生物醫(yī)學(xué)材料與生物體間的相互作用教程文件

1、生物醫(yī)學(xué)材料與生物體間的相互作用（一）感染感染是植入材料在臨床上最常見(jiàn)的 主要并發(fā)癥之一，植入患者的大約 發(fā)生感染。在美國(guó)，每年因使用高分子材料引起的感染已超過(guò)萬(wàn)例。對(duì)植入感染機(jī)理還缺乏了解，因此預(yù)防和處理由植入引起的膿毒敗血癥還依然只能靠臨床經(jīng)驗(yàn)。表- 一些植入術(shù)后感染率的臨床統(tǒng)計(jì)一些植入術(shù)后感染率的臨床統(tǒng)計(jì) 植入高分子替代物手術(shù)名稱(chēng) 感染率（）使用含抗菌素骨水泥固定的全關(guān)節(jié)置換手術(shù) 心臟瓣膜置換術(shù) 人工血管置換術(shù) 心臟起搏器植入術(shù) 材料植入體內(nèi)或與人體組織血液接觸可通過(guò)以下途徑引起感染。植入手術(shù)過(guò)程中，對(duì)上皮和粘膜屏障的損傷，給微生物提供了進(jìn)入血液循環(huán)和深部組織的途徑。在生產(chǎn)或植入過(guò)程中，

2、由于污染了無(wú)菌材料，從而使微生物不可避免地進(jìn)入患者體內(nèi)。植入物本身具有很強(qiáng)的加重組織感染的易感性。細(xì)菌或其它微生物進(jìn)入體內(nèi)組織的正常反應(yīng)包括有巨噬細(xì)胞自由遷移到感染部位和炎癥細(xì)胞相繼發(fā)生作用。植入的材料通過(guò)限制巨噬細(xì)遷移到感染組織，從而阻斷抗感染生理過(guò)程，也有可能是從植入物中釋放可溶性成份或表面介質(zhì)間相互作用，干擾巨噬細(xì)胞的殺菌機(jī)制。重要的是植入物周?chē)呙芏壤w維組織包膜形成后可起機(jī)械性屏障作用，阻止巨噬細(xì)胞遷移到界面，使得細(xì)菌在植入物附近存活下來(lái)。通過(guò)消除宿主的防御機(jī)制,植入物部位的壞死組織將使感染浸入和擴(kuò)散。有可能由于植入物對(duì)不同微生物的吸附和炎癥反應(yīng)有差異，使得引起感染的能力隨植入材料化學(xué)

3、性能不同而有很大差別。形態(tài)也與感染有關(guān)，單纖維材料似乎比有孔或復(fù)合纖維材料具有更強(qiáng)的抗感染能力。在植入物引起感染的過(guò)程中，補(bǔ)體與材料的相互作用是否起作用或起多大作用還不在清楚。有可能起抑制作用，也有可能起加重作用。例如，當(dāng)激活作用增強(qiáng)時(shí)，產(chǎn)生更多的和a，這些產(chǎn)物能增加多核細(xì)胞在植入物部位的濃度，起到抑制局部的炎癥反應(yīng)。（二）鈣化生物醫(yī)學(xué)材料表面形成鈣化常使材料喪失功能，使植入失敗。生物體內(nèi)產(chǎn)生的病理鈣化有兩種，一種為轉(zhuǎn)移性鈣化，另一種為營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化。轉(zhuǎn)移性鈣化是由于組織中鈣含量都是正常的，也就是說(shuō)不會(huì)有轉(zhuǎn)移性鈣化產(chǎn)生，所以在血泵上形成的鈣化屬于營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化。鈣化現(xiàn)象尤其是在植入者（宿主）較

