高血壓的聯(lián)合用藥新進展

1、高血壓的聯(lián)合用藥新進展高血壓的聯(lián)合用藥新進展 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 華華 琦琦高高 血血 壓壓引發(fā)多種疾病引發(fā)多種疾病心肌梗死（心肌梗死（MI）腦血管疾?。X血管疾病（CVA）外周血管疾?。ㄍ庵苎芗膊。≒VD）充血性心衰（充血性心衰（CHF）腎功能衰竭（腎功能衰竭（Renal failure）高血壓控制率（）高血壓控制率（）加拿大加拿大16.016.0USAUSA27.427.4蘇格蘭蘇格蘭17.517.5英格蘭英格蘭9.09.0法國法國27.027.0西班牙西班牙15.515.5薩伊薩伊2.52.5意大利意大利23.423.4印度印度9.09.0澳大利亞澳大利亞7.07

2、.0德國德國22.522.5芬蘭芬蘭20.520.5JNCJNC- -VI Arch Intern MedVI Arch Intern Med. 1997;157. 1997;157：24132413- -2446.2446.Burt et al. Burt et al. Hypertension.Hypertension.1995;26:601995;26:60- -69.69.Mancia Mancia G et al. G et al. Eur Eur Heart JHeart J. 1999;(. 1999;(supplsuppl L):L14L):L14- -L19.L19.Pnma

3、testa Pnmatesta P et al. P et al. HypertensionHypertension.2001;38:827.2001;38:827- -832832中國6%中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查-中華人民共和國衛(wèi)生部、中華人民共和國科學技術(shù)部、中華人民共和國國家統(tǒng)計局；中華人民共和國衛(wèi)生部、中華人民共和國科學技術(shù)部、中華人民共和國國家統(tǒng)計局；2004年10月12日顯而易見，盡管現(xiàn)有大量抗高血壓藥物，顯而易見，盡管現(xiàn)有大量抗高血壓藥物，治療現(xiàn)狀仍不容樂觀（治療現(xiàn)狀仍不容樂觀（ESH）1全球有全球有6 6億人口受到高血壓的侵害（億人口受到高血壓的侵害

4、（WHOWHO）2 2我國最新調(diào)查顯示高血壓患者我國最新調(diào)查顯示高血壓患者1.61.6億，知曉率億，知曉率30.2%30.2%，治療率為，治療率為24.7%24.7%，控制率僅為，控制率僅為6 6，9494的患者未得到控制（國家衛(wèi)生部）的患者未得到控制（國家衛(wèi)生部）3 31. Executive Summary. The 14th meeting of the European Society of Hypertension ( ESH ), June 14, 2004, Pairs, France2. Cardiovascular Diseases-Prevention and Contro

5、l, WHO, 2001-20033. 中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查，中華人民共和國衛(wèi)生部，中華人民共和國科學技術(shù)部，中華人民共和國國家統(tǒng)計局，中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查，中華人民共和國衛(wèi)生部，中華人民共和國科學技術(shù)部，中華人民共和國國家統(tǒng)計局，2004年年10月月12日日ESH - ESC Guidelines, J Hypertens 2003-控制血壓控制血壓 所有高血壓病人所有高血壓病人:BP 140/90 mmHg 伴有糖尿病或腎病的高血壓病人伴有糖尿病或腎病的高血壓病人: BP2 相加(Addition) 1+1=2 不良作用 抵消 相減 達到達到 BP: 50 50 歲的患者，收縮

6、壓是比舒張壓更重要的心血歲的患者，收縮壓是比舒張壓更重要的心血 管疾病危險因素管疾病危險因素 5555歲血壓正常的人有高達歲血壓正常的人有高達90%90%的機會發(fā)展成為高血壓的機會發(fā)展成為高血壓 收縮壓達標是治療的首要目標收縮壓達標是治療的首要目標 為達到目標血壓，絕大部分患者需要服用二種或以上的降為達到目標血壓，絕大部分患者需要服用二種或以上的降壓藥物。壓藥物。 若血壓比目標水平若血壓比目標水平 20/10 20/10 mmHg mmHg 以上，以上， 初始治療即應啟初始治療即應啟用兩種藥物的聯(lián)合治療，其中一類藥物為噻嗪類利尿劑用兩種藥物的聯(lián)合治療，其中一類藥物為噻嗪類利尿劑。JNC 7(2

