阮志鵬（莆田學(xué)院）藥理學(xué)：第29章 作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

1、第29章作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物 (Drugs affecting the blood and its composition) 掌握要點掌握肝素、香豆素類、維生素K、氨甲苯酸的作用、用途；熟悉抗貧血藥鐵制劑、葉酸、維生素B12及擴容藥右旋糖酐的作用、用途與不良反響；了解貧血的類型、凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)、上述藥物的藥動學(xué)及其他藥物的作用和用途。血管中流動的血液為什么不凝固破損的血管為什么能止血生理狀態(tài)下機體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)凝血血栓抗凝出血凝血系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)凝血系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)血栓栓塞性疾病抗凝血藥溶栓藥凝血系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)抗凝, 平安T1/2長-12h-qd；F高

2、血小板聚集小，血小板減少較少。促t-PA釋放，有助血栓溶解。制劑：依諾肝素enoxaparin 替他肝素tedelparin相同：出血，血小板；過敏；禁忌癥；過量解救香豆素類(口服抗凝血藥)雙香豆素(dicoumarol) 華法林(warfarin) 醋硝香豆素(acenocoumarol)口服有效體內(nèi)抗凝，體外無效作用緩慢、持久,血漿蛋白結(jié)合率高； 藥理作用1、香豆素類只在體內(nèi)發(fā)揮強大抗凝作用，體外無效，且起效緩慢，即使靜注給藥也不能加速其作用。2、維生素K競爭性結(jié)合與肝臟有關(guān)的酶蛋白，抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，凝血因子、的羧化，使它們無活性，從而影響凝血。 對已形成的上述因子無抑

3、制作用臨床應(yīng)用1、血栓栓塞性疾病2、預(yù)防術(shù)后血栓形成 人工置換心臟瓣膜 髖關(guān)節(jié)術(shù) 關(guān)節(jié)固定術(shù)等手術(shù)后應(yīng)用，防止靜脈血栓發(fā)生 優(yōu)點：口服有效，價格低廉，作用時間較長。缺點：奏效慢，難應(yīng)急需，作用時間過于持久，不易控制， 故在治療開始12日內(nèi)常與肝素合并應(yīng)用?！静涣挤错憽?1.過量出血 3.致畸 影響胎兒骨骼發(fā)育 過量用維生素K解救 根據(jù)凝血酶原時間調(diào)整香豆素類劑量【藥物相互作用】 作用 維生素K缺乏、廣譜抗生素、阿司匹林、水合氯醛、甲磺丁脲、水楊酸鹽、西米替丁等。 作用 巴比妥類、利福平、灰黃霉素、避孕藥等枸櫞酸鈉 本品是由于枸櫞酸根離子能與血漿中的Ca 形成難解離的可溶性絡(luò)合物，使血中Ca 減

4、少，凝血過程受阻。 又因枸櫞酸根離子在體內(nèi)可被氧化而失去作用，所以它只是一種體外抗凝劑。 臨床上主要用于體外血液的保存。 當(dāng)大量輸血或輸血速度過快時，可致患者體內(nèi)Ca 減少，從而出現(xiàn)手足抽搐、出血、血壓下降及心律失常等。應(yīng)注意。嚴(yán)重時，怎么辦？2+2+2+ 第二節(jié)、纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥 fibrinolytic drugs 激活纖溶酶而促進(jìn)纖溶，也稱溶拴藥，用于治療急性血栓栓塞性疾病。需早期用藥。對形成已久并已機化的血栓難發(fā)揮作用。纖溶酶原氨甲苯酸氨甲環(huán)酸纖溶酶纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物鏈激酶尿激酶t-PA鏈激酶 streptokinase 是 C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，能與纖

