藥物分子設計

1、藥物分子設計藥物分子設計 Molecular Drug Design 李李 飛飛 南京醫(yī)科大學南京醫(yī)科大學 藥學院藥學院 86868474(321), 86868485(506) , 目的要求目的要求 了解藥物分子設計的歷史了解藥物分子設計的歷史 熟悉先導化合物的發(fā)現(xiàn)途徑、優(yōu)化方法熟悉先導化合物的發(fā)現(xiàn)途徑、優(yōu)化方法 掌握藥物設計的基本原理和方法掌握藥物設計的基本原理和方法 熟悉藥物設計的進展熟悉藥物設計的進展內容內容 藥物分子設計的歷史；藥物分子設計的歷史； 先導化合物的篩選途徑、優(yōu)化，生命科先導化合物的篩選途徑、優(yōu)化，生命科學基礎以及機體對藥物的作用過程學基礎以及機體對藥物的作用過程; 藥物

2、設計原理和方法藥物設計原理和方法; 計算機輔助藥物設計的有關理論基礎計算機輔助藥物設計的有關理論基礎; 藥物設計新進展。藥物設計新進展。 通過科學的構思和理性的策略，構通過科學的構思和理性的策略，構建具有預期藥理活性的新化學實體建具有預期藥理活性的新化學實體的操作。的操作。 New Drugs New Chemical Entities（NCEs，新，新化學實體化學實體) 1.1類類 病人的需求病人的需求： 只有只有1/3的疾病可以得到比較滿意的治療的疾病可以得到比較滿意的治療 90的藥物只對的藥物只對3050的人有效的人有效 新的疾病新的疾病:艾滋病；非典；瘋牛?。荒退幇滩。环堑?；瘋牛病；

3、耐藥 Molecular drug design 利益的驅動利益的驅動: 成功了成功了重磅炸彈重磅炸彈 絡活喜，最高年銷售額超過絡活喜，最高年銷售額超過60億美元。億美元。 巨大的利潤空間。巨大的利潤空間。 偉哥的成本為每顆偉哥的成本為每顆1元左右，市場價元左右，市場價格為格為100元左右。元左右。 NO.藥企名稱藥企名稱2010研發(fā)投入研發(fā)投入（億美元）（億美元）2009研發(fā)投入研發(fā)投入（億美元）（億美元）1輝瑞輝瑞94.078.02羅氏羅氏92.097.03默沙東默沙東81.256.04諾華諾華80.872.85強生強生68.469.86葛蘭素史克葛蘭素史克60.956.17賽諾菲賽諾菲-

4、安萬特安萬特59.461.88阿斯利康阿斯利康53.044.09禮來禮來48.843.210百時美施貴寶百時美施貴寶35.636.4674615 二十世紀九十年代，平均每年二十世紀九十年代，平均每年50個左右新藥。個左右新藥。 二十一世紀以來，平均每年二十一世紀以來，平均每年30-40個新藥。個新藥。 研發(fā)經(jīng)費不斷增加，新藥數(shù)量卻越來越少。研發(fā)經(jīng)費不斷增加，新藥數(shù)量卻越來越少。 “低掛的果實低掛的果實”已經(jīng)成為藥品，而留下的是那已經(jīng)成為藥品，而留下的是那些難啃的些難啃的“硬骨頭硬骨頭”。 新藥研發(fā)的過程新藥研發(fā)的過程 上市不等于成功。只有上市不等于成功。只有30%的的創(chuàng)新藥能夠創(chuàng)新藥能夠收回投

5、資。收回投資。 具有自主知識產(chǎn)權的我國原創(chuàng)一類新藥丁具有自主知識產(chǎn)權的我國原創(chuàng)一類新藥丁苯酞（商品名恩必普）上市已經(jīng)苯酞（商品名恩必普）上市已經(jīng)9年。年。 前后投入了數(shù)億元開發(fā)。十多年的時間。前后投入了數(shù)億元開發(fā)。十多年的時間。 年銷售額只有年銷售額只有3000萬元。萬元。 失敗原因失敗原因: 作用機制不明確作用機制不明確 理化性質不理想理化性質不理想失敗了 前功盡棄。 江蘇吳中：江蘇吳中：“重組人血管內皮抑素重組人血管內皮抑素注射液注射液”2011年獲得年獲得SFDA同意開展同意開展該產(chǎn)品的三期臨床試驗研究工作該產(chǎn)品的三期臨床試驗研究工作 江蘇吳中投江蘇吳中投2.5億億 非小細胞肺癌非小細胞

