靶向藥物何時停藥

1、TKI靶向治療“到進展停藥”：對還是錯？ -天津市腫瘤醫(yī)院放射治療科天津市腫瘤醫(yī)院放射治療科 莊洪卿莊洪卿為何到進展停藥？為何到進展停藥？進展前停藥更好？進展前停藥更好？進展后停藥更好？進展后停藥更好？問題？問題？當當前以腫瘤大小為尺度，前以腫瘤大小為尺度，“到進展停藥到進展停藥”的停藥標準確的停藥標準確立具有它的歷史原因，是在一定歷史條件下的產(chǎn)物。立具有它的歷史原因，是在一定歷史條件下的產(chǎn)物。 許多靶向治療的基礎理論和基礎知識并沒有被理解許多靶向治療的基礎理論和基礎知識并沒有被理解 EGFR及其相關通路的很多因子沒有被探知及其相關通路的很多因子沒有被探知影響影響TKI療效的眾多因素沒有被掌握

2、療效的眾多因素沒有被掌握 在在EGFR抑制劑研究初期，幾乎所有的臨床研究方法、參抑制劑研究初期，幾乎所有的臨床研究方法、參數(shù)和臨床試驗設計均是沿襲化療藥物的實驗設計數(shù)和臨床試驗設計均是沿襲化療藥物的實驗設計 忽視了靶向治療和化療所根本不同的，忽視了靶向治療和化療所根本不同的，TKI治療過程中可治療過程中可能隨時伴隨的基因表達變化對其療效帶來的影響能隨時伴隨的基因表達變化對其療效帶來的影響 更多的副作用 更大的經(jīng)濟負擔 如果患者腫瘤體積增大，但是如果患者腫瘤體積增大，但是EGFR相關基因表達相關基因表達并沒有明顯變化并沒有明顯變化 喪失其它治療機會喪失其它治療機會 患者腫瘤增長更快，讓患者忍受更

3、多的疾病痛苦患者腫瘤增長更快，讓患者忍受更多的疾病痛苦 總之總之：在在EGFR抑制劑應用初期，由于基礎研抑制劑應用初期，由于基礎研究和臨床經(jīng)驗的限制，到進展停藥的停藥標準在究和臨床經(jīng)驗的限制，到進展停藥的停藥標準在一定程度上是合理的，并且此標準相對規(guī)范了靶一定程度上是合理的，并且此標準相對規(guī)范了靶向治療的用藥，它對靶向治療的發(fā)展起到過積極向治療的用藥，它對靶向治療的發(fā)展起到過積極作用。作用。 但是，但是，隨著基礎研究和臨床試驗的發(fā)展，當前隨著基礎研究和臨床試驗的發(fā)展，當前停藥標準已經(jīng)不適應靶向治療的需要并且已經(jīng)成停藥標準已經(jīng)不適應靶向治療的需要并且已經(jīng)成為靶向治療發(fā)展的障礙，為了提高為靶向治療

4、發(fā)展的障礙，為了提高EGFR抑制劑抑制劑靶向治療的療效，探討新的停藥標準已經(jīng)成為靶靶向治療的療效，探討新的停藥標準已經(jīng)成為靶向治療發(fā)展的迫切要求。向治療發(fā)展的迫切要求。是否在進展前停藥的問題實際上是獲得性是否在進展前停藥的問題實際上是獲得性耐藥的問題。耐藥的問題。 引起腫瘤細胞引起腫瘤細胞TKI耐藥的因素主要有以下幾個方耐藥的因素主要有以下幾個方面：面：1.配體的自分泌和旁分泌；配體的自分泌和旁分泌；2.受體突變；受體突變；3.EGFR下游通路激活；下游通路激活；4.EGFR旁路激活旁路激活 。總之，總之，當前研究顯示配體的自分泌和旁分泌；受體突當前研究顯示配體的自分泌和旁分泌；受體突變；變；

5、EGFR下游通路激活；下游通路激活；EGFR旁路激活是引起腫瘤細旁路激活是引起腫瘤細胞胞TKI獲得性耐藥的重要機制。獲得性耐藥的重要機制。但是，但是，獲得性耐藥的具體原因還有很多并不清楚，還有獲得性耐藥的具體原因還有很多并不清楚，還有很多的內(nèi)容需要我們?nèi)ヌ接憽：芏嗟膬?nèi)容需要我們?nèi)ヌ接?。盡管如此，盡管如此，越來越多的研究表明，越來越多的研究表明，TKI的長期應用是腫的長期應用是腫瘤細胞獲得性耐藥的重要原因，瘤細胞獲得性耐藥的重要原因，并且，并且，由此引起的獲得性耐藥均可能在腫瘤進展前發(fā)生，由此引起的獲得性耐藥均可能在腫瘤進展前發(fā)生，同樣，同樣，這也是需要在腫瘤進展前停藥的主要機制。這也是需要在腫

