臨床藥學(xué)簡報第七期參考模板

1、南陽市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)簡報第七期（藥物研究新進展專題）1治療糖尿病的藥物應(yīng)用與研究進展糖尿病是因胰島素分泌不足引起的以糖代謝紊亂、血糖過高為主要特征的慢性疾病，其并發(fā)癥為冠心病、腦血管病、腎病、失眠、下肢壞死等，是嚴(yán)重威脅人類健康的一種多發(fā)病。據(jù)報道，目前全世界糖尿病患者達1.3億人，其中我國占2000多萬人，且以每年75萬新增患者的速度增加，僅次于美國，居全球第二。糖尿病可分為胰島依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM,又稱型，以往曾稱為少年發(fā)病型)及非胰島素依賴性糖尿病(noninsulin-dependentdiabetesmell

2、itus,NIDDM,又稱型，曾稱為成年發(fā)病型)。糖尿病的藥物治療分胰島素治療、口服降糖西藥治療和中醫(yī)藥治療。IDDM型患者屬內(nèi)源性胰島素分泌不足，需用胰島素治療。NIDDM型患者的高血糖癥與3種主要的代謝有關(guān)：葡萄糖引起胰島素分泌失常；肝向血釋放葡萄糖增多；胰島素刺激外周組織攝取葡萄糖的能力下降。胰島素也可用于治療NIDDM，但用于治療NIDDM主要采用口服降糖藥。在治療糖尿病的藥物中，目前世界醫(yī)藥界普遍采用西藥。但治療糖尿病類西藥價格昂貴，毒副作用大，達不到根治效果。近年來，一些傳統(tǒng)中成藥被研制開發(fā)出來，不僅對糖尿病有很好的療效，而且在臨床用藥中還能克服同類西藥產(chǎn)品的不少缺點和不足。本文就

3、上述3類藥物在治療糖尿病過程中的應(yīng)用做具體的闡述，同時對尚處于研究階段的降糖藥物做簡要的介紹。1胰島素治療 胰島素僅能替代補充胰島素分泌不足，使急性并發(fā)癥病發(fā)率得以控制而不能根治。胰島素的種類很多，按照來源的不同，可以分為人工合成胰島素和動物提取的胰島素。因從動物提取的胰島素成本低，提取率高，所以臨床常用從動物胰臟中提取的胰島素。我國1965年首次人工合成具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素。由通化東寶藥業(yè)股份有限公司采用基因工程技術(shù)研制的“基因重組人胰島素”(甘舒霖)，已于1998年底獲得了國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批準(zhǔn)文號，這標(biāo)志著我國已經(jīng)成為世界上第3個能夠生產(chǎn)及銷售基因重組人胰島素的

4、國家。從而結(jié)束了糖尿病人依賴進口“人胰島素”的歷史。臨床上主要根據(jù)胰島素藥理作用時間的長短，分為短效、中效、長效胰島素。其中短效可以肌肉或靜脈注射，而中效及長效者均不可靜脈注射，可經(jīng)皮下或肌肉注射。1.1短效胰島素適用于IDDM型糖尿病及NIDDM型糖尿病并發(fā)各種合并癥，急需控制高血糖時，ih0.51h出現(xiàn)作用，24h達高峰，持續(xù)510h，t1/2約2h。危重患者，可采用iv，iv1030h起效并達高峰，持續(xù)0.51h，在血液循環(huán)中t1/2為510min。短效胰島素主要有正規(guī)胰島素、中性胰島素、單組分人胰島素、單組分豬胰島素，臨床多用正規(guī)胰島素。1.2中效胰島素作用較強且較持久，靈活性較大，即

5、可以加用短效類使療效加快，又可加用長效類而使其藥效延長，尤其適用于血糖波動大，但容易控制的糖尿病。ih后24h開始起作用，810h達高峰，持續(xù)時間1824h。中效胰島素主要有低精蛋白胰島素、珠蛋白胰島素，我國常用前者。1.3長效胰島素作用持久，使用方便，每天僅需一次注射，特別適宜重型糖尿病夜間高血糖者。ih后46h開始起作用，1624h達高峰，持續(xù)達2436h。長效胰島素主要有精蛋白鋅胰島素注射液、半慢胰島素鋅混懸液、慢胰島素鋅混懸液、特慢胰島素鋅混懸液。我國常用精蛋白鋅胰島素注射液。1.4強化胰島素治療有些病人胰島B細胞嚴(yán)重不足，單純按三餐前注射胰島素，常難以維持空腹及餐后夜間血糖，qd長效

6、或兩次中效胰島素也很難控制餐后血糖濃度。因此，近年來又提出了強化胰島素治療，通過多次多成分皮下注射胰島素，模擬正常人的胰島素作用曲線，使血糖達到或接近生理水平。另外，為了簡化注射程序，改進注射器械使多次注射胰島素療法為病人所接受，丹麥NoroNadisk公司生產(chǎn)了胰島素筆。特點是體積小，操作簡便，注射劑量準(zhǔn)確，攜帶方便。與之配套的胰島素注射劑有三種安瓶：ActrapidHM(短效)、ActraphaneHM(中效)、ProtaphaneHM(長效)。胰島素筆主要適用于IDDM病人，尤其是血糖波動大，每日需多次注射者；對于每日注射12次胰島素的NIDDM病人也十分有利。胰島素筆所用胰島素為基因工

7、程制備的人胰島素，生物效應(yīng)高，故糖尿病患者從用通常的豬或牛胰島素改為人胰島素時應(yīng)減量，以免發(fā)生低血糖。根據(jù)臨床癥狀及血糖、尿糖測定結(jié)果隨時調(diào)整用量。每次調(diào)換注射部位。2口服降糖西藥治療口服降糖西藥，主要是磺酰脲類降糖藥與雙胍類降糖藥兩大類，是治療多數(shù)NIDDM糖尿病的有效藥物，其優(yōu)點是免去長期頻繁注射胰島素的負擔(dān)。2.1磺酰脲類降糖藥磺脲類降糖藥對于無肥胖的NIDDM患者，如用飲食治療、體育治療仍不能滿意地達到良好代謝控制者可作首選；對已確診的IDDM患者不宜采用。常用的磺脲類降糖藥分第一代和第二代，第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲2種。甲苯磺丁脲應(yīng)用最久，但藥效時間短，它很少引起低血糖；而氯磺丙