7、003)高血壓治療的趨勢高血壓治療的趨勢 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥HOT研 究 證 實 ，研 究 證 實 ， 90%以 上 患 者 舒 張 壓 降 至以 上 患 者 舒 張 壓 降 至90mmHg以下的實驗中，以下的實驗中，70%須采用聯(lián)合藥物治須采用聯(lián)合藥物治療。聯(lián)合作用相加藥物使血壓降低幅度大約是單療。聯(lián)合作用相加藥物使血壓降低幅度大約是單一藥物的一藥物的2倍，即約降低倍，即約降低8-15%。不同類藥物聯(lián)合。不同類藥物聯(lián)合使用可因藥物主要作用機制不同而產(chǎn)生相加的降使用可因藥物主要作用機制不同而產(chǎn)生相加的降壓效果，又最大程度減少限制血壓降低的代償反壓效果，又最大程度減少限制血壓降低的代償反應；減輕可

8、能存在的劑量相關(guān)性副作用。應；減輕可能存在的劑量相關(guān)性副作用。需要用聯(lián)合治療來血壓達標需要用聯(lián)合治療來血壓達標MonotherapyCombinationtherapy59%32%SBP/DBPmm Hg161/98142/83SBP/DBPmm Hg140/8126%80 mm Hg142/8332%85 mm Hg144/8537%90 mm HgEnrolmentFinalHansson et al 1998HOT良好的血壓控制往往需要多種抗高血壓藥物聯(lián)合應用良好的血壓控制往往需要多種抗高血壓藥物聯(lián)合應用平均應用抗高血壓藥的數(shù)量平均應用抗高血壓藥的數(shù)量試驗試驗目標血壓目標血壓（mmHg）

9、UKPDS=英國前瞻性糖尿病研究，ABCD糖尿病患者合理血壓控制研究，MDRD腎病的飲食調(diào)整研究，HOT高血壓合理治療研究，AASK非裔美洲腎病患者干預研究，IDNT伊貝沙坦治療糖尿病腎病研究UKPDS DBP85ABCD DBP75MDRD DBP92HOT DBP80AASK MAP92IDNT SBP/DBP 135/85BakrisGLetal.Am J Kidney Dis.2000;36:646-661.LewisEJetal.N Engl Med. 2001;345:851-860中國高血壓防治指南推薦的中國高血壓防治指南推薦的降壓聯(lián)合治療方案降壓聯(lián)合治療方案2004現(xiàn)有的臨床試

10、驗結(jié)果支持以下類別降壓藥的組合現(xiàn)有的臨床試驗結(jié)果支持以下類別降壓藥的組合:*利尿藥和利尿藥和b b阻滯劑阻滯劑*利尿藥和利尿藥和ACEI或或ARB*鈣拮抗劑鈣拮抗劑(二氫吡啶二氫吡啶)和和b b阻滯劑阻滯劑*鈣拮抗劑和鈣拮抗劑和ACEI或或ARB*鈣拮抗劑和利尿藥鈣拮抗劑和利尿藥* 阻滯劑和阻滯劑和b b阻滯劑阻滯劑必要時也可用其他組合，包括中樞作用藥如必要時也可用其他組合，包括中樞作用藥如 受體激動劑、咪達唑啉受體激動劑、咪達唑啉受體調(diào)節(jié)劑，以及受體調(diào)節(jié)劑，以及ACEI與與ARB。中國高血壓防治指南編寫專家組歐洲高血壓指南歐洲高血壓指南2003利尿藥利尿藥ACE抑制劑抑制劑鈣拮抗劑鈣拮抗劑b

