藥物代謝動力學(修正)

1、第三章 藥物代謝動力學藥理教研組 蔣鳴基本要求1. 掌握首關消除概念及細胞膜兩側(cè)pH對藥物吸收和排泄的影響；2.掌握藥代動力學基本參數(shù)的藥理學意義。3.熟悉藥物消除動力學、時量曲線及多次給藥的血藥濃度變化；4.了解藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的基本概念及影響因素；2.藥物的體內(nèi)過程3.藥物消除動力學和時量關系4.藥動學參數(shù)內(nèi)容提要1.緒言藥物代謝動力學，簡稱藥動學或藥代學，研究機體對藥物的作用，藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄的過程及血漿藥物濃度動態(tài)變化規(guī)律的科學。藥物轉(zhuǎn)運：藥物吸收、分布和排泄，僅是藥物在體內(nèi)位置的遷移。藥物轉(zhuǎn)化：即藥物代謝，是藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的變化。一

2、、緒言一、緒言藥動學血漿藥物濃度隨時間變化的規(guī)律體內(nèi)過程吸收分布排泄代謝藥物轉(zhuǎn)運藥物轉(zhuǎn)化二、藥物的體內(nèi)過程生物膜是細胞膜和細胞內(nèi)各種細胞器膜（內(nèi)膜系統(tǒng)如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶媒體膜等）的總稱，由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成1.生物膜（質(zhì)膜）的概念生物膜具有脂質(zhì)性的，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。二、藥物的體內(nèi)過程藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式，按其性質(zhì)不同可分為三大類：（1）被動轉(zhuǎn)運：簡單擴散、濾過、易化擴散（2）主動轉(zhuǎn)運（3）膜動轉(zhuǎn)運2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類二、藥物的體內(nèi)過程（1）被動轉(zhuǎn)運2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴散到低濃度一側(cè)，其轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的藥物濃度

3、差成正比。濃度梯度越大，擴散越容易。二、藥物的體內(nèi)過程（1）被動轉(zhuǎn)運2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類A.簡單擴散：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過（大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式）特點：順濃度差轉(zhuǎn)運、不消耗能量、不需要載體、無飽和性、無競爭性二、藥物的體內(nèi)過程（1）被動轉(zhuǎn)運2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類A.簡單擴散：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過（大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式）影響因素：膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴散速度越快，當膜兩側(cè)濃度相同時，擴散即停止；二、藥物的體內(nèi)過程（1）被動轉(zhuǎn)運2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類A.簡單擴散：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過（大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式）影響因素：藥物的脂溶性：脂溶性越大，藥

4、物擴散就越快；二、藥物的體內(nèi)過程（1）被動轉(zhuǎn)運2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類A.簡單擴散：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過（大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式）影響因素：藥物的解離度 ：非解離型（分子狀態(tài)）藥物極性小，脂溶性大，容易擴散；解離型（離子狀態(tài)）藥物極性大，脂溶性小，難以擴散。二、藥物的體內(nèi)過程（1）被動轉(zhuǎn)運2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類A.簡單擴散：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過（大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式）影響因素：藥物的解離常數(shù)Ka及所在環(huán)境的pH決定藥物的解離度：體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA 分分子子型型解解離離型型即即

5、pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH 值。每種藥物的值是固定的。體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH離體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響思考：弱酸性藥物在胃中易吸收，弱堿性藥物在小腸中吸收，請分析原因。二、藥物的體內(nèi)過程2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類B.濾過：又稱水溶性擴散，是小分子水溶性的藥物借助流體靜壓和滲透壓通過膜孔被動轉(zhuǎn)運到低壓側(cè)的過程。特點：順濃度差轉(zhuǎn)運、不消耗能量、 不需要載體、無飽和性、無競爭性。例：尿素、水、乙醇（1

6、）被動轉(zhuǎn)運二、藥物的體內(nèi)過程2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類C.易化擴散：又稱載體轉(zhuǎn)運，通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)（通透酶）幫助而擴散。特點：不消耗能量、順濃度差轉(zhuǎn)運、需要載體（即通透酶）、飽和性、競爭性。例：葡萄糖 紅細胞 ， 膽堿 神經(jīng)末梢）、（1）被動轉(zhuǎn)運二、藥物的體內(nèi)過程2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類又稱逆流轉(zhuǎn)運，轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP,分子由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運。特點：需要載體、消耗ATP、逆濃度差轉(zhuǎn)運、飽和性、競爭性。例：Na+-K+-ATP酶（2）主動轉(zhuǎn)運二、藥物的體內(nèi)過程2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類大分子物質(zhì)或物質(zhì)團塊不能穿越細胞膜，它們可通過形成質(zhì)膜包被的囊泡，以胞飲