6、肺癌 市場容量只有市場容量只有1億億 創(chuàng)新藥開發(fā)不僅需要勇氣，創(chuàng)新藥開發(fā)不僅需要勇氣， 更需要智慧更需要智慧 新藥研發(fā)的關鍵：新藥研發(fā)的關鍵： 準確的靶點準確的靶點 優(yōu)良的分子優(yōu)良的分子-Molecular drug design 正確有效的開發(fā)計劃正確有效的開發(fā)計劃 先導化合物的優(yōu)劣決定了一個藥物先導化合物的優(yōu)劣決定了一個藥物是否能夠獲得成功是否能夠獲得成功 只有虎的幼崽才有可能成長為虎只有虎的幼崽才有可能成長為虎,不不要指望貓的幼崽成長為虎。要指望貓的幼崽成長為虎。Molecular drug design 藥物的基本屬性（安全性、有效性、藥物的基本屬性（安全性、有效性、可控性），在一定意

7、義上，由藥物可控性），在一定意義上，由藥物的化學結構所決定的化學結構所決定; 藥物分子設計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主藥物分子設計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段要途徑和手段; 原創(chuàng)性新藥原創(chuàng)性新藥:通過生理、病理及藥理通過生理、病理及藥理等學科，確定某種疾病發(fā)病機制，等學科，確定某種疾病發(fā)病機制，確定控制疾病的某個或某些靶標（確定控制疾病的某個或某些靶標（比如酶、受體、基因靶點等），然比如酶、受體、基因靶點等），然后確定這些靶標的結構，再根據(jù)靶后確定這些靶標的結構，再根據(jù)靶標的立體結構設計化合物，篩選出標的立體結構設計化合物，篩選出苗頭化合物（苗頭化合物（hits），通過不斷結構），通過不斷結構修飾優(yōu)化

8、，找出先導化合物，再優(yōu)修飾優(yōu)化，找出先導化合物，再優(yōu)化修飾化修飾 me-too新藥新藥:文獻報道的先導物甚至文獻報道的先導物甚至已經(jīng)上市的藥物，進行改造、設計已經(jīng)上市的藥物，進行改造、設計化合物，篩選、修飾化合物，篩選、修飾 錯誤的藥物設計：錯誤的藥物設計： 阿昔洛韋：抗皰疹病毒阿昔洛韋：抗皰疹病毒 干擾素：提高免疫力干擾素：提高免疫力 設計成一個新化合物，治療乙肝設計成一個新化合物，治療乙肝 沒有意義或者沒有價值的創(chuàng)新！沒有意義或者沒有價值的創(chuàng)新！ 阿昔洛韋：抗皰疹病毒阿昔洛韋：抗皰疹病毒 研究如何提高狗的抓老鼠的能力毫無研究如何提高狗的抓老鼠的能力毫無意義。意義。Molecular dru

9、g design 藥物設計就是藥物的發(fā)現(xiàn)過程藥物設計就是藥物的發(fā)現(xiàn)過程 研究內容研究內容:藥物發(fā)現(xiàn)的中心環(huán)節(jié)藥物發(fā)現(xiàn)的中心環(huán)節(jié)-先導物先導物的發(fā)現(xiàn)（衍生與優(yōu)化）以及所涉及的理的發(fā)現(xiàn)（衍生與優(yōu)化）以及所涉及的理論、技術和方法。論、技術和方法。 發(fā)現(xiàn)（發(fā)現(xiàn)（discover）：以天然產(chǎn)物為主）：以天然產(chǎn)物為主 藥物發(fā)展藥物發(fā)展 發(fā)展（發(fā)展（develop）：以合成藥物為主）：以合成藥物為主 設計（設計（design）：）：QSAR、3D- QSAR設計、設計、基于受體、配體的設計基于受體、配體的設計 一一 .藥物分子設計的歷史藥物分子設計的歷史一一 .藥物分子設計的歷史藥物分子設計的歷史 是隨著藥