8、脲藥效時間長，對肝腎功能差者，有引起持續(xù)低血糖的可能。目前臨床有被第二代磺脲類降糖藥取而代之趨向。第二代磺脲類降糖藥常用的有：格列本脲(優(yōu)降糖)、格列吡嗪(美吡噠)、格列齊特(達美康)、格列波脲(克糖利)、格列奎酮(糖腎平)。第二代磺脲類降糖藥較第一代磺脲類降糖藥的副作用小且癥狀輕微。2.2雙胍類降糖藥本類藥物特別適用于肥胖型NIDDM患者。因為本藥不再增加胰島素濃度，但能抑制葡萄糖在小腸的吸收，故有減重作用。單用磺脲類降糖藥對患者已不能達到代謝控制良好時，再加雙胍類降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，往往能控制血糖升高；但在腎功能不全，重度心、腦、肝并發(fā)癥及重度感染等應(yīng)激狀態(tài)者，不宜使用雙胍類降糖藥。常用的雙胍

9、類降糖藥有苯乙雙胍(降糖靈)、二甲雙胍(甲福明)。前者國外已經(jīng)基本淘汰，國內(nèi)仍在使用。后者是目前國內(nèi)外唯一廣泛使用的雙胍類降糖藥。2.3-葡萄糖苷酶抑制劑近年來研制出-葡萄糖苷酶抑制劑，經(jīng)幾年的臨床應(yīng)用已證實該類藥物能有效地降低餐后血糖，目前醫(yī)學(xué)界已將-葡萄糖苷酶抑制劑列為第3類口服降糖藥。其作用機理為：在腸道內(nèi)競爭性抑制葡萄糖苷酶，可降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，減少并延緩吸收，因此具有降低飯后高血糖和血漿胰島素濃度的作用。此類藥物主要包括阿卡波糖和米格列醇。阿卡波糖在國外已應(yīng)用多年，國內(nèi)也已引進并開始應(yīng)用于臨床。本品可用于IDDM和NIDDM型糖尿病，也可與其它口服降血糖藥聯(lián)合應(yīng)用，據(jù)報道

10、有效率約50%。3中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療糖尿病，立足于辯證施治，從整體調(diào)節(jié)入手，因人、因時、因地采取不同的方法，收到較好的效果，其臨床療效穩(wěn)定，無明顯的毒副作用，尤其在防治并發(fā)癥方面有很好的作用。糖尿病相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“消渴”病，可分為上消、中消與下消三癥論治。3.1上消癥煩渴多飲，口干舌燥，尿頻量多，舌邊尖紅，苔薄黃，脈洪數(shù)。治以清肺潤燥，生津止渴。首選生津消渴丸，每次3g,tid。備選成藥可用玉泉丸、糖尿樂等。3.2中消癥多食善饑，嘈雜煩熱，多汗，形體消瘦，舌紅，苔黃，脈滑數(shù)。治以清胃瀉火，養(yǎng)陰生津。首選清胃消渴丸，每次3g,tid。備選成藥可用玉泉丸、糖尿樂、消渴丸。3.3下消癥小便頻數(shù)量

11、多，口干舌燥，頭暈?zāi)垦！⑿臒┥倜拢ニ彳洠嗉t少苔，脈細數(shù)。治以滋陰益腎。首選益腎消渴丸，每次3g,tid。備選成藥可用玉泉丸、糖尿樂、消渴丸、六味地黃丸、麥味地黃丸。近年來治療糖尿病的中成藥新品種不斷涌現(xiàn)，如烏梅丸、參茸降糖膠囊、降糖靈、消糖靈、糖脈康等中成藥，對糖尿病都有很好的治療作用，在臨床用藥中還能克服西藥產(chǎn)品的不少缺點和不足。最近推向市場的中成藥新品種糖脈康，不僅能降低血糖，而且還能顯著降低膽固醇和甘油三脂，對糖尿病及其并發(fā)癥均有很好的療效，能達到標(biāo)本兼治的目的，是當(dāng)前治療糠尿病效果較好的藥物。4尚處于研究階段的降糖藥物4.1鉻制劑早在1959年，Mery和Schroeder發(fā)現(xiàn)三

12、價鉻是葡萄糖耐量因子(GTF)的活性成分，在體內(nèi)協(xié)助胰島素發(fā)揮生化作用，具有降低血糖和降血脂作用。以后，科學(xué)工作者對鉻劑進行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病病人體內(nèi)鉻量明顯降低。實驗證實人體缺鉻后胰島素的生物活性降低，靶組織對胰島素的效應(yīng)下降，甚至不起反應(yīng)，繼而糖耐量受損，嚴(yán)重時血糖升高，出現(xiàn)糖尿，空腹糖尿，發(fā)生糖尿病。用低效鉻(如氯化鉻)治療糖尿病，能改善病情。Levine(1968年)等證明，給糖尿病人補充鉻，1501000g.d-1，15120d，糖耐量異常的病人有50%獲得改善。Vinson用鉻劑治療高血糖病人，治療兩個月后，病人糖化血蛋白明顯降低。1996年Glinaman用低效的氯化鉻治療

