9 T細(xì)胞免疫應(yīng)答(1)

1、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答第 九 講1一 免疫應(yīng)答概述二 T細(xì)胞對抗原的識別三 T細(xì)胞的活化、增殖和分化四 T細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)主要內(nèi)容2第一節(jié) 免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答(immune response, Ir):機體的免疫細(xì)胞對抗原進(jìn)行識別,發(fā)生活化,增殖分化或失能凋亡,進(jìn)而表現(xiàn)出一系列生物學(xué)效應(yīng)(對非己抗原進(jìn)行清除,對自己成分產(chǎn)生耐受)的全過程。3免疫應(yīng)答最基本的生物學(xué)意義是識別“自己”與“非己”，并清除“非己”的抗原性物質(zhì)，以保護(hù)機體免受抗原異物的侵襲。4一、免疫應(yīng)答的分類1.固有免疫應(yīng)答（天然免疫應(yīng)答、非特異性免疫應(yīng)答)長期種系發(fā)育、進(jìn)化而成，早期發(fā)揮作用皮膚、黏膜的屏障作用，吞噬細(xì)胞，NK

2、細(xì)胞，補體分子、細(xì)胞因子等（一）按應(yīng)答特性分類52.適應(yīng)性免疫應(yīng)答（特異性免疫應(yīng)答）機體受抗原刺激后,特異性淋巴細(xì)胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)的全過程。又分為: - T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答- B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答6（二）根據(jù)應(yīng)答產(chǎn)生的效應(yīng)分類（1）正免疫應(yīng)答 指T細(xì)胞或B細(xì)胞接受抗原刺激后 活化、增殖、分化成為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞， 產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)，完成清除抗原的免疫效應(yīng) 作用的過程。（2）負(fù)免疫應(yīng)答 指受到抗原刺激的T細(xì)胞或B細(xì)胞 只停止在活化階段但不發(fā)生增殖、分化、亦不 產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞或效應(yīng)分子的過程，又稱外周耐 受。7（1）生理性免疫應(yīng)答（免

3、疫保護(hù)） 對非己抗原 正應(yīng)答(排斥異己) 對自身抗原負(fù)應(yīng)答（保護(hù)自身）（2）病理性免疫應(yīng)答（免疫損傷） 正應(yīng)答過強超敏反應(yīng) 正應(yīng)答過弱免疫功能低下或缺陷 負(fù)應(yīng)答終止自身免疫?。ㄈ└鶕?jù)應(yīng)答對機體的影響分類8二.免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)和發(fā)生場所免疫系統(tǒng) 物質(zhì)基礎(chǔ)淋巴細(xì)胞 執(zhí)行者外周淋巴器官 主要場所9三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本過程免疫細(xì)胞對抗原的識別階段免疫細(xì)胞活化增殖分化階段免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段10免疫應(yīng)答的基本過程11免疫應(yīng)答的基本過程（一）抗原識別階段T細(xì)胞只能識別抗原決定基B細(xì)胞可以識別完整的抗原TCR與BCR識別抗原的區(qū)別T細(xì)胞識別抗原分為兩種情況： 內(nèi)源性抗原 外源性抗原121314（二）活

4、化，增殖，分化階段 淋巴細(xì)胞獲得活化信號B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞T細(xì)胞分化為致敏淋巴細(xì)胞 (調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞)部分淋巴細(xì)胞停止分化，成為長壽命的記憶細(xì)胞（Tm，Bm）（三） 效應(yīng)階段漿細(xì)胞分泌抗體發(fā)揮體液免疫效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)15免疫應(yīng)答的過程 MHC TCRAgAPCAPCB7CD28ThIL-2、IFNTDTHTc 炎癥反應(yīng)特異性殺傷IL-1抗原識別階段免疫細(xì)胞活化階段效應(yīng)階段BAb介導(dǎo)效應(yīng)16四.適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點 （一）特異性: 只針對引起免疫應(yīng)答的同一抗原發(fā)揮作用， 故又稱特異性免疫。 （二）記憶性: 指免疫細(xì)胞在初次接觸特異性抗原后，可 保存免疫記憶信息。當(dāng)同一種

