逸現(xiàn)象，因此得以在機體內(nèi)進行迅速的分裂增殖，繼而形成腫瘤。機體有免疫機制去抵抗腫瘤；但腫瘤細胞也存在自己的辦法逃避機體的識別和攻擊。腫瘤的發(fā)生和結(jié)果均取決于此兩方的相互作用。對腫瘤免疫逃逸機制的深入研究，可為進一步探索腫瘤的治療提供新方向。若能完全弄清腫瘤免疫逃逸的機制，這將對腫瘤的研究和

17、進一步建立健全腫瘤治療方案具有不可預(yù)估的意義。腫瘤細胞的生物學性質(zhì)非常復(fù)雜，因而，在各個途徑各個水平上腫瘤細胞均存在可能逃避機體免疫系統(tǒng)的殺傷的可能性。人類多年來，一直致力于腫瘤細胞的免疫學和防止學上，腫瘤特異性抗原的發(fā)現(xiàn)使人類抗擊腫瘤道路上重要的里程碑，人類通過已測知特異性抗原信息，設(shè)計出治療腫瘤的疫苗，但腫瘤的免疫治療的路任重而道遠。研究腫瘤的免疫逃逸機制對于研究腫瘤發(fā)生發(fā)展原理、提高機體免疫狀態(tài)、逆轉(zhuǎn)腫瘤的逃逸、設(shè)計新的治療策略具有極大的促進作用。摸清腫瘤免疫逃逸的機制對于研究腫瘤的發(fā)展規(guī)律及進一步提出腫瘤治療方案具有非常重要的意義。 參考文獻：1 Ioachim H L. The st

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