13、糖尿病患者，有40%的病人改善了糖耐量。隨著進一步的深入研究和新型鉻劑的開發(fā)，有望對糖尿病的預(yù)防和治療做出積極的貢獻。4.2胰高糖素受體拮抗劑此類藥物可與胰高糖素競爭受體，從而阻斷胰高糖素的作用。動物實驗表明，胰高糖素受體拮抗劑可使鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖明顯下降。目前正在研究中的作用較強的藥物是胰高糖素和胰高糖酰酞胺。4.3腎上腺素能受體拮抗劑Midaglizole具有對抗-2-腎上腺素能受體的活性，可刺激內(nèi)源性胰島素分泌，并能抑制腎上腺素引起的血小板聚集。臨床研究證實，Midaglizole可使輕型非胰島素依賴性糖尿病病人的空腹血糖和餐后血糖減低。4.4胰島素增敏劑最近學(xué)者們對NID

14、DM型糖尿病治療的認識已從單純增加胰島素的量，轉(zhuǎn)移到提高胰島素敏感性來改善對血糖的控制，很少或不發(fā)生低血糖的危險，并可在并發(fā)癥出現(xiàn)前安全地開始治療 。故一些以降低血糖，且不刺激胰島素分泌，而是通過增強靶組織對胰島素敏感性的藥相繼研制成功。此類藥物均由噻唑烷二酮衍生而來，其中包括troglitazone(Cs-50),ciglitazone,pioglitazone,englitazone等。其代表為Cs-50，該藥較適用于肥胖的糖尿病患者，目前已進入期臨床，其療效與毒副作用有待進一步評價。4.5糖原異生抑制劑脂肪分解增強和長鏈脂肪酸氧化加速造成葡萄糖氧化作用減弱，糖原異生增加，這是糖尿病病人血

15、糖升高的原因之一。Etomoxir等長鏈脂肪酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑可特異性地抑制長鏈脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖原異生。動物實驗研究顯示，etomoxir可使鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖下降，同時血漿游離脂肪酸和甘油三酯濃度顯著增加，但若同時給予煙酸可預(yù)防脂代謝異常和使降血糖療效加倍。初步的臨床應(yīng)用研究證實，該類藥物具有中等強度的降糖作用，對IDDM型和NIDDM型糖尿病患者均有療效，且無明顯副作用。2非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及改進抗炎藥物治療的新發(fā)展摘要本文綜述了非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及引起不良反應(yīng)的危險因素和機制，闡述了預(yù)防不良反應(yīng)的措施及抗炎藥物治療的新發(fā)展。關(guān)鍵詞非甾體抗炎藥；環(huán)氧化酶抑

16、制劑；不良反應(yīng)；前列腺素非甾體抗炎藥(NSAIDs)具有良好的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用。臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多種免疫功能紊亂的炎癥性疾病及各種疼痛(如牙痛、頭痛、痛經(jīng)及肌肉痛)癥狀的緩解和腫瘤止痛的階梯治療。它是目前處方藥和非處方藥處方量最大的一類藥物之一。據(jù)報道 ，美國1991年NSAIDs的處方量約70億張，按人口統(tǒng)計，每1萬人中就有2 786張?zhí)幏?。但由于可引起各種不良反應(yīng)，特別是消化道損傷和腎損害，影響患者的依從性，嚴(yán)重的需要住院治療，甚至引起死亡。因此，預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題。1NSAIDs的不良反應(yīng)1.1消化道

17、損害NSAIDs的消化道損害主要的和最嚴(yán)重的表現(xiàn)是胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心、消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。據(jù)國外報道 ，NSAIDs消化道潰瘍的發(fā)生率約15%30%，每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107 000人，其中死亡16 000人。最近國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟亞太地區(qū)的報告指出，藥物不良反應(yīng)的25%是由NSAIDs引起的。在14個國家1 826例患者的內(nèi)窺鏡調(diào)查中證實NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向，長期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損，同時有24%的患者有明顯的潰瘍。美國和英國的許多對照研究報道，住院患者

18、中大約34%80%的死亡發(fā)生在服用過NSAIDs的患者。1.2腎損害NSAIDs引起的腎損害表現(xiàn)為急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、鎮(zhèn)痛藥性腎炎、腎乳頭壞死、水鈉潴留、高血鉀等。由NSAIDs所致腎衰占所有腎衰患者的6%，占藥物引起急性腎衰的16%和所有急性腎衰的3%，終末腎衰的30% 。吲哚美辛可致腎衰和水腫，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病。1.3肝損害幾乎所有的NSAIDs均可致肝損害，從輕度的肝酶升高到嚴(yán)重的肝細胞壞死。據(jù)統(tǒng)計228 392例服用NSAIDs患者肝病危險度為未服用NSAIDs者的2.3倍 。對乙酰氨基酚大劑量長期使用可致嚴(yán)重的肝毒性，尤以肝壞死最常

19、見。早期研究中150例對乙酰氨基酚中毒的病例中30%發(fā)生肝損害，總死亡率1%2%。這種肝損害是由于對乙酰氨基酚肝細胞色素P450氧化酶代謝產(chǎn)生過量活性代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞胺所致。由于國內(nèi)含對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑多達30余種，且其非處方藥大量銷售，使用廣泛，因此應(yīng)引起充分注意。1.4其他不良反應(yīng)幾乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血時間延長，也可致再生障礙性貧血及粒細胞減少。保泰松、吲哚美辛及雙氯芬酸發(fā)生再生障礙性貧血的危險度分別為8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎、瘙癢、光敏反應(yīng)及哮喘等。其變態(tài)反應(yīng)的危險度為未用NSAIDs的2倍

20、。2NSAIDs不良反應(yīng)的危險因素NSAIDs的不良反應(yīng)與多種因素有關(guān)。據(jù)英國對1 457例胃腸道出血患者和10 000例對照組的統(tǒng)計比較表明 ，由NSAIDs引起上消化道出血的相對危險性為未用過NSAIDs的4.7倍。有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險性為無潰瘍史者的13.5倍。用藥的劑量及合并用藥的數(shù)目也直接關(guān)系到NSAIDs的安全性。布洛芬劑量>2 500mg/d者上消化道出血的危險性為<2 500mg/d者的2.62倍。而服用1種以上NSAIDs者上消化道出血的相對危險性比單用1種NSAIDs者大2倍。Henry 等 對12種NSAIDs的綜合分析(meta-analysi