11、 b阻滯劑阻滯劑ARB不同降壓藥的可能聯(lián)合不同降壓藥的可能聯(lián)合,實線為最合理聯(lián)合實線為最合理聯(lián)合,有外框的藥物已有對照干預試驗證明有益有外框的藥物已有對照干預試驗證明有益 阻滯劑阻滯劑JNC-7 JNC-7 降壓治療方針降壓治療方針未達目標血壓未達目標血壓(140/90mmHg)（患糖尿病及慢性腎臟疾病者（患糖尿病及慢性腎臟疾病者160 or DBP 100 mmHg) 多數(shù)需2種藥物聯(lián)用 (通常是噻嗪類利尿劑和 ACEI, 或 ARB, 或 BB, 或CCB)1期高血壓期高血壓(SBP 140159 or DBP 9099 mmHg) 多數(shù)用噻嗪類利尿劑.可以考慮 ACEI, ARB, BB

12、, CCB,或聯(lián)合用藥.無強制性適應癥無強制性適應癥血壓控制仍未達標血壓控制仍未達標調(diào)整劑量或增加藥物 直到血壓達標.考慮咨詢高血壓病專家. 噻嗪類利尿劑應被視為首選用藥，可噻嗪類利尿劑應被視為首選用藥，可單獨或與其它藥物聯(lián)合應用。單獨或與其它藥物聯(lián)合應用。 當當SBPSBP比目標值高比目標值高2020mmHgmmHg，DBPDBP比目標比目標值高值高1010mmHgmmHg時，聯(lián)合藥物治療應作為一時，聯(lián)合藥物治療應作為一線用藥線用藥( (通常包括利尿劑通常包括利尿劑) )。 JNC-7(2003)JNC-7(2003) 最大作用的百分數(shù)最大作用的百分數(shù)劑量單位劑量單位011010010001

13、0000020406080100 治療作用治療作用毒性作用毒性作用臨界劑量臨界劑量合適劑量合適劑量有不良反應病人的百分數(shù)標準劑量雙倍標準劑量標準劑量半量b-阻滯劑ACEI噻嗪類利尿藥鈣拮抗劑ARB20151050-5臨床試驗數(shù)5996629644M R Law，N J Wald, et al. BMJ 2003, 326: 1427所有不良反應發(fā)生率都已減去安慰劑組的不良反應。降壓藥物劑量越大不良反應發(fā)生率越高降壓藥物劑量越大不良反應發(fā)生率越高小劑量聯(lián)合治療小劑量聯(lián)合治療減少不良反應減少不良反應兩類降壓藥的聯(lián)合應用兩類降壓藥的聯(lián)合應用已知某些降壓藥的聯(lián)合在某些人群中應用可能已知某些降壓藥的聯(lián)合

14、在某些人群中應用可能有益有益, ,其證據(jù)來自其證據(jù)來自: : 大型干預試驗大型干預試驗 以病理生理和血液動力學為基礎的研究以病理生理和血液動力學為基礎的研究JNC-7國外常用降壓制劑ACEI+CCBACEI+CCB： 氨氯地平氨氯地平/ /苯那普利、依那普得苯那普利、依那普得/ /非洛地平非洛地平 群多普利群多普利/ /緩釋維拉帕米緩釋維拉帕米ACEIsACEIs+ +利尿劑：利尿劑：苯那普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利苯那普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利/ /HCTHCTARBsARBs+ +利尿劑：利尿劑：坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦

15、、纈沙坦/ /HCTHCT-Bs+-Bs+利尿劑：利尿劑：氨酰心安、必索洛爾、美多心安氨酰心安、必索洛爾、美多心安/ /HCTHCT利尿劑利尿劑+ +利尿劑：利尿劑：復方阿米洛利、安體舒通、氨苯蝶啶復方阿米洛利、安體舒通、氨苯蝶啶/ /HCTHCT 對于血壓高于對于血壓高于160/95160/95mmHgmmHg的病人的病人, , 單一藥物治單一藥物治療通常只能使收縮壓下降療通常只能使收縮壓下降7-137-13mmHg, mmHg, 舒張壓下舒張壓下降降4-84-8mmHgmmHg 聯(lián)合應用降壓作用相加的藥物可使血壓降低的聯(lián)合應用降壓作用相加的藥物可使血壓降低的幅度大約是單一藥物的二倍幅度大約