5、溶酶原結(jié)合，形成 SK纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。治療急性血栓栓塞性疾病。 可使急性心肌堵塞面積縮小，堵塞血管重建血流。對深部靜脈血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有療效。但須早期用藥，血栓形成不超過6h療效最正確。不良反響及防治措施出血 皮膚粘膜、血尿、嘔血、咯血。 特效解毒藥氨甲環(huán)酸。 識別高危病人：活動性出血三個月內(nèi)，有腦出血或近期手術(shù)史者禁用。有出血傾向，胃、十二指腸潰瘍，分娩未滿四周，嚴(yán)重高血壓等禁用。過敏反響 SK有抗原性，可引起過敏，表現(xiàn)皮疹、藥熱，可給予抗過敏藥。 尿激酶 urokinase， UK 自尿中別離而得，無抗原性。能直接激活纖溶酶原變成纖溶酶。

6、臨床應(yīng)用同 SK，對腦栓塞療效明顯。因價格昂貴，僅用于 SK過敏或耐受者。阿尼普酶 anistreplase 是鏈激酶以1:1分子比例與人賴?yán)w溶酶原形成的復(fù)合物，第二代溶栓藥。 阿尼普酶在體內(nèi)去?；?，?；c纖溶酶原的活性中心成可逆性結(jié)合而被封閉，故失去活性。 特點：易進(jìn)入血塊與纖維蛋白結(jié)合。 用于急性心梗和其他血栓性疾病。 可引起長時間血液低凝狀態(tài)。重組葡激酶 staphylokinase 從金黃色葡萄球菌中別離出來的一種能特異溶解血栓的酶類物質(zhì)?，F(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制得。與血栓中的纖溶酶原親和力較高，在血栓部位與纖溶酶原結(jié)合，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓。 用于急性心梗等血栓性疾病，不良反響

7、同鏈激酶。組織型纖溶酶原激活物(t-PA) 由DNA重組技術(shù)制備。對血液中纖溶酶原作用很弱，對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用強數(shù)百倍，對血栓部位有選擇性。靜滴用于急性心梗。單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物scu-PA是第三代溶栓藥。第三節(jié) 抗血小板藥 血小板是參與凝血過程和血栓形成過程的重要物質(zhì)之一，在動脈血栓的形成過程中，血小板聚集是起始或觸發(fā)步驟，這種黏附和聚集啟動了血小板的分泌和釋放過程，進(jìn)而纖維蛋白形成穩(wěn)固的血栓。血小板 膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)氧化酶PG過氧化物TXA2合成酶TXA2腺甘酸環(huán)化酶CAATPCAMP磷酸二脂酶PGD2PGE2PGF2阿司匹林-雙密達(dá)莫-抗血小板藥的主要作用機

8、制抑制血小板花生四烯酸代謝增加血小板內(nèi)CAMP濃度阻斷血小板膜糖蛋白受體減少血栓素A2TAX2的生成 一抑制血小板代謝藥1. 環(huán)氧酶抑制藥 阿斯匹林 aspirin2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥 雙嘧達(dá)莫dipyridamole潘生丁persantin 使cAMP，PGI2，TXA2合成二阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。 主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反響常

9、見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。 氯吡格雷 clopidogrel三凝血酶抑制藥 阿加曲斑 argatroban 阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。平安范圍窄。過量無對抗劑。 水蛭素 hirudin 直接與凝血酶的催化點和陰離子外位點結(jié)合，抑制其活性。 基因重組水蛭素 lepirudin 預(yù)防術(shù)后血 栓形成，再阻塞，血液透析等。四血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥 ADP、凝血酶、TXA2糖蛋白b/a受體血小板聚集纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子配體受體 GPb/a受體單克隆抗體：阿昔單抗abciximab，c7E3Fab

10、，ReoPro 非肽類GPb/a受體拮抗藥：lamifiban、tirofiban、口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban等。 抑制血小板聚集作用強，不良反響少。用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好。藥物作用機制臨床應(yīng)用阿司匹林抑制前列腺素合成酶，使TAX2合成減少血栓栓塞性疾病、急性心肌梗死、心絞痛、腦缺血依前列醇興奮血小板AC，使胞內(nèi)cAMP抑制血小板聚集急性心肌梗死、外周血管閉塞性疾病雙嘧達(dá)莫（潘生丁）抑制磷酸二酯酶，抑制腺苷再攝取，抑制血小板環(huán)加氧酶，增強內(nèi)源性PGI2活性。血栓栓塞性疾病 抗血小板藥比較藥物作用機制臨