5、抗原再次進(jìn) 人體內(nèi)時，這些記憶細(xì)胞將迅速活化、分 化為新的效應(yīng)細(xì)胞,以增強或加速特異性免 疫反應(yīng)的發(fā)生。疫苗 （三）可轉(zhuǎn)移性:免疫活細(xì)胞或抗體在不同個體間進(jìn)行轉(zhuǎn)移,可 使 這些個體獲得相應(yīng)免疫力 。17一、 T細(xì)胞對抗原的識別二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化三、T細(xì)胞的免疫效應(yīng)第二節(jié) T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答18一 、 T細(xì)胞對抗原的識別（一）APC提呈抗原給T細(xì)胞（二）APC與T細(xì)胞的相互作用 191. 對抗原的攝取： 吞噬、胞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用2. 對抗原的加工、處理和提呈: 外源性抗原:APC/MHCIICD4+Th細(xì)胞 內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)胞/MHCICD8+T細(xì)胞（一） APC提

6、呈抗原給T細(xì)胞2021（二）APC與T細(xì)胞的相互作用1.T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合: 黏附分子,短暫,可逆性結(jié)合,為TCR提供了特異性識別和結(jié)合APC表面抗原肽-MHC復(fù)合物的機會.222.T細(xì)胞與APC特異性穩(wěn)定結(jié)合:TCR識別特異性抗原肽-MHC復(fù)合物,啟動識別信號,LFA-1變構(gòu),增強其與ICAM親和力,穩(wěn)定延長二者結(jié)合(1)TCR對抗原肽的識別:CDR1,CDR2,識別MHC分子抗原結(jié)合槽的兩端,CDR3識別抗原肽。雙識別(dual recognition):識別抗原肽的同時還必須識別自身MHC分子23(2)共受體的作用: CD4和CD8是共受體,分別結(jié)合APC表面的MHC II,I

7、類分子的非多態(tài)區(qū),增強TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物的親和力.24TCR對抗原肽的識別CDR1,2識別MHC抗原結(jié)合槽的兩端CDR3識別抗原肽中央的T細(xì)胞決定基25TCR的共受體： CD4 , CD8 26(3)免疫突觸的形成在APC與T細(xì)胞相互接觸部位形成一個特殊結(jié)構(gòu),多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的筏狀結(jié)構(gòu)上,中心為TCR和抗原肽-MHC復(fù)合物.有利于增強TCR和抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親和力;促進(jìn)T細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子的相互作用以及信號通路的激活;促進(jìn)T細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮.27二、T細(xì)胞活化、增殖與分化28(一)T細(xì)胞的活化需雙信號第一信號：TCR識別抗原肽-MHC復(fù)合體；CD

8、3傳遞活化信號；CD4和CD8作為共受體.第二信號：T細(xì)胞上的協(xié)同刺激分子受體與APC上協(xié)同刺激分子結(jié)合，由協(xié)同刺激分子受體傳遞第二信號。29協(xié)同刺激信號有關(guān)分子協(xié)同刺激分子：B7，VLA-4， LFA-1，CD2等。協(xié)同刺激分子受體：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。30細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化活化的APC和T細(xì)胞可分泌IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-10,IL-12,IL-15,IFN-等在T細(xì)胞的激活過程中發(fā)揮重要作用.31(二)T細(xì)胞的增殖與分化1.CD4+T細(xì)胞的活化增殖分化CD4+T細(xì)胞的活化（1）活化信號1 (抗原識別信號) * 雙識別:TCR-

9、外源性肽/MHCII * 共受體:CD4-MHCII * CD3傳遞特異性抗原識別信號（2）活化信號2 (協(xié)同刺激信號)* 如B7-CD28等協(xié)同刺激分子結(jié)合（3）細(xì)胞因子(如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等) * 是T細(xì)胞充分活化重要條件32CD4+T細(xì)胞的增殖分化 活化T細(xì)胞 表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體 T細(xì)胞克隆增殖 分化為Th0 分化成Th1 分化成Th2(細(xì)胞免疫） （體液免疫） IL-12,IFN-gIL-4,IL-10IL-2+IL-2R33部分活化的CD4+T細(xì)胞可分化為長壽命的記憶T細(xì)胞,靜息狀態(tài),快速活化,引起再次免疫應(yīng)答.34(1)Th細(xì)胞非依賴性（直接活化） 由病