16、是單一藥物的二倍, , 即約降低即約降低8-15%, 8-15%, 可使血壓為可使血壓為160/95160/95mmHgmmHg的患者收縮壓下降的患者收縮壓下降12-12-2222mmHg, mmHg, 舒張壓下降舒張壓下降7-147-14mmHgmmHg 藥物合用的機制藥物合用的機制 ACEI或或AIIA+利尿劑：利尿劑激活利尿劑：利尿劑激活RAAS，從而從而使作用于使作用于RAAS的的ACEI作用更明顯。作用更明顯。-阻滯劑阻滯劑+噻嗪類利尿劑：利尿劑激活腎素，增噻嗪類利尿劑：利尿劑激活腎素，增快心率作用可被快心率作用可被-阻滯劑抵消，而阻滯劑抵消，而-阻滯劑縮阻滯劑縮血管及促腎潴鈉作用被

17、噻嗪類利尿劑所抵消；血管及促腎潴鈉作用被噻嗪類利尿劑所抵消； ACEI或或AIIA+CCB+利尿劑：阻斷利尿劑：阻斷RAS后可使三后可使三藥起協(xié)同作用。藥起協(xié)同作用。可能不適當?shù)乃幬锱湮榭赡懿贿m當?shù)乃幬锱湮?受體阻斷劑非二氫吡啶類鈣受體阻斷劑非二氫吡啶類鈣拮抗劑拮抗劑 受體阻斷劑受體阻斷劑ACEI或或AIIA血管緊張素血管緊張素 I血管緊張素血管緊張素（肝）AT1AT2血管緊張素血管緊張素 IIARBAT1 受體拮抗劑受體拮抗劑Adapted from: de Gasparo et al. Pharmacol Rev. 2000; 52: 415ACEARB作用示意圖作用示意圖血管收縮血管收縮

18、血管增生血管增生 醛固酮分泌醛固酮分泌心肌細胞增生心肌細胞增生交感張力增加交感張力增加炎癥炎癥氧化應激氧化應激血管舒張血管舒張抗增殖作用抗增殖作用凋亡凋亡腎小管功能和噻嗪類利尿劑作用部位腎小管功能和噻嗪類利尿劑作用部位 噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑作用于遠曲小管近端和袢升支遠端，抑制該處Na+重吸收 利尿劑，如氫氯噻嗪與ARB有良好的協(xié)同作用： 利尿劑可以減少血漿容量從而降低血壓，但是血漿容量降低會激活RAAS系統(tǒng)，由此導致的血管收縮和醛固酮分泌增加會部分抵消利尿劑的降壓作用，ARB抑制RAAS系統(tǒng)，從而在降壓方面與利尿劑產(chǎn)生協(xié)同作用ARB+利尿劑利尿劑高血壓容量機制與高血壓容量機制與RAS機制的雙重阻斷機制的雙重阻斷 ARB通過改善心輸出量，而抵消利尿劑體位性低血壓的副作用。 ARB改善腎血流量，而抵消利尿劑因腎小球濾過率 （GFR）下降而引起的副作用，如血尿酸、血鈣增加 ARB通過阻斷RAS系統(tǒng)，而抵消利尿劑因醛固酮增加引起的副作用，如低血鉀等ARB有效抵消噻嗪類利尿劑的副作用有效抵消噻嗪類利尿劑的副作用一種合理的降壓配方：ARB+利尿劑，國際循環(huán)，2005，4，14 血容量心輸出量腎血流量腎素活性體位性低血壓GFR 腎前性氮質(zhì)血癥腎小管尿酸和鈣的重吸收醛固酮低血鉀糖耐量血尿酸血鈣利尿劑LDL