4、年輕時(shí)易發(fā)生，在兒童中發(fā)生率更高。營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化無(wú)論在兒童還是在成人皆可產(chǎn)生。按鈣化的形成因素可將鈣化分成兩種：一種是內(nèi)源性鈣化，第二種是外源性鈣化。所謂內(nèi)源性鈣化是指材料本身的因素所引起的鈣化。外源性鈣化則是指材料以外的因素如血細(xì)胞等所引起的鈣化。材料與血液接觸后，其表面會(huì)有多種細(xì)胞的沉積，這些細(xì)胞在這些區(qū)域沉積很長(zhǎng)一段時(shí)間后，細(xì)胞就會(huì)死亡，局部的pH值就會(huì)改變，從而吸附鈣質(zhì)，首先形成無(wú)定形磷酸鈣鹽，隨后轉(zhuǎn)變成結(jié)晶型磷酸鈣，最后形成羥基磷灰石。這就是鈣化產(chǎn)生的一個(gè)基本過(guò)程。在這一過(guò)程中存在有許多影響因素，例如機(jī)械運(yùn)動(dòng)。機(jī)械運(yùn)動(dòng)不是原發(fā)性因素而只是個(gè)繼發(fā)性因素，只是加速了材料表面鈣化的過(guò)程，亦

5、即在有應(yīng)力存在處先發(fā)生鈣化。再如材料表面潛在的一些缺陷也會(huì)加速鈣化的發(fā)生，如折疊也對(duì)鈣化產(chǎn)生影響，凝血也可加速鈣化的產(chǎn)生。對(duì)于人工血管來(lái)說(shuō)，因纖維編織表面易吸附細(xì)胞更易形成鈣化。如果材料易吸附細(xì)胞且吸附得較厚，則由于底層細(xì)胞供氧不足而先壞死，繼而產(chǎn)生鈣化。以上所討論的這些因素都是加速鈣化的因素，而非真正導(dǎo)致鈣化的原因。體液方面的因素如鈣、磷含量、成骨素、脂質(zhì)和脂蛋白的水平也是加速鈣化的原因?？寡“寰奂乃幬锟煞乐寡“逶诓牧匣蜓帽砻娴木奂倪@一點(diǎn)看，這類(lèi)藥物肯定在防鈣化方面有一定的作用。在人工心瓣上常用表面活性劑處理，效果較好。這可能是表面活性劑防止了細(xì)胞在材料表面的粘附。近年有人認(rèn)為，

6、在局部使用鈣通道阻滯劑可防止鈣化。但一般說(shuō)來(lái)這可能對(duì)防止內(nèi)源性鈣化有用，而對(duì)防止外源性鈣化不起作用。最后有一點(diǎn)值得注意，雖然心血管系統(tǒng)和軟組織植入材料的礦物化是不需要的，但植入物刺激的鈣化對(duì)某些牙科、矯形、上頜面和耳鼻喉的應(yīng)用是有益的。（三）腫瘤生物醫(yī)學(xué)材料的致癌性是一個(gè)在應(yīng)用上引人注目的問(wèn)題。盡管多年的臨床試驗(yàn)以及一些用之有效的人工器官的使用過(guò)程中很少發(fā)生腫瘤，但是一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤的發(fā)生瘺見(jiàn)不鮮。最近報(bào)道的病例有金屬矯形植入物和合成纖維人工血管周?chē)l(fā)生肉瘤性損傷。還有一些病例報(bào)道，年前植入胸膜外壓迫結(jié)核肺腔的聚甲基丙烯酸酯球引起骨外軟組織部位的軟骨肉瘤，在肌肉間注入鐵的部位發(fā)生腫瘤，以及人工

7、指關(guān)節(jié)中硅擴(kuò)散到腋窩淋巴結(jié)而誘發(fā)的惡性淋巴瘤。僅從腫瘤和植入物部位的關(guān)系還不能證明其發(fā)病的相關(guān)性。植入物引起的癌變通常發(fā)生較晚，以上是在植入年后發(fā)生，而且在人體內(nèi)的腫瘤絕大多數(shù)具有較長(zhǎng)的潛伏期。分析大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步弄清了一些問(wèn)題：.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明引起惡性腫瘤的原因與埋入材料的外形有關(guān)。粉末狀或海綿狀的材料幾乎不會(huì)發(fā)生惡性腫瘤，纖維狀的材料也很少發(fā)生，只有片狀材料才容易發(fā)生。且片狀材料，還與埋植的方法有關(guān)，連續(xù)放置的片要比打孔放置的片，惡性腫瘤的發(fā)生率要高得多，而且和孔的大小及數(shù)量有關(guān)。當(dāng)植入材料表面變粗糙或變軟時(shí)，腫瘤的潛伏期延長(zhǎng)，但發(fā)病率并不降低。因此初步認(rèn)為植入物表面的連續(xù)性