10、毒感染的APC直接激活CTLp，無須Th細(xì)胞輔助。此類APC高表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子。2.CD8+T細(xì)胞的增殖和分化35IL-2* 病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號1、2，激活 CD8+T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。CD8+CTL 直接激活機制36(2)Th細(xì)胞依賴性（間接活化）間接活化病毒感染的靶細(xì)胞只能提供第一活化信號,必須有Th細(xì)胞的輔助:1.Th細(xì)胞分泌IL-2輔助CTLp的激活.2.Th細(xì)胞表達(dá)CD40L輔助CTLp的激活. 37IL-2CD8+CTL 間接激活機制（1）* 信號1作用的CTLp表達(dá)IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2

11、的作用下增殖分化。 38IL-2CD8+T 細(xì)胞間接激活機制（2）* 活化Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與靶細(xì)胞上的CD40結(jié)合，活化靶細(xì)胞，表達(dá)協(xié)同刺激分子， 向CTLp細(xì)胞提供雙信號，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。39 增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞(Effector T cells, Te)，效應(yīng)T細(xì)胞在發(fā)揮效應(yīng)后發(fā)生凋亡，及時終止免疫應(yīng)答。分化為記憶T細(xì)胞(Memory T cells,Tm)，參與再次應(yīng)答；(三)活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸401.記憶性T細(xì)胞的形成產(chǎn)生更強更快更有效的再次免疫應(yīng)答:更易被激活;對協(xié)同刺激信號的依賴性較低;活化后可分泌更多細(xì)胞因子,自身對細(xì)胞因子的敏感性更高.412.T細(xì)胞活

12、化后的凋亡活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(AICD): 持續(xù)抗原刺激,高表達(dá)FasL,+自身表達(dá)的Fas被動細(xì)胞死亡:胞內(nèi)線粒體釋放細(xì)胞色素C42三、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段43效應(yīng)T細(xì)胞的生物學(xué)特征合成和分泌多種效應(yīng)分子：多種細(xì)胞因子、細(xì)胞毒素新表達(dá)多種膜分子已表達(dá)的膜分子發(fā)生改變發(fā)揮效應(yīng)時不再需要協(xié)同刺激信號44* Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用 釋放多種細(xì)胞因子 - 激活巨噬細(xì)胞： IFN-、CD40L -誘生并募集巨噬細(xì)胞：IL-13、GM-CSF、TNF、MCP-1 1.Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)45Th1細(xì)胞對T細(xì)胞的作用 產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1, Th2和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。

13、* Th1細(xì)胞分泌IFN-輔助B細(xì)胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體(IgG)* Th1對中性粒細(xì)胞的作用 產(chǎn)生LT和TNF-a，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。46CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原 + Th1細(xì)胞活化信號1TCR/肽-MHC-II, CD4-MHC II Th細(xì)胞活化增殖分化成Th1細(xì)胞活化信號2 B7/CD28協(xié)同刺激分子分泌細(xì)胞因子活化巨噬細(xì)胞靜止巨噬細(xì)胞分泌炎性因子遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）活化APC釋放細(xì)胞因子趨化、激活淋巴細(xì)胞促進(jìn)白細(xì)胞的血管滲出472.Th2細(xì)胞的免疫效應(yīng)分泌IL-4,IL-5,IL-10等,表達(dá)CD40L,協(xié)助B細(xì)胞

14、介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的發(fā)生.分泌IL-4, IL-10等,激活肥大細(xì)胞,嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染.48殺傷過程1.接觸相(特異性識別與結(jié)合階段)： -效-靶細(xì)胞通過黏附分子非特異性結(jié)合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合2.分泌相(CTL的極化)： TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向CTL-靶細(xì)胞結(jié)合部位重新排列和分布,釋放顆粒到接觸空間3.CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)493.裂解相(致死性打擊階段)：靶細(xì)胞腫脹壞死或凋亡 50殺傷機制1.細(xì)胞裂解:釋放穿孔素2.細(xì)胞凋亡:(1)顆粒酶(2) FasL /Fas51脫顆粒機制:釋放穿孔素52CTL殺傷靶細(xì)胞的兩種途徑5354不同效應(yīng)T細(xì)胞的特點及生物學(xué)意義 CD4+Th1 CD4+ CD8+CTLTCR識別的配體 抗原肽-MHC 抗原肽-MHC 抗原肽-MHC復(fù) 復(fù)合物 復(fù)合物 合物 誘導(dǎo)分化的關(guān)鍵 IL-12,IFN- IL-4 IL-2細(xì)胞因子產(chǎn)生的細(xì)胞因子 IFN-,LT IL-4,IL-5 IFN-,LT類型及其效