7、或出胞的方式完成跨膜轉(zhuǎn)運。（3）膜動轉(zhuǎn)運二、藥物的體內(nèi)過程2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類A.胞飲：又稱吞飲或入胞，指液體蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進入細胞內(nèi)的過程。例： 垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收。（3）膜動轉(zhuǎn)運二、藥物的體內(nèi)過程2.跨膜轉(zhuǎn)運的分類B. 胞吐：又稱胞裂外排或出胞，指液體大分子物質(zhì)，可從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外。例： 腺體分泌，遞質(zhì)釋放（3）膜動轉(zhuǎn)運二、藥物的體內(nèi)過程吸收定義：是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。除靜脈給藥外，其它給藥均存在吸收過程。二、藥物的體內(nèi)過程吸收途徑：消化道給藥、注射給藥、呼吸道給藥、皮膚黏膜給藥不同給藥途徑的吸收速度排序：靜脈吸入 肌注皮下口服

8、直腸皮膚二、藥物的體內(nèi)過程吸收部位：（1） 消化道吸收：包括口腔吸收、胃吸收、小腸吸收、直腸吸收。小腸是藥物吸收的主要部位: A 吸收面積大（長5-7m，面積120平方） B 血流豐富 C PH適當（4.8-8.2）二、藥物的體內(nèi)過程吸收部位：（2） 注射部位的吸收：A 肌內(nèi)注射（吸收速度取決于注射部位的血流量）B 皮下注射（吸收緩慢，較為恒定?？删S持穩(wěn)定的藥效，僅適用于對組織沒有刺激性的藥物）C 其他注射給藥：包括動脈注射和鞘內(nèi)注射二、藥物的體內(nèi)過程吸收部位：（3） 肺部吸收：肺泡吸收面積大，血流量豐富，揮發(fā)性或氣體性藥物通過肺上皮細胞或氣管黏膜吸收。二、藥物的體內(nèi)過程吸收部位：（4） 經(jīng)皮

9、吸收：局部給藥， 吸收的速率和程度取決于用藥的面積、藥物的脂溶性及皮膚受損情況。二、藥物的體內(nèi)過程藥物的理化性質(zhì)：分子大小、脂溶性高低、PH藥物的劑型：藥物制劑釋放速率和溶解速率影響藥物的吸收。影響吸收的因素：二、藥物的體內(nèi)過程首過（關）消除：某些藥物由門靜脈系統(tǒng)抵達肝臟時，部分藥物被肝臟代謝失活，進入體循環(huán)的藥量減少，稱為首過消除或首關效應。例：硝酸甘油（90%）影響吸收的因素：二、藥物的體內(nèi)過程首過（關）消除：“首”代表第一次?！斑^”誰？肝臟。藥物第一次通過肝臟時，就給代謝了，真正進入血液循環(huán)發(fā)揮作用管事的藥少了。影響吸收的因素：二、藥物的體內(nèi)過程首過（關）消除的意義（重要?。嚎诜苿┚?/p>

10、有明顯的首過消除首過消除明顯的藥物不能口服給藥。注射給藥、舌下給藥、吸入給藥可避免首過消除。直腸給藥不能完全避免首過消除。影響吸收的因素：二、藥物的體內(nèi)過程吸收環(huán)境 胃的排空，腸蠕動的快慢推進性蠕動過快影響吸收；適宜的蠕動有利于藥物與腸壁接觸，利于吸收。影響吸收的因素：二、藥物的體內(nèi)過程吸收環(huán)境胃腸內(nèi)容物的多少和性質(zhì)內(nèi)容物過多，影響藥物與腸壁接觸，不利吸收；油及脂肪可促進脂溶性藥物吸收。影響吸收的因素：二、藥物的體內(nèi)過程定義：藥物進入血液后，隨血液運至機體各組織的過程。二、藥物的體內(nèi)過程1 血漿蛋白結(jié)合率：藥物進入血液后，與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的藥物則稱為游離型藥物。血漿蛋白結(jié)