8、是誘發(fā)腫瘤的先決條件，而且材料表面的也影響誘變率。實(shí)驗(yàn)觀察明確了腫瘤發(fā)生率和組織反應(yīng)后形成的纖維組織包膜的厚度及成熟度有直接關(guān)系。而與激活的細(xì)胞炎癥反應(yīng)程度呈反比關(guān)系。被致癌物質(zhì)污染或在生物老化過(guò)程中釋放致癌物質(zhì)的高分子材料，埋植在動(dòng)物內(nèi)會(huì)引起惡性腫瘤?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明植入物引起腫瘤的基本發(fā)展過(guò)程為：（）在植入物的急性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生細(xì)胞增生和組織浸潤(rùn)。（）在植入物周?chē)纬梢粋€(gè)界線分明的纖維組織包膜。（）組織反應(yīng)靜止期，即與植入物接觸的巨噬細(xì)胞處于潛伏狀態(tài)和吞噬功能失活期，腫瘤前體細(xì)胞與植入物表面直接接觸。（）腫瘤前體細(xì)胞最終成熟為癌變細(xì)胞。（）肉瘤性增生。這個(gè)過(guò)程表明，腫瘤潛在性的最初獲得和決定

9、腫瘤特征并不取決于敏感細(xì)胞和植入物之間的直接物理或化學(xué)作用，而與植入物包膜中營(yíng)養(yǎng)血管減少，同材料接近部分的組織細(xì)胞的新陳代謝受阻，與體液直接代謝的營(yíng)養(yǎng)和氧都不夠充分，以及持續(xù)經(jīng)受異物刺激，引起細(xì)胞異常性分化，造成突變有關(guān)。不要采用連續(xù)相鄰的片狀材料埋植法，避免材料外包膜的增厚，不使材料與生物體組織因有間隙而發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，材料的存在要使周?chē)M織的生態(tài)盡量不受影響，材料不溶解出有刺激性的，乃至有毒的物質(zhì)來(lái)。五、生物醫(yī)學(xué)材料對(duì)人體補(bǔ)體系統(tǒng)的激活生物醫(yī)學(xué)材料導(dǎo)致產(chǎn)生一系列的全身免疫反應(yīng)，包括體液反應(yīng)和細(xì)胞反應(yīng)。其中，體液反應(yīng)包括凝血系統(tǒng)的激活、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、激肽系統(tǒng)的激活、溶纖系統(tǒng)的激活等。 （一）

10、人體補(bǔ)體系統(tǒng)簡(jiǎn)介人體補(bǔ)體系統(tǒng)是由多種血漿蛋白組成的。如果以來(lái)表示補(bǔ)體，則可用（，個(gè)亞單位）、c、來(lái)表示個(gè)主要的補(bǔ)體組分。補(bǔ)體組分在血液中通常是以非活化的分子形式存在的。當(dāng)血液與適當(dāng)?shù)耐鈦?lái)刺激物相接觸后，這些非活性的分子就會(huì)被酶裂解成為具有生物活性的蛋白及多肽。 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活有兩條途徑，分別稱(chēng)為經(jīng)典激活途徑及旁路激活途徑。經(jīng)激活開(kāi)始，按上述順序活化的途徑稱(chēng)經(jīng)典激活途徑。這一典型的激活途徑始于免疫復(fù)合物與的結(jié)合。隨后，經(jīng)經(jīng)典途徑成份，和進(jìn)行裝配組合和被酶裂解。旁路途徑激活則是繞過(guò)、而從開(kāi)始的故稱(chēng)為旁路。 （二）生物醫(yī)學(xué)材料對(duì)補(bǔ)體的激活 人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行體外循環(huán)如心肺旁路、血液透析以及膜式血漿