10、物化學學科的誕生相應出現(xiàn)的。是隨著藥物化學學科的誕生相應出現(xiàn)的。 早在早在20世紀世紀20年代以前，就開始進行天然年代以前，就開始進行天然有效成分的結構改造。有效成分的結構改造。 1932年，歐蘭梅耶發(fā)表了將有機化學的電年，歐蘭梅耶發(fā)表了將有機化學的電子等排原理和環(huán)狀結構等價概念用于藥物子等排原理和環(huán)狀結構等價概念用于藥物設計，首次出現(xiàn)具有理論性的藥物分子結設計，首次出現(xiàn)具有理論性的藥物分子結構的修飾工作。隨后，藥物作用的受體理構的修飾工作。隨后，藥物作用的受體理論、生化機制、藥物在體內轉運等藥物設論、生化機制、藥物在體內轉運等藥物設計的理論不斷出現(xiàn)。計的理論不斷出現(xiàn)。一一 .藥物分子設計的歷

11、史藥物分子設計的歷史 在在60年代初出現(xiàn)了構效關系的定量研究，年代初出現(xiàn)了構效關系的定量研究，1964年漢希和藤田稔夫提出定量構效關年漢希和藤田稔夫提出定量構效關系的漢希分析。藥物設計開始由定性進系的漢希分析。藥物設計開始由定性進入定量研究階段，為定量藥物設計奠定入定量研究階段，為定量藥物設計奠定理論和實踐基礎。藥物設計逐漸形成一理論和實踐基礎。藥物設計逐漸形成一門獨立的分支學科。門獨立的分支學科。一一 .藥物分子設計的歷史藥物分子設計的歷史 70年代以后藥物設計開始綜合運用藥物化學、年代以后藥物設計開始綜合運用藥物化學、分子生物學、量子化學、統(tǒng)計數(shù)學基礎理論和分子生物學、量子化學、統(tǒng)計數(shù)學基

12、礎理論和當代科學技術以及電子計算機等手段，開辟了當代科學技術以及電子計算機等手段，開辟了藥物設計新局面。隨著分子生物學的進展，對藥物設計新局面。隨著分子生物學的進展，對酶與受體的理解更趨深入，對有些酶的性質、酶與受體的理解更趨深入，對有些酶的性質、酶反應歷程、藥物與酶復合物的精細結構得到酶反應歷程、藥物與酶復合物的精細結構得到闡明，模擬與受體相結合的藥物活性構象的計闡明，模擬與受體相結合的藥物活性構象的計算機分子圖像技術在新藥研究中已取得可喜的算機分子圖像技術在新藥研究中已取得可喜的成果。成果。 一一 .藥物分子設計的歷史藥物分子設計的歷史 目前，計算機輔助藥物設計與輔助藥物篩選已成目前，計算

13、機輔助藥物設計與輔助藥物篩選已成為各國制藥公司研究開發(fā)的主要手段之一。為各國制藥公司研究開發(fā)的主要手段之一。 據(jù)據(jù)Bayer公司統(tǒng)計，現(xiàn)在每公司統(tǒng)計，現(xiàn)在每10萬個化合物最多可篩萬個化合物最多可篩選出選出10個有研究與開發(fā)價值的先導化合物。個有研究與開發(fā)價值的先導化合物。 Zeneca公司統(tǒng)計近公司統(tǒng)計近10年初篩的年初篩的19.7萬個化合物中萬個化合物中有有103個活性較好的先導化合物具有深入研究開發(fā)個活性較好的先導化合物具有深入研究開發(fā)的價值，最后僅有的價值，最后僅有8個先導化合物開發(fā)成為新藥進個先導化合物開發(fā)成為新藥進入市場。入市場。 Glaxo Wellcom公司現(xiàn)在每年要篩選幾十萬個

14、化合公司現(xiàn)在每年要篩選幾十萬個化合物，從而獲得十幾個先導化合物。物，從而獲得十幾個先導化合物。Molecular drug design 藥物分子設計由多學科相互穿插，藥物分子設計由多學科相互穿插，交替進行交替進行藥物設計學藥物設計學分子生物學分子生物學結構生物學結構生物學基因組基因組生物信息學生物信息學數(shù)學數(shù)學統(tǒng)計學統(tǒng)計學藥物化學藥物化學有機化學有機化學計算機科學計算機科學計算化學計算化學分子藥理學分子藥理學一般藥理學一般藥理學 二二.藥物設計的階段藥物設計的階段 生物靶點的選擇生物靶點的選擇 檢測系統(tǒng)的確定檢測系統(tǒng)的確定 先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的發(fā)現(xiàn) 先導化合物的優(yōu)化先導化合物的優(yōu)化二