21、s)結(jié)果表明，不同的NSAIDs對胃腸道并發(fā)癥的危險性有很大的差別。在常規(guī)劑量下，如將布洛芬對胃腸道相對危險性系數(shù)定為1.0，那么其余11種藥則在2.311.7之間。它們依次為：雙氯芬酸(2.3)，雙氯尼酸和芬布芬(均為3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘普生(7.0)，吲哚美辛(8.0)，吡羅昔康(9.0)，酮洛芬(10.3)，托美汀(11.0)，阿扎丙宗(11.7)。公眾健康組織(HRG)也曾比較了9種NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)，其中以吡羅昔康胃腸損害最嚴(yán)重。并指出，自1982年吡羅昔康上市至1994年7月已有299例死亡，其中50%死于嚴(yán)重潰瘍、出血或穿孔等胃腸道并發(fā)癥，

22、因此要求停止該藥的銷售。另外值得注意的是NSAIDs對消化道的損害隨著年齡的增長而增加，5059歲，6069歲及7080歲，其上消化道出血的相對危險性分別為2449歲的1.6，3.1和5.6倍。預(yù)報因子多變量回歸分析表明，患者年齡是與NSAIDs有關(guān)的胃病的主要預(yù)報因子，其次是以前NSAIDs引起的胃腸道不良反應(yīng)的病史、患者致殘程度、服用NSAIDs的劑量及潑尼松的使用。最近一次大規(guī)模的臨床試驗確定了NSAIDs引起嚴(yán)重并發(fā)癥(穿孔、出血、胃梗阻)的4項危險因素為：年齡大，消化道潰瘍史，胃出血史，心血管病。試驗的結(jié)果估計，年齡75歲并有其他3項危險因素的人，會有9%的可能性在6個月內(nèi)出現(xiàn)上消化

23、道嚴(yán)重并發(fā)癥。NSAIDs誘發(fā)急性腎衰的危險因素有：充血性心衰、肝硬化、腎病綜合征、服用利尿劑、慢性腎衰、腎小球腎炎、老年等等。3NSAIDs不良反應(yīng)的發(fā)生機制3.1抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，干擾花生四烯酸代謝，從而阻斷前列腺素(PG)的生物合成NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用及其致潰瘍出血和腎損害的不良反應(yīng)是兩種并存的特性，都是通過對抑制COX的活性而干擾PG生物合成所致。PG具有多種生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向彌散，增加胃粘液及碳酸氫鹽分泌，維護粘膜微血管系統(tǒng)及正常的毛細血管通透性和粘膜的良好血流狀態(tài)，從而提供有利于粘膜復(fù)原的環(huán)境。PG還能穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體釋放，保持內(nèi)皮細胞的完整

24、性 。以上諸因素均對胃粘膜起保護作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG減少，結(jié)果使胃粘膜失去保護屏障而造成了胃腸道的損害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代謝途徑被激活，花生四烯酸LO代謝途徑產(chǎn)生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4是極強的中性粒細胞趨化劑和聚集劑，同時促進中性粒細胞脫顆粒，釋放O-2和H2O-2等活性氧，損傷粘膜細胞。LTB4中性粒細胞聚集作用還可導(dǎo)致胃粘膜區(qū)微循環(huán)被中性粒細胞阻塞，形成白細胞血栓，造成局部缺血，激活血管內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤脫氫酶(XD)轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶(XO)，產(chǎn)生O-2，H2O-2等。肽白三烯LTC4，LTD4等是強平滑肌收縮

25、劑，引起胃粘膜血管收縮局部缺血，刺激XO生成，從而產(chǎn)生活性氧，造成粘膜損傷 。白三烯也是強烈的致炎反應(yīng)的介質(zhì)，可引起支氣管收縮，血管通透性增加，白細胞粘附于血管壁，并可致水腫 。近年來研究表明，COX有2種亞型，即COX-1和COX-2。COX-1為結(jié)構(gòu)酶，通過促進某些PG的生物合成而發(fā)揮各種內(nèi)環(huán)境平衡的作用。保護胃粘膜層及抑制胃酸分泌，調(diào)節(jié)腎血流動力學(xué)和水電介質(zhì)的平衡，以維持胃粘膜的完整性和正常的腎功能。由COX-1引發(fā)的另一個花生四烯酸代謝產(chǎn)物血栓素2(TXA2)還能刺激血小板聚集以維持體內(nèi)正常的凝血機制。COX-2是誘導(dǎo)酶，存在于白細胞中，炎癥和疼痛時合成PG。傳統(tǒng)的NSAIDs對COX

26、-2和COX-1的抑制無選擇性，因此，在發(fā)揮治療作用的同時對消化道和腎產(chǎn)生不同程度的毒副作用。3.2直接的損傷作用有的弱有機酸類NSAIDs在胃酸低pH情況下呈非離子型狀態(tài)，當(dāng)進入中性環(huán)境的胃粘膜細胞而解離成離子型。離子型不易跨膜，因此在細胞內(nèi)聚成高濃度而使細胞受損。高濃度的水楊酸離子在細胞中積聚產(chǎn)生刺激就是其中之一。4NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防4.1正確診斷，嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證，防止濫用盡量避免不必要的大劑量長期應(yīng)用，以最大限度地降低和避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生。小劑量能解決問題的絕不用大劑量。避免重復(fù)用藥。4.2發(fā)現(xiàn)NSAIDs致消化性潰瘍或出血、腎損害等應(yīng)及時停藥，并積極治療并發(fā)癥長期

