成人隱匿性自身免疫性糖尿病 (lada)

1、LADA一種并不少見的糖尿病江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科謝 紹 鋒命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容什么是LADA?成人遲發(fā)自身免疫糖尿病緩慢起病1型糖尿病隱匿性1型糖尿病1.5型糖尿病成人隱匿型自身免疫糖尿病問題互動1患病率 (%)糖耐量異常糖尿病2.53.23.24.89.711.0024681012199419962007-2008Yang WY, et al. N Engl J Med, 2021, 362(12):1090-1101.中國糖尿病及糖耐量異?；疾÷?型糖尿病 免疫介導(dǎo)型 特發(fā)型2型糖尿病其他特

2、殊類型糖尿?。?類妊娠糖尿病糖尿病病因?qū)W分類(1999 WHO)命 名成人遲發(fā)自身免疫糖尿病 late-onset autoimmune diabetes of adulthood緩慢起病1型糖尿病 slow onset type 1 diabetes隱匿性1型糖尿病 latent type 1 diabetes1.5型糖尿病 type one and a half diabetes緩慢進展的胰島素依賴型糖尿病 slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM命 名成人隱匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmu

3、ne Diabetes in Adults， LADA非胰島素依賴性自身免疫糖尿病 not insulin requiring autoimmune diabetes，NIRAD成人自身免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADALADA研究歷史1977年英國Irvine等首先觀察到局部成年非胰島素依賴性糖尿病患者血胰島細胞抗體(ICA)呈陽性，且大多數(shù)為非肥胖者，易出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療LADA研究歷史同期芬蘭Groop等報道ICA陽性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4頻率增加，隨訪觀察其細胞功能持續(xù)下降，并稱之

4、為隱匿性或遲發(fā)性1型糖尿病1990年美國Baekkeskov等首次證明了IDDM胰島64kD抗原的本質(zhì)是谷氨酸脫羧酶(GAD)，并建立了其抗體GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法1993年澳大利亞Tuomi等檢測了一組成年發(fā)病的NIDDM患者的GAD-Ab,發(fā)現(xiàn)其具有較高的陽性率，并將此類糖尿病命名為LADALADA研究歷史2001年，德國Lohmann報道 1ICA和GAD-Ab皆陽性 2高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3臨床特征更類似1型糖尿病 1單個抗體陽性 2抗體低滴度LADA患者 LADA-2型 3臨床表現(xiàn)接近2型糖尿病 LADA研究歷史命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機

5、制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容你認為LADA在中國糖尿病患者的比例占多少?10%問題互動2流行病學(xué)資料LADA占DM患者的2%12%男女發(fā)病沒有顯著差異LADA患病率 LADA China多中心協(xié)作研究中國25個城市共46個中心聯(lián)合進行調(diào)查了5128例15歲以上初診2型糖尿病患者命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容LADA發(fā)病機制 始動因素(病毒或抗原等) 遺傳傾向的B淋巴細胞 T淋巴細胞亞群受損 自身免疫調(diào)控失常(HLA等) 抗體產(chǎn)生(ICA等) 胰島細胞破壞 胰島素分泌減少 LADA產(chǎn)生命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容年齡病程體重指數(shù)(BMI)胰島

6、細胞功能LADA診斷特點慢性并發(fā)癥易感基因標志體液免疫細胞免疫組織病理學(xué)你認為LADA發(fā)病年齡一般多少?大于18歲大于30歲15 69歲問題互動你認為LADA患者BMI一般多少?小于25.0kg/m2，與2型DM患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義4、胰島細胞功能LADA患者因胰島遭受緩慢免疫損傷，故其胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平緩下降，少數(shù)長期維持一定分泌水平，局部可在某階段迅速衰竭5、慢性并發(fā)癥微血管并發(fā)癥患病率：2型DMLADA1型DM5、慢性并發(fā)癥大血管并發(fā)癥患病率：經(jīng)典1型DMLADA2型DM 研究報道，初診LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型DM，而

7、大血管并發(fā)癥那么低于后者，這可能與LADA患者內(nèi)源性C肽缺乏較重有關(guān)LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥LADA的腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病LADA的微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變)患病率與2型糖尿病相似LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥LADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變)患病率與經(jīng)典1型糖尿病相似LADA 視網(wǎng)膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無統(tǒng)計學(xué)意義Isomaa等比較了長病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并發(fā)癥情況代謝特征UKPDS研究組報道，抗體陽性與陰性患者的胰島功能存在差異，LADA患者的C肽水平、血壓、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均較2型DM低歐洲Action LA