6、瘤進展前停藥的主要機制。當前，當前，對于對于EGFR抑制劑在腫瘤進展后是否需要抑制劑在腫瘤進展后是否需要繼續(xù)用藥尚缺乏大樣本的隨機對照研究，其機制繼續(xù)用藥尚缺乏大樣本的隨機對照研究，其機制也尚待進一步探討。也尚待進一步探討。 但是，但是，為數(shù)不多的小樣本研究提示在腫瘤進展后為數(shù)不多的小樣本研究提示在腫瘤進展后繼續(xù)用藥可能使病人獲益，也為此問題的進一步繼續(xù)用藥可能使病人獲益，也為此問題的進一步探討提供了可能。探討提供了可能。 Gregory JR21等對等對10名服用厄洛替尼或吉非替尼后名服用厄洛替尼或吉非替尼后影像學確診進展的影像學確診進展的NSCLC患者進行了研究。患者進行了研究。方法：進展

7、后停藥方法：進展后停藥3周，然后繼續(xù)用藥周，然后繼續(xù)用藥 結果：停用厄洛替尼和吉非替尼后臨床癥狀加重，結果：停用厄洛替尼和吉非替尼后臨床癥狀加重，腫瘤體積增大，腫瘤腫瘤體積增大，腫瘤SUV值增高。當值增高。當3周后患者重周后患者重新應用靶向治療后，患者癥狀改善，腫瘤體積縮新應用靶向治療后，患者癥狀改善，腫瘤體積縮小，腫瘤小，腫瘤SUV值降低。值降低。 藥代動力學藥代動力學 超過一半患者檢測出現(xiàn)超過一半患者檢測出現(xiàn)T790M耐藥性突變，耐藥性突變， 但但T790M突變的細胞可能僅占腫瘤細胞總數(shù)的一小突變的細胞可能僅占腫瘤細胞總數(shù)的一小部分部分 EGFR抑制劑停藥標準研究的前提和基礎抑制劑停藥標準

8、研究的前提和基礎 1.EGFR通路網(wǎng)絡及相關因子把握的通路網(wǎng)絡及相關因子把握的完整性完整性 2.EGFR相關因子功能把握的相關因子功能把握的準確性準確性-也就是因子也就是因子的篩選。的篩選。 多靶點治療多靶點治療-理論上看起來是完美的理論上看起來是完美的 1.多靶點治療的副作用多靶點治療的副作用 。2.多靶點治療必然會使更多的耐藥相關因子激活。多靶點治療必然會使更多的耐藥相關因子激活。回歸一線治療回歸一線治療 1.一線方案用藥結束已經(jīng)比較久一線方案用藥結束已經(jīng)比較久-化療耐藥有變化?；熌退幱凶兓?。 2.尚缺乏研究尚缺乏研究 ，未有明確結論，未有明確結論更強有力的更強有力的EGFR通路阻斷藥物

9、通路阻斷藥物1.現(xiàn)缺乏強有力的臨床試驗支持現(xiàn)缺乏強有力的臨床試驗支持 如果進展后仍然用藥，用到何時？是到患者死亡，如果進展后仍然用藥，用到何時？是到患者死亡，還是另外的時間？還是另外的時間？1.怎樣確定患者的腫瘤獲益和副作用那個占優(yōu)？怎樣確定患者的腫瘤獲益和副作用那個占優(yōu)？ 如果進展后繼續(xù)用藥，腫瘤的進展還是無法控制，如果進展后繼續(xù)用藥，腫瘤的進展還是無法控制，是否需要加入其他治療手段？是否需要加入其他治療手段？ 1.如果加入，加入何種治療，何時加入，在兩種或如果加入，加入何種治療，何時加入，在兩種或多種治療手段摻雜中如何評價靶向治療的確切療多種治療手段摻雜中如何評價靶向治療的確切療效？效？

10、TKI靶向治療作為基因治療的明星，在腫瘤臨床治療中取得靶向治療作為基因治療的明星，在腫瘤臨床治療中取得了令人鼓舞的療效，但是尚有許多問題等待解決。有關停了令人鼓舞的療效，但是尚有許多問題等待解決。有關停藥標準的研究相對較少并需要進一步探討。藥標準的研究相對較少并需要進一步探討。綜我們的觀點：綜我們的觀點：一如一如TKI靶向治療用藥需要檢測一樣，靶向治療用藥需要檢測一樣，TKI停藥也需要檢停藥也需要檢測。測。TKI靶向治療的停藥標準要基于能夠真正評價臨床獲益的靶向治療的停藥標準要基于能夠真正評價臨床獲益的EGFR相關基因的表達和生物標記的調(diào)節(jié)，而不是基于腫相關基因的表達和生物標記的調(diào)節(jié)，而不是基于腫瘤體積的變化。瘤體積的變化?；蛑委熞诨虮磉_而不是腫瘤大小?；蛑委熞诨虮磉_而不是腫瘤大小。TKI靶向治療停藥標準需要改變并且在將來也一定會改變。靶向治療停藥標準需要改變并且