15、二.藥物設計大致階段藥物設計大致階段 2.1 生物靶點的選擇生物靶點的選擇2.1 生物靶點的選擇生物靶點的選擇2.1 生物靶點的選擇生物靶點的選擇2.1 生物靶點的選擇生物靶點的選擇 某人聲稱：某基因與腫瘤的生長有某人聲稱：某基因與腫瘤的生長有關，該基因為腫瘤開關基因，抑制關，該基因為腫瘤開關基因，抑制該基因能夠抑制腫瘤生長。該基因能夠抑制腫瘤生長。 尋求投資？尋求投資？2.1 生物靶點的選擇生物靶點的選擇 新的靶點？全新的作用機制新的靶點？全新的作用機制重磅炸彈：奧美拉唑，利普妥重磅炸彈：奧美拉唑，利普妥 “老老”的靶點？的靶點？Me too 來索拉唑，辛伐他汀來索拉唑，辛伐他汀 新的、新的

16、、“老老”的靶點均存在風險的靶點均存在風險2006年以來新藥開發(fā)中最具影響十大年以來新藥開發(fā)中最具影響十大失利：失利： 1、提高高密度脂蛋白水平不能減少心血、提高高密度脂蛋白水平不能減少心血管疾病的發(fā)生管疾病的發(fā)生 2006年年12月，美國輝瑞公司（月，美國輝瑞公司（NYSE:PFE）因安全原）因安全原因終止了血脂調節(jié)藥物因終止了血脂調節(jié)藥物Torcetrapib（提高高密度脂蛋（提高高密度脂蛋白白HDL）的臨床研究，公司為這個規(guī)模巨大的臨床研）的臨床研究，公司為這個規(guī)模巨大的臨床研究付出了究付出了8億美元。億美元。 臨床研究有臨床研究有15000名患者參加，名患者參加，Torcetrapib

17、聯(lián)合聯(lián)合Lipitor為實驗組，為實驗組，Lipitor和安慰劑為對照組。實驗組比對照和安慰劑為對照組。實驗組比對照組的組的HDL上升了上升了61%，LDL下降了下降了20%。但是，用藥。但是，用藥2年后兩組的粥樣硬化形成并沒有顯著性差異。此外，年后兩組的粥樣硬化形成并沒有顯著性差異。此外，實驗組的血壓有所提高。實驗組的血壓有所提高。 2、抑制炎性反應不能阻止冠狀動脈粥樣硬化、抑制炎性反應不能阻止冠狀動脈粥樣硬化生成生成 2007年年3月月19日，日，AtheroGenics（Nasdaq：AGIX）宣）宣布其心臟病新藥候選者布其心臟病新藥候選者AGI-1067臨床研究失利，合作臨床研究失利，

18、合作伙伴阿斯利康（伙伴阿斯利康（NYES:AZN）隨即宣布中斷合作，公）隨即宣布中斷合作，公司股票狂瀉了司股票狂瀉了60%。 AGI-1067的的III期臨床研究規(guī)模達期臨床研究規(guī)模達6000人，目標是使冠人，目標是使冠心病患者減少心病患者減少“心臟問題心臟問題”，包括減少使用動脈支架、，包括減少使用動脈支架、搭橋手術和因胸痛住院。搭橋手術和因胸痛住院。AGI-1067的作用機理是阻止的作用機理是阻止膽固醇類物質激發(fā)白細胞反應（動脈炎性反應），從膽固醇類物質激發(fā)白細胞反應（動脈炎性反應），從而減少心臟動脈壁上堆積細胞和脂肪，最終防止血管而減少心臟動脈壁上堆積細胞和脂肪，最終防止血管狹窄。但是，

19、結果證實服用狹窄。但是，結果證實服用AGI-1067的冠心病患者比的冠心病患者比對照明顯地需要植入支架。對照明顯地需要植入支架。 3、神經(jīng)保護藥不能防止腦卒中導致的腦、神經(jīng)保護藥不能防止腦卒中導致的腦細胞損傷細胞損傷 2006年年10月月27日，阿斯利康（日，阿斯利康（NYSE:AZN）和一家美）和一家美國生物技術公司國生物技術公司Renovis聯(lián)合