8、DA多中心研究發(fā)現(xiàn)，LADA代謝綜合征患病率與1型DM相似，遠低于2型DM代謝特征周智廣研究組首先報道了代謝綜合征在LADA中的患病率，根據(jù)GAD滴度，可將LADA患者分為LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征LADA-2型：體型與2型DM相似，抗體陽性但滴度低，多合并代謝綜合征LADA China調(diào)查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型DM略低，但高于1型DM與正常對照組LADA與糖尿病急性并發(fā)癥LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型DM而低于經(jīng)典1型DM這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān)6、易感基因標志LADA患者可同時存在1型和2型DM的某些易感基因在

9、中國人群中，HLA-DQ易感基因型頻率呈現(xiàn)由經(jīng)典1型糖尿病、LADA向2型DM的遞減趨勢最常見的易感基因單體型為DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有別于高加索人群7、體液免疫LADA在自身免疫反響強度上弱于經(jīng)典1型DM，是一種自身免疫性疾病LADA患者體內(nèi)的多種胰島自身抗體成為其重要的免疫學(xué)特征通常認為這些抗體陽性反映活潑的自身免疫性胰島炎，在成人起病的NIDDM診斷為LADA中起決定作用與其他自身免疫病的關(guān)系自身免疫甲狀腺病，包括Graves病、橋本甲狀腺炎和自身免疫甲狀腺功能減退癥LADA可以作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個組成成分而存在，多

10、為APS 型與其他自身免疫病的關(guān)系中國人LADA中甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)占甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)占任一抗體陽性占亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進，占，最常見推薦在中國LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病7、體液免疫谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體(IA-2A)胰島素自身抗體(IAA)胰島素細胞抗體(ICA)鋅轉(zhuǎn)運體8抗體(ZnT8A)UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的DM患者中約10GADA陽性，6患者ICA陽性；2534歲的患者GADA陽性率高達34，ICA達21中國人群大樣本研究結(jié)果顯示，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的DM患者中GADA陽性

11、率為，而中國人初診臨床2型DM患者中，IAA陽性率為7、體液免疫8、細胞免疫1992年Zavala等發(fā)現(xiàn)LADA患者的外周血單個核細胞(PBMC)可抑制大鼠的胰島細胞分泌胰島素,證明LADA體內(nèi)活潑著細胞介導(dǎo)的自身免疫反響近年，傾向應(yīng)用固相酶聯(lián)免疫斑點ELISPOT技術(shù)檢測PBMC分泌的細胞因子9、組織病理學(xué)經(jīng)典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎,表現(xiàn)為胰島內(nèi)及其周圍淋巴細胞和單核細胞浸潤胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個特征性改變，LADA屬于1型糖尿病有學(xué)者利用放射性核素顯像技術(shù)檢測胰島炎的存在，以早期診斷自身免疫糖尿病LADA診斷標準成年起病診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療胰島自身抗體

12、陽性早期診斷和干預(yù)LADA對于保存殘存胰島細胞功能，延緩慢性并發(fā)癥具有現(xiàn)實意義鑒別診斷1、與TIDM和T2DM鑒別胰島自身抗體陽性作為細胞自身免疫的標志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病診斷糖尿病后一段時間內(nèi)不依賴胰島素那么可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別2、與糖尿病的某些臨床亞型鑒別成人晚發(fā)型1型糖尿?。和Y酸中毒和依賴胰島素治療出現(xiàn)的早細胞衰竭型2型糖尿?。簽檩^重的T2DM，可測定胰島自身抗體鑒別鑒別診斷線粒體糖尿?。?5歲前發(fā)病，母系遺傳史，基因突變，常伴神經(jīng)性耳聾命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容糖尿病共同的治療目標嚴格控制血糖保護細胞功能減少慢性并發(fā)癥LADA的病因治療干預(yù)自

13、身免疫以阻止免疫性胰島細胞破壞，促進胰島細胞再生修復(fù)使細胞得到休息，減少自身抗原的異常表達，促進殘存細胞修復(fù)LADA治療胰島素 抗炎、免疫調(diào)節(jié) 減輕胰島炎癥 保護胰島細胞功能LADA治療 噻唑烷二酮類藥物 對LADA患者的有效性尚未獲得肯定LADA治療雙胍類LADA早期，胰島素抵抗明顯的肥胖患者可以考慮使用對LADA的免疫破壞、細胞的保護無效LADA治療 -葡萄糖苷酶抑制劑降低餐后血糖和血漿胰島素水平，減少胰島素用量對LADA的免疫破壞、細胞的保護無效LADA治療免疫調(diào)節(jié)劑給予LADA患者注射20ug GAD疫苗兩次，第24周時即可獲得LADA患者細胞功能改善，且能保護LADA患者胰島功能及改善血糖控制達2年之久常規(guī)應(yīng)用于臨床尚需研究LADA治療防止使用胰島素促泌劑如磺脲類藥物，非磺脲類促泌劑刺激胰島素分泌，增加含有胰島自身抗原的分