11、合率：即血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分數(shù)，表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度。影響分布的因素：二、藥物的體內(nèi)過程1.藥物與血漿蛋白結(jié)合結(jié)合是可逆的暫時失去藥理活性，暫時貯存血液中 不能跨膜轉(zhuǎn)運，不被代謝和排泄具有飽和性、競爭置換現(xiàn)象影響分布的因素：二、藥物的體內(nèi)過程1.藥物與血漿蛋白結(jié)合影響分布的因素：只有游離型藥物才具有藥理活性！二、藥物的體內(nèi)過程2.機體特殊屏障血腦屏障：血腦屏障是血液腦細胞、血液腦脊液及腦脊液腦細胞三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。影響分布的因素：二、藥物的體內(nèi)過程2.機體特殊屏障血腦屏障血腦屏障的物質(zhì)基礎：與其他組織器官的毛細血管相比，腦毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相

12、連，內(nèi)皮細胞之間無間隙，彼此重疊覆蓋，連接緊密。表面又被星形膠質(zhì)細胞所包圍，比一般的毛細血管壁多了一層膠質(zhì)細胞。影響分布的因素：二、藥物的體內(nèi)過程2.機體特殊屏障血腦屏障影響分布的因素：二、藥物的體內(nèi)過程2.機體特殊屏障血腦屏障只能以簡單擴散的方式通過兩層脂質(zhì)膜只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能通過血腦屏障而進入腦組織。影響分布的因素：二、藥物的體內(nèi)過程2.機體特殊屏障胎盤屏障形同虛設！概念：由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的屏障。特點：通透性與一般生物膜無明顯的差別，幾乎所有藥物均可通過，無屏障作用。僅快慢和程度不同。意義：凡對胎兒有影響的藥物，孕婦應禁用或慎用。影響分布的因素：二、藥物

13、的體內(nèi)過程2.機體特殊屏障影響分布的因素：概念：是血液與視網(wǎng)膜，血液與房水，血液與玻璃體屏障的總稱。血眼屏障二、藥物的體內(nèi)過程2.機體特殊屏障影響分布的因素：特點： 脂溶性藥物及分子量小于100 的水溶性藥物易于通過血眼屏障。一般全身給藥，在眼內(nèi)難以達到有效濃度，往往采用局部滴眼和眼周給藥。血眼屏障二、藥物的體內(nèi)過程3.局部器官血流量影響分布的因素：首先分布于心、肝、腦、腎等血流豐富的組織器官，然后再分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流量相對較小的組織。二、藥物的體內(nèi)過程4.組織的親和力影響分布的因素：藥物在親和力高的組織分布較多。二、藥物的體內(nèi)過程5.體液的PH和藥物的理化性質(zhì)影響分布的因素：1)細

14、胞內(nèi)PH7.0，細胞外PH7.42)弱酸性藥物主要分布在細胞外3)弱堿性藥物主要分布在細胞內(nèi)二、藥物的體內(nèi)過程5.體液的PH和藥物的理化性質(zhì)影響分布的因素：弱酸性藥物：升高血液的PH，藥物從細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)移；降低血液的PH，藥物從細胞外向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。弱堿性藥物則相反。利用這一原理對藥物中毒進行解毒。二、藥物的體內(nèi)過程思考：臨床上為何采用口服NaHCO3的方式搶救巴比妥(弱酸性藥物)中毒？二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程兒茶酚胺結(jié)構(gòu)藥物二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程 易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。二、藥物的體內(nèi)過程

15、常見誘導劑：苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平、灰黃霉素和地塞米松。二、藥物的體內(nèi)過程思考：苯巴比妥合并應用雙香豆素時，雙香豆素的藥理效應會發(fā)生怎樣的變化？為什么？苯巴比妥為肝藥酶誘導劑，肝藥酶活性增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素的藥理效應減弱。二、藥物的體內(nèi)過程常見抑制劑：氯霉素、別嘌醇、酮康唑、異煙肼、西咪替丁、吩噻嗪類。二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程肝腸循環(huán)示意圖二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程三、藥物消除動力學和時量關系藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。房室模型：假設人體分