27、應(yīng)用NSAIDs患者應(yīng)定期檢查血常規(guī)及大便潛血。治療前及治療期間應(yīng)檢查腎功能，一旦肌酐清除率下降應(yīng)立即停藥。并應(yīng)戒煙、忌酒、不應(yīng)服用含咖啡因或酸性飲料。4.3盡量避免和減少各種危險因素對用藥的影響對既往有潰瘍病、血壓高、心功能不全、脫水、嚴(yán)重感染及敗血癥、高血鉀、高血鈉或應(yīng)用利尿劑、皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素等患者，應(yīng)慎用或避免使用NSAIDs藥物。4.4老年人慎用必須詳細了解老年人的病史及用藥史，以便制定合理的用藥方案。一般應(yīng)從小劑量開始，避免用藥過頻，以免因使用NSAIDs而出汗過多，體溫驟降而虛脫甚至休克，且應(yīng)注意對胃粘膜的保護。4.5合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型如布洛芬對上消化道的相

28、對危險性比其他NSAIDs低50%，而吡羅昔康則比其他NSAIDs大50%，因此在某些場合可用前者代替后者。對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效，因此可用其代替布洛芬 。還有資料表明，腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損傷比常規(guī)制劑小，且其水楊酸和萘普生的血藥濃度與常規(guī)制劑類似 ，因此可用其腸溶制劑代替常規(guī)制劑。非乙?；孽ヮ悓G和血小板影響較小，比阿司匹林更安全，如雙水楊酯(sasalate)在胃中不分解，對胃刺激性小。4.6加用胃粘膜保護劑以減少NSAIDs對胃腸道的損害據(jù)報道 ，奧美拉唑40mg，qd，共8周，可使服用NSAIDs引起的胃腸潰瘍愈合率達95%，雷尼替丁150m

29、g，bid,其愈合率為53%。米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保護作用，能減少托美丁等對十二指腸的損傷。420例骨關(guān)節(jié)炎患者在接受布洛芬、吡羅昔康或萘普生治療的同時加服米索前列醇100g或200g,qid,結(jié)果潰瘍發(fā)生率分別為5.6%和1.5%，而安慰劑組為21%。在598例骨關(guān)節(jié)炎患者中200例服用奧濕克(每片含雙氯芬酸50mg,米索前列醇200g)200例服用吡羅昔康，198例服用萘普生，4周后經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查，3組粘膜糜爛發(fā)生率分別為12%，31%和47% 。但世界范圍的研究結(jié)果指出：服用米索前列醇200g,qid,約9%12%的患者可出現(xiàn)輕至中度的能自愈的腹瀉。5特異性COX-2抑制劑的發(fā)展自

30、1972年Vane等揭示了NSAIDs是通過抑制COX而阻斷花生四烯酸合成炎癥介質(zhì)PGs而發(fā)揮抗炎止痛的機制后，1991年Xie等又發(fā)現(xiàn)了COX的2種同工酶即COX-1和COX-2及其生理功能，從而解釋了NSAIDs在發(fā)揮治療作用時產(chǎn)生胃腸道及腎的不良反應(yīng)的原因。此后化學(xué)家們合成各種選擇性COX-2抑制劑，企圖在保持抗炎作用的同時盡量減少對胃腸道和腎臟的毒性。最近根據(jù)酶學(xué)或生物化學(xué)數(shù)據(jù)、生物學(xué)或藥理學(xué)數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù)等3項指標(biāo)，將COX抑制劑分成COX-1特異性抑制劑、COX非特異性抑制劑、COX-2傾向性(Preferential)抑制劑和COX-2特異性抑制劑4大類 。傳統(tǒng)的NSAIDs大多

31、數(shù)為非特異性COX抑制劑。尼美舒利和美羅昔康屬傾向性COX-2抑制劑，賽來昔布(celecoxib，西樂葆)和羅非昔布(rofecoxib)為特異性COX-2抑制劑 。美羅昔康是吡羅昔康的衍生物，它對COX-2的抑制強度為對COX-1抑制強度的377倍?？诜笪站徛_峰時間為56h,消除t1/2為20h。有效劑量7.522.5mg/d，qd即可 。據(jù)MELISSA試驗表明 ，9 323例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機、雙盲分成美羅昔康組(4 635例，服美羅昔康7.5mg)和雙氯芬酸組(4 688例，服雙氯芬酸100mg)，療程均為28d。試驗結(jié)束時，美羅昔康組的胃腸道不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為13%，

32、雙氯芬酸組為19%(P<0.001)。但其療效不如雙氯芬酸組(P<0.01)。SELECT試驗 采用跨國多中心、隨機雙盲平行的方法，將8 656例骨關(guān)節(jié)炎患者分成美羅昔康組4 320例(服美羅昔康7.5mg)和吡羅昔康組4 336例(服吡羅昔康20mg)，療程均為28d。結(jié)果表明，前者胃腸道不良反應(yīng)事件明顯低于吡羅昔康組(P<0.001)，但兩者療效相等。賽來昔布是美國西爾公司推出的第一個特異性COX-2抑制劑，其對COX-2選擇性強度為對COX-1抑制強度的375倍?？诜杆傥?，達峰時間為3h，在體內(nèi)廣泛代謝，消除t1/2為11.2h 。美國FDA關(guān)節(jié)炎顧問委員會已建議批

33、準(zhǔn)其用于骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對癥治療。目前世界范圍內(nèi)已用了14 000余例。100和200mg，bid西樂葆對骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛緩解明顯優(yōu)于安慰劑，其療效與萘普生500mg，bid相當(dāng)。與NSAIDs及安慰劑比較的4 700例臨床試驗的結(jié)果表明，內(nèi)窺鏡報告其胃腸毒性較低。在骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗中接受萘普生的患者潰瘍發(fā)生率為25%，而用西樂葆者潰瘍發(fā)生率與安慰劑無明顯差異。在6個月的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗中，用西樂葆者潰瘍發(fā)生率為4%，雙氯芬酸則為15% 。由默沙東公司生產(chǎn)的羅非昔布是第2個特異性COX-2抑制劑，其對COX-2選擇性抑制強度是抑制COX-1的800