11、床應(yīng)用噻氯匹定抑制ADP、花生四烯酸、膠原、凝血酶和血小板活化因子誘導(dǎo)血小板的聚集和釋放血栓栓塞性疾病，外周血管閉塞性疾病阿昔單抗競爭性、特異性阻斷纖維蛋白原與GPb/a結(jié)合，抗血小板聚集血管成形術(shù)第四節(jié) 促凝血藥促凝血因子生成藥 維生素K促血小板生成藥 酚磺苯胺抗纖維蛋白溶解藥 氨甲環(huán)酸 氨甲苯酸作用于血管的促凝血藥 垂體后葉素維生素K促凝血因子生成藥 維生素K在自然界中廣泛存在,維生素K來源于植物性食物或腸道細(xì)菌，也可人工合成 。 K1 由綠色植物和谷物所得 K2 腸道細(xì)菌合成 K3 人工合成，亞硫酸氫鈉甲萘醌 K4 人工合成，乙酰甲萘醌。 K1、K2為脂溶性，K3、K4為水溶性。藥理作用

12、維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子、 的活化。假設(shè)維生素K缺乏或環(huán)氧化物復(fù)原反響受阻，那么因子、 只停留于無活性狀態(tài)，使凝血酶原時間延長，引起出血。凝血因子 凝血因子a a a a 羧化酶 維生素K臨床用途 1、用于治療維生素K缺乏引起的出血。 1梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉 患者的出血； 2早產(chǎn)兒、新生兒及長期服用廣 譜抗生素所致的出血； 3服用香豆素類、水楊酸類藥物 和敵鼠鈉所致的出血。 2、胃腸絞痛不良反響 1、胃腸道反響 維生素K3、K4對胃粘膜刺激性強。 2、溶血性貧血 維生素K3、K4可致早產(chǎn)兒、新生 兒溶血性貧血、高膽紅素血癥及黃疸。 G-6-PD缺乏也可導(dǎo)致溶血性貧血。 3、維

13、生素K1靜脈注射過快，可產(chǎn)生面部潮 紅、呼吸困難、胸痛、虛脫等。宜im。酚磺乙胺止血敏止血特點 起效快、但作用弱，對嚴(yán)重出血者療效不 佳。作用機理 1、能促進(jìn)血小板的生成及增加其功能； 2、提高毛細(xì)血管的抵抗力，使其通透性。臨床用途 臨床上主要用于手術(shù)前后以預(yù)防出血；內(nèi)臟出血；血小板減少性紫癜及過敏性紫癜。氨甲環(huán)酸抗纖維蛋白溶解藥藥理作用競爭性阻斷纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，起抗纖溶作用。纖溶酶原 +纖維蛋白纖溶酶原激活物PA氨甲環(huán)酸-纖維蛋白溶解用量過大可致血栓形成、誘發(fā)心肌堵塞。臨床應(yīng)用1、用于纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)引起的各種出血。如肺、肝、脾、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時的異常出血.2、也可用于鏈激

14、酶和尿激酶過量所致的出血腦垂體后葉素 是神經(jīng)垂體所分泌的激素，包括縮宮素及血 管升壓素。作用用途 縮宮素：可收縮子宮平滑肌 小劑量用于催產(chǎn)或引產(chǎn)， 大劑量用于產(chǎn)后止血。 加壓素：1、直接作用于血管平滑肌，使小動 脈、小靜脈及毛細(xì)血管收縮，對 內(nèi)臟血管作用明顯。 臨床上適用于咯血、門脈高壓引起的 上消化道出血。 2、抗利尿 可增加腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對水分的 重吸收，用于尿崩癥。 不良反響 可出現(xiàn)面色蒼白、心悸、胸悶、血壓升高、 過敏反響等。 高血壓及冠心病患者禁用。 安絡(luò)血 本品主要通過降低毛細(xì)血管的通透性、促使 毛細(xì)血管斷端回縮而發(fā)揮作用。 臨床上主要用于毛細(xì)血管通透性增高所致的 出血。 如：