16、為若干房室，藥物進入機體后便分布于這些房室之中。常用的有一室模型和二室模型。藥代動力學研究中采用的一種數(shù)學模型三、藥物消除動力學和時量關系三、藥物消除動力學和時量關系2. 二室模型認為藥物進入人體后，先分布到中央室（血液，心、肝、腦、腎等血流豐富的器官），再緩慢分布到周邊室（脂肪、肌肉、骨、軟骨等血流較少的組織）。三、藥物消除動力學和時量關系1.一級消除動力學 （恒比消除）定義：單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運或消除恒定比例的藥物。方程：dc/dt=-kc特點：藥物消除速率與瞬時血藥濃度成正比。t1/2=0.693/k 是定值大多數(shù)藥物按此消除三、藥物消除動力學和時量關系2.零級消除動力學 （恒量消除）定義：單

17、位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運或消除等量的藥物。方程：dc/dt=-k特點：消除速率與血藥濃度無關，恒量消除t1/2=C0/2K隨血藥濃度而變化，不恒定,與初始濃度有關 體內(nèi)藥量過大，超出機體最大消除能力時按此消除三、藥物消除動力學和時量關系3.半衰期 （t1/2）定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間。意義：反映藥物消除快慢的程度及機體消除藥物的能力確定給藥間隔時間預測達到血藥濃度的時間：5-6個t1/2預測藥物從體內(nèi)消除的時間： 一次給藥后5-6個t1/2藥物分類依據(jù)三、藥物消除動力學和時量關系定義：給藥后，血藥濃度隨時間而變化，以時間為橫坐標，以血藥濃度為縱坐標，得到反映血藥濃度動態(tài)變化曲線，稱濃度-

18、時間曲線（c-t曲線）。意義：定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化。單次給藥藥時曲線三、藥物消除動力學和時量關系非靜脈給藥時曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期三期。潛伏期：用藥到開始出現(xiàn)藥效的一段時間.靜脈給藥無潛伏期！持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時間，與藥物的吸收和消除速率有關。殘留期：體內(nèi)藥物降低到有效血藥濃度以下。但又未從體內(nèi)完全消除的一段時間，殘留期長短與藥物排泄有關。血藥濃度血藥濃度mg/l時間時間殘留期殘留期持續(xù)期持續(xù)期藥峰時間藥峰時間潛伏期潛伏期藥峰濃度藥峰濃度最低中毒濃度最低中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度安全范圍安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程轉(zhuǎn)化排泄過程一次給藥的藥時曲線四、藥動學參數(shù)1.藥峰濃度

19、（Cmax）：用藥后所能達到的最高濃度。意義：直觀的反應藥物吸收程度的大小。2.藥峰時間（Tmax）：達到血藥濃度峰值的時間。意義：直觀的反應藥物吸收速度的快慢。3.半衰期(t1/2): 血藥濃度下降一半所需時間。意義：反映藥物消除快慢的程度及機體消除藥物的能力。四、藥動學參數(shù)4.曲線下面積 (AUC)：由c-t曲線和橫坐標圍成的面積。意義：代表一次用藥后的吸收總量，反應藥物的吸收程度。四、藥動學參數(shù)5.生物利用度：藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度，即藥物經(jīng)過肝臟首過消除后，能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度，用F表示。F=A/D100%A為吸收進入體循環(huán)的藥量，D為服

20、藥劑量。四、藥動學參數(shù)5.生物利用度絕對生物利用度：指吸收進入體循環(huán)的藥量與給藥量的分數(shù)，主要采用非血管途徑給藥的AUC 與其靜脈注射的AUC 比較。F F = =AUCAUC血管外給藥血管外給藥AUCAUC靜脈給藥靜脈給藥100%100%意義：作為藥動學計算用。四、藥動學參數(shù)5.生物利用度相對生物利用度：是指一種受試制劑與已知的參比制劑的吸收程度的比較。意義：主要用于比較同種藥物的兩種制劑的吸收情況F=AUC受試制劑AUC標準制劑100%四、藥動學參數(shù)6.表觀分布容積（Vd）指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。其本身不代表真正的容積，只反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度，無直接的生理學意義。VdVd = =D(mgD(mg/kg)/kg)C C0 0(mg/L)(mg/L)四、藥動學參數(shù)6.表觀分布容積（Vd）Vd=5L 表明藥物主要存在于血管內(nèi)Vd=10-20L 表明藥物分布于全身體液中Vd40L表明藥物在各組織器官當中廣泛分布Vd過大時，表明藥物可能在特定的組織或器