34、倍 。最近，在美國風(fēng)濕病學(xué)院圣地亞哥會議上提出2個骨關(guān)節(jié)炎期臨床試驗報告表明，其療效與其他NSAIDs相同。另有1 427例骨關(guān)節(jié)炎患者服用羅非昔布25mg及50mg,qd,其潰瘍累計發(fā)生率與安慰劑類似，且明顯少于800mg，tid的布洛芬。在12周終點時，潰瘍發(fā)生率安慰劑組為7.3%，羅非昔布25mg，qd組為4.7%，50mg，qd組為8.1%，而布洛芬組為28.5%。羅非昔布對腎損害與其他藥物相似，輕度液體潴留發(fā)生率為3.5%，布洛芬為4% 。COX-2抑制劑的研究不僅為抗炎治療開辟了新的途徑，而且對老年性癡呆和結(jié)腸癌也有潛在的治療作用。經(jīng)臨床觀察證實，NSAIDs可延緩老年性癡呆的發(fā)展

35、進程。210例老年癡呆患者每日服用NSAIDs或阿司匹林的32例老年性癡呆的發(fā)展，比177例不用NSAIDs者病程發(fā)展緩慢 。另有1 684例研究表明，服用NSAIDs至少2年的老年人，其發(fā)生老年性癡呆的相對危險為0.40，而服用NSAIDs不到2年者的相對危險為0.65 。實驗證明，抑制COX-2有助于防治腸道息肉病和結(jié)腸癌。尼美舒利與賦形劑相比可使小鼠大小腸息肉減少52%。賽來昔布可抑制小鼠直腸癌的發(fā)生率和增殖率分別約93%和97%，減少小鼠直腸癌負荷87%以上 。但是COX-2選擇性抑制劑的假設(shè)在臨床實踐中畢竟為時不長，還存在某些不完善之處，因此某些學(xué)者也提出了一些質(zhì)疑。有實驗證明，選擇

36、性COX-2抑制劑也可使結(jié)腸潰瘍惡化致腸壁穿孔，實驗大鼠100%死亡。選擇性COX-2抑制劑1745337可明顯阻斷大鼠潰瘍的治療。并且有的研究表明，炎癥部位中絕大多數(shù)的PG是由COX-1衍化而來的。從目前報道看，選擇性COX-2抑制劑對關(guān)節(jié)炎的療效并不比非選擇性COX-2抑制劑更好。因此，從抗炎鎮(zhèn)痛作用的角度，COX-2選擇性抑制劑并不是對關(guān)節(jié)炎治療的革命性貢獻。在是否真的安全無毒及COX-2是否真的需要抑止等方面，這些質(zhì)疑將有待于今后實踐中加以回答，為推動抗炎藥物治療的新發(fā)展，在對該類藥物作評價時仍應(yīng)以臨床療效和安全性為基本依據(jù)。3氟喹諾酮類藥物在腎功能損害患者中的藥物動力學(xué)氟喹諾酮類藥物

37、(fluoroquinolones,FQNL)是近年來發(fā)展較快的合成抗菌藥物。此類藥物通過抑制細菌DNA螺旋酶，破壞細菌DNA代謝而發(fā)揮抗菌作用。目前在臨床使用的FQNL有：培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、諾氟沙星、洛美沙星和左氟沙星等。由于FQNL的毒性較小，幾乎無腎臟毒性 ，廣泛用于腎功能受損病人，了解FQNL在腎功能受損患者的藥物動力學(xué)尤為重要。本文綜述近年來國內(nèi)外有關(guān)這類藥物在腎功能損害病人的藥物動力學(xué)變化，旨在指導(dǎo)臨床合理用藥。1氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)OFLX的藥物動力學(xué)隨患者的腎功能損害程度而改變。服單劑量后，AUC和T1/2隨腎損害程度加重而增

38、大和延長，清除率(CL)隨腎功能損害程度增加而降低。當(dāng)肌酐清除率(CLcr)20 ml.min-1時，T1/2約為正常人的45倍(表1)。OFLX的藥物動力學(xué)參數(shù)與CLcr呈直線相關(guān)關(guān)系。但腎功能損傷并不能顯著改變血藥峰濃度(Cmax)、表觀分布容積(Vd)和非腎清除率(CLnr)，嚴(yán)重腎衰病人的達峰時間(Tmax)延長 。國內(nèi)呂紋等 對7例腎衰病人口服OFLX后的藥物動力學(xué)進行了研究，結(jié)果與國外的報道基本一致(表1)。表1國內(nèi)外腎功能受損病人口服OFLX的藥物動力學(xué)參數(shù)參數(shù)國外國內(nèi)腎功能正常組腎功能損害組輕度重度腎功能正常組腎功能受損組*1CLcr/ml.min-1120±2164

39、±1212.0±3.0*24.0±1.0Cmax/mg.L-12.2±0.92.2±0.51.7±0.61.7±0.33.5±0.6Tmax/h0.8±0.31.8±1.71.6±1.31.4±0.61.97±0.8Vd/L.kg-12.5±0.82.1±0.52.00±0.261.3±0.311.16±0.2T1/2/h8.0±2.015±435±156.4±1.024.0&

40、#177;4.3CLt/ml.min-1241±54109±1851±15246±2750±7.3CLr/ml.min-1197±4361±914±6Urine 24h%68±1238±412±668±1018±7*1劑量為300 mg，其他各組劑量為200 mg，*2為血肌酐值/mg.dl-1。腎損害患者的OFLX劑量需要做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整 ，當(dāng)CLcr30 ml.min-1時，建議劑量為400 mg.d-1，當(dāng)CLcr1030 ml.min-1時，為200 mg.d-

41、1；CLcr10 ml.min-1時，為100 mg.d-1。2司帕沙星(sparfloxacin,SFX)SFX是日本開發(fā)的新喹諾酮類抗菌劑，其消化道吸收與組織分布良好，消除半衰期長，與茶堿、丙磺舒、芬布芬等無相互作用 。SFX的Cmax和AUC隨給藥量增加而增大，但T1/2大致保持恒定 。SFX給藥后全部由小腸吸收。其人體血漿蛋白結(jié)合率為(4244)%。SFX在體內(nèi)的代謝物為葡萄糖醛酸共軛物。單劑量口服SFX 200 mg 72 h后，約10%以原型由尿排泄，25%以葡萄糖醛酸共軛物由尿排泄，約56%以原型由糞便排泄 。單劑量口服SFX400 mg對腎功能衰竭患者研究顯示，中度損害者(CL