15、過敏性紫癜、鼻出血、視網(wǎng)膜出血等。 第五節(jié)、抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子貧血 循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白量低于正常稱為貧血。貧血的類型 缺鐵性貧血 巨幼紅細(xì)胞性貧血 再生障礙性貧血鐵制劑 常用的鐵制劑有硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵胺、和右旋糖酐鐵等。體內(nèi)過程 吸收形式：Fe2+ 吸收部位：十二指腸、空腸上段 影響吸收因素： 1、Fe3+ Fe2+ 2、胃酸有助于鐵鹽的溶解； 3、多鈣、多磷酸鹽食物、茶葉及某些 植物中所含的鞣酸有礙鐵鹽的吸收； 4、四環(huán)素與鐵鹽形成絡(luò)合物影響雙方 的吸收。 維生素C、果糖半胱氨酸作用 鐵是紅細(xì)胞成熟過程中合成血紅蛋白不可缺少的原料。 當(dāng)體內(nèi)鐵缺乏時，可致血紅蛋白量減少，紅

16、細(xì)胞體積變小。稱小細(xì)胞低色素性貧血 缺鐵原因： 1、胃吸收功能不良； 2、失血； 3、機體需要量增加，但補充缺乏。臨床應(yīng)用 僅用于缺鐵性貧血治標(biāo) 療效顯著 用藥一周：網(wǎng)織紅細(xì)胞上升 1014 天達(dá)頂峰； 用藥24周：血紅蛋白增加13個 月達(dá)正常 血紅蛋白恢復(fù)正常后，還需半量服用 23個月。不良反響 1、胃腸道反響 2、刺激性注射時、量要精確 3、急性中毒壞死性胃腸炎 此時，應(yīng)抽出胃內(nèi)容物、用碳酸鹽 溶液灌胃及應(yīng)用去鐵敏，同時還應(yīng)對癥 治療。 4、慢性中毒靜脈切開術(shù)葉酸 葉酸在體內(nèi)被復(fù)原為具有活性的甲基四氫葉酸。進(jìn)入細(xì)胞后作為甲基供體，而自身變?yōu)樗臍淙~酸。 四氫葉酸能傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生

17、化代謝，包括嘌呤核苷酸的從頭合成 ；尿嘧啶脫氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脫氧核苷酸(dTMP)；促進(jìn)某些氨基酸的互變。葉酸缺乏時，dTMP合成受阻，導(dǎo)致 DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少。出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。消化道上皮增殖受抑制，出現(xiàn)舌炎、腹瀉。 用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，與維生素 B12合用效果更好。對葉酸對抗劑甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸復(fù)原酶抑制，應(yīng)用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。對維生素 B12缺乏所致惡性貧血,大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)病癥。維生素 B12 維生素B12在體內(nèi)維

18、生素B12主要參與兩種代謝過程。同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用。甲基丙二酰輔酶A變?yōu)殓牾］o酶A而進(jìn)入三羧酸循環(huán)。 維生素B12缺乏，出現(xiàn)神經(jīng)病癥。 “內(nèi)因子缺乏可引起“惡性貧血。 主要用于惡性貧血及巨幼紅細(xì)胞性貧血。造血細(xì)胞生長因子紅細(xì)胞生成素erythropoietin 由腎臟近曲小管管周細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白激素，可基因工程合成。能刺激紅系干細(xì)胞生成，促進(jìn)成紅細(xì)胞成熟使網(wǎng)織細(xì)胞從骨髓中釋出。 用于慢性腎功能不全、腫瘤化療及愛滋病藥物治療等引起的貧血。不良反響有血壓上升、注射部位血栓形成以及流感樣病癥。臨床用為重組人紅細(xì)胞生成素(epoetin-)促進(jìn)白細(xì)胞增生藥粒細(xì)胞集落刺激因子非格司亭 能促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟粒細(xì)胞從骨髓釋出；