11、分離時(shí)，都會(huì)引起補(bǔ)體的激活，釋放出炎癥介質(zhì)如、。血液與透析膜或其它高分子材料接觸時(shí)會(huì)引起補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路激活。 這一激活過(guò)程的關(guān)鍵一步是與材料表面發(fā)生共價(jià)鍵合。由于分子上帶有含碘酸酯基團(tuán)的活性位，磺酸酯基團(tuán)可與材料表面的親核基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)。因此，材料表面帶在羥基或胺基的基團(tuán)可促使在材料表面的沉積而激活補(bǔ)體。 補(bǔ)體被激活，分子被酶分解成低分子量的多肽片斷和本體片斷。與活性表面結(jié)合而則進(jìn)入體液中。隨后，被活化，活化后產(chǎn)生的糖多肽進(jìn)入體液中，而b則結(jié)合在材料表面的c上。 有的研究者發(fā)現(xiàn)，高分子材料也可引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑激活。編織的滌綸人工血管植入人體后可通過(guò)經(jīng)典途徑和旁路途徑引起補(bǔ)體的激活。滌綸可引

12、起人體產(chǎn)生顯著水平的，而a只有在經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活時(shí)才產(chǎn)生。 表面帶有胺基、羧基、氰基或酚基的聚合物，其表面可吸附免疫球蛋白，通過(guò)表面吸附的免疫球蛋白而引起經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活。 許多酸性聚合物如聚肌苷酸、硫酸葡聚糖及硫酸纖維素等可直接通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體而不需免疫球蛋白的參與。 （三）補(bǔ)體激活對(duì)人體的影響 補(bǔ)體激活會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生何種影響呢？ 第一個(gè)就是過(guò)敏反應(yīng)。 在透析時(shí)還觀察到血氧下降，這由于大量的嗜中性白細(xì)胞聚集于肺毛細(xì)血管中，影響到肺泡的換氣功能，因而出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象。短暫的低血壓，這可能是由白細(xì)胞在肺中的聚集而增加了肺循環(huán)的壓力，使得肺血流減少，因此回到左心房的血液減少，體循環(huán)的血壓就降低，

13、經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，白細(xì)胞回復(fù)正常，肺血流增加，血壓即升高。 慢性并發(fā)癥，如易感染，高的惡性腫瘤發(fā)生率，軟組織鈣化，特別是肺細(xì)胞的纖維化、鈣化及動(dòng)脈硬化。與反復(fù)使用透析膜而對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能產(chǎn)生的影響有關(guān)。 植入物表面吸附的大量的白細(xì)胞也是由于補(bǔ)體激活的緣故，當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)被材料激活后，產(chǎn)生的結(jié)合在材料表面，起到了白細(xì)胞粘附的調(diào)理素作用，從而導(dǎo)致嗜中性細(xì)胞在材料表面的粘附。 心血管植入物中凝塊增大而產(chǎn)生的血栓亦可歸因于白細(xì)胞在材料表面的粘附。 （四）補(bǔ)體激活預(yù)防辦法由于材料表面的基團(tuán)性質(zhì)及數(shù)量在補(bǔ)體系統(tǒng)激活中起了決定的作用，因此減少材料表面可能與結(jié)合基團(tuán)的數(shù)量，則可在一定程度上減少補(bǔ)體的激活。 另一種方法將補(bǔ)體激活產(chǎn)生的（分子量約）及（分子量）在血液凈化治療過(guò)程中移除出體外，這樣雖然材料導(dǎo)致補(bǔ)體激活，但補(bǔ)體激活導(dǎo)致的影響可以消除。 在臨床上采用聚丙烯腈和聚甲基丙烯酸甲酯等不含羥基和羧基的材料制成空