42、cr3010 ml.min-1)和重度損害者(CLcr10 ml.min-1)的T1/2分別為正常組的1.8和2倍；SFX代謝物的T1/2均明顯長于健康人(P0.05)(表2) ，腎損害者原型藥和代謝物的CLr均明顯低于健康者(均P0.05)。原型SFX的CLr與CLcr之間存在顯著相關(guān)性(r2=0.43，P=0.011)，CLnr在重度腎功能損害病人中下降約30%，但與健康組比較無統(tǒng)計學(xué)差異 。腎衰病人代謝物的AUC是正常組的410倍，且CLr與CLcr顯著相關(guān)(r2=0.68,P=0.002) 。綜合上述結(jié)果，SFX用于腎功能受損病人時需要調(diào)整給藥方案。建議負荷量不變即400 mg，維持量

43、減半，即每次200 mg，每兩天一次。3培氟沙星(pefloxacin,PFX)PFX具有廣譜抗菌作用，體內(nèi)消除較慢，國人體內(nèi)PFX的T1/2平均為(13.79±2.6) h ，但很少受腎功能的影響，這主要取決于其在體內(nèi)的高代謝率(6085)%。國外健康人的研究顯示，尿中原形藥的回收率不足10%，而尿中約40%的成分為PFX的兩種代謝物：活性型去甲基代謝物(N-desmethyl metabolite,即諾氟沙星)和沒有活性的N-氧基培氟沙星(N-oxide) ?？梢奝FX主要經(jīng)肝臟代謝后排出。有關(guān)PFX在腎功能損害患者的藥物動力學(xué)，包括單劑量和多劑量口服及靜脈滴注給藥都已進行了研究

44、。Montay等對中、重度慢性腎損害患者單次滴注PFX(1 h)的研究顯示，PFX的分布和消除與正常對照組比較均無改變(表2)，CLr與CLcr明顯相關(guān)。在重度腎損害組未發(fā)現(xiàn)活性型去甲基代謝物蓄積，此代謝物的T1/2(2331 h)是原型藥的2倍 。Hoffler等研究了10例健康志愿者和24例尿毒癥患者單次靜脈滴注400 mg PFX，得到了類似的結(jié)果；但CLt、CLr和尿PFX的回收率隨腎損害程度加重而降低，CLnr(80 ml.min-1)低于健康志愿者(115 ml.min-1)。值得注意的是，盡管FQNL在尿毒癥患者中多為腎外清除程度增大，而PFX則是例外，健康志愿者PFX的CLr和

45、CLcr的比值為0.2，而尿毒癥患者的為0.4，這一結(jié)果是由腎小管重吸收PFX的減少所致 。PFX的兩種代謝物(N-demethyl和N-oxide)在尿毒癥患者的清除較慢，AUC相應(yīng)地增加4倍，且個體差異也較大。Jungers等研究了20例腎功能嚴(yán)重受損患者多劑量口服和靜脈注射PFX的藥物動力學(xué)。PFX兩種主要代謝物在尿毒癥患者中有不同程度的蓄積，去甲基代謝物穩(wěn)態(tài)濃度(Css)為1 mg.L-1，比正常組高4倍，但與腎損害的程度無關(guān)；N-氧基PFX的蓄積更為明顯，Css為8.9 mg.L-1，且與腎損害的程度有關(guān) ，但這一代謝物無生物活性，動物實驗顯示其毒性比原型藥小4倍。以上結(jié)果提示，腎功

46、能不全患者使用PFX時不必調(diào)整給藥方案。4環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CPFX)CPFX在健康人的T1/2為35 h，主要以原型通過腎小球濾過作用和腎小管的分泌而從尿中排出，現(xiàn)已檢出的CPFX在體內(nèi)的代謝物至少有4種。Singlas等對比研究了5例腎功能正常受試者和15例尿毒癥患者單劑量口服500 mgCPFX的藥物動力學(xué)，結(jié)果顯示，尿毒癥組的T1/2與正常組比較差異無顯著性，但該組所得正常組的半衰期高于以往的研究結(jié)果(35 h)。Vd的個體差異較大，與腎功能受損組相比，正常對照組略高(表2)，CLr和CLcr顯著相關(guān) 。Drusano等研究了不同程度腎功能不全病人單劑量靜滴200

47、mg CPFX(1030 min)，結(jié)果表明，Cmax各組間無顯著性差異(46 mg.L-1)，T1/2的延長與腎衰程度有關(guān)，從正常組的(4.3±0.8) h到尿毒癥組的(8.6±3.3) h，CLt與CLcr之間顯著相關(guān) 。所有這些研究中，均有一個共同特點即腎衰病人的Tmax和T1/2變動范圍較大，這可能是由于腎外清除能力的個體差異較大所致 。CPFX代謝物M1(desethyleneciprofloxacin)和M2(sulfociprofloxacin)在體內(nèi)的藥物動力學(xué)特征也隨腎功能變化而改變(表2) 。表2FQNL及其代謝物在腎功能損害患者的藥代動力學(xué)品種按CLc

48、r/ml.min-1分組劑量/mg和方法清除率/ml.min-1Cmaxmg.L-1TmaxhT1/2hVdL.kg-1AUCmg.L-1尿排泄量%總體腎腎外原型藥：SFX90400，po21821.21971.11910301766.81691.435101414.81361.338PFX10508 mg.kg-1，iv10955.7151.98108 mg.kg-1，iv13255.3122.07CPFX110120500，po7703502.07.36.614±2440612.910.45.0631434.09.34.2ENX101±19200,po4021647.0

49、3.364548±11225558.31.922510±4237617.43.27560400，iv5.012.213.017.04.530604.011.012.614.88.4151.010.1610.8615.020LFX135±13400，po2592003.51.382.548147±1275364.71.8211.85387±26054.01.8383.056代謝物：SFX90400，po3270.35515.3103031.5 0.68623.71014.0 0.981235.0CPFX(M1)90400，iv0.230.0251

50、.45.046190400，iv0.140.0342.98.1430300，iv0.0230.0397.015.2CPFX(M2)90400，iv0.2240.281.22.336190400,iv0.140.371.33.1230300,iv0.0140.612.413.8ENX60400,iv0.240.712.830600.0840.547.8150.0071.2424注：1為ml.min-1.kg-1。關(guān)于腎損害患者CPFX的劑量調(diào)整方案尚無定論，多數(shù)學(xué)者認為，無論口服還是靜注用于嚴(yán)重腎衰患者時，劑量均應(yīng)減少50%，但也有學(xué)者持相反的觀點，Bindschedler 認為CLr與CLcr

51、之間不相關(guān)，劑量不必調(diào)整，而且認為CPFX在體內(nèi)分布廣泛，并且有多種清除途徑，T1/2不可能總與CLcr相關(guān)。筆者傾向于大多數(shù)學(xué)者的觀點，當(dāng)患者的CLcr30 ml.min-1時，可將常用量減半 ，或延長給藥間隔時間(即每日一次) 。如果病人同時有肝腎功能損害時，則需要進一步調(diào)整給藥方案，因CPFX的CLnr也顯著改變 。5依諾沙星(enoxacin,ENX)ENX在健康人的T1/2約為48 h。代謝物的CL約占ENX總清除率的一半。其主要代謝物為抗菌活性很小的oxoenoxacin(OENX)。ENX在腎臟通過腎小球濾過作用和腎小管的分泌作用消除。Bury等對5名健康人和10名尿毒癥患者口服

52、ENX200 mg,bid，連續(xù)用藥7 d后的藥物動力學(xué)進行了研究。結(jié)果顯示，ENX平均Css從健康人的0.44 mg.L-1升高至腎衰患者的4.07 mg.L-1?？诜詈笠粋€劑量后，約13 h達到峰濃度(1.06.59) mg.L-1，T1/2從正常人的6 h延長到腎衰病人(CLcr為6 ml.min-1)的30 h，ENX的CL與CLcr之間顯著相關(guān) 。比利時學(xué)者研究了不同程度腎損害患者靜滴400 mg(1 h)后，ENX及其氧化代謝物的藥物動力學(xué)，結(jié)果表明，隨著腎功能的下降，ENX和OENX的清除均顯著減少(表2) 。因OENX的蓄積可能會產(chǎn)生意外的不良反應(yīng)，當(dāng)CLcr30 ml.mi

53、n-1時，ENX每日的劑量應(yīng)減半，或延長給藥間隔。6諾氟沙星(norfloxacin,NFX)健康人口服400 mgNFX后約12 h達峰濃度(1.41.6 mg.L-1)。T1/2為3.56.5 h，約有30%的藥物原型從尿中排出。NFX在體內(nèi)有6種代謝物，其中只有一種具有抗菌活性，但其在尿中的排泄量不足10%，NFX原型的CLr(300 ml.min-1)遠遠超過了CLcr(125 ml.min-1)。與健康人的T1/2(2.3 h)相比，中度腎損害組的T1/2(4.4 h)和嚴(yán)重損害組的T1/2(8.3 h)均顯著延長，消除速率常數(shù)、CLr均與CLcr之間存在線性相關(guān) 。NFX的劑量調(diào)整

54、適用于腎功能CLcr2030 ml.min-1的患者，可采用延長一倍給藥間隔時間或劑量減半的方法 。7洛美沙星(lomefloxacin,LFX)LFX口服吸收迅速，健康人生物利用度較高，Cmax與劑量有關(guān)，AUC隨劑量增加而呈線性增大，T1/2平均為69 h。LFX主要以原型(8085)%通過腎小球濾過及腎小管分泌從尿中排出。正常情況下，小部分的LFX(約9%)以原型經(jīng)腸道由糞便排出，另外還有極小部分是以5種代謝物的形式排泄 。LFX的藥物動力學(xué)特征隨病人腎功能損害程度而改變。單劑量口服LFX后，AUC和T1/2隨腎損害的程度加重而增大和延長，CLr隨腎損害程度增大而降低。但腎損害對LFX的

55、吸收和分布無明顯影響。LFX的CLr與CLcr呈線性關(guān)系。此外，LFX的CLnr也可隨腎功能損害而降低，其原因可能有LFX在腎臟代謝減少或某些尚未明確的與腎臟疾病有關(guān)的肝功能紊亂所致。鑒于上述原因，臨床上對腎功能較嚴(yán)重者，LFX劑量需作適當(dāng)調(diào)整，當(dāng)CLcr小于30 ml.min-1時，需減半劑量即200 mg，qd。8左氟沙星(左旋氧氟沙星，levofloxacin,LVFX)LVFX是氧氟沙星(OFLX)的光學(xué)異構(gòu)體S-(-)-OFLX，其抗菌作用是外消旋體OFLX的2倍。LVFX尿排泄率的下降與腎功能的降低相關(guān)。單劑量口服100 mg時，輕度腎功能損害(CLcr4070 ml.min-1)者48 h的尿中排泄率為66.6%；中度腎功能損害(CLcr2040 ml.min-1)為55.5%；重度腎功能損害(CLcr20 ml.min-1為22%。腎衰患者的Tmax和T1/2均延長。其中T1/2約為正常人的7倍。由于腎衰患者各項藥物動力學(xué)參數(shù)變化較大，所以不能按臨床常用劑量治療，需進行給藥方案的調(diào)整。日本學(xué)者認為，LVFX用于CLcr20 ml.min-1的腎衰患者時，應(yīng)延長給藥間隔，即每次100 mg，每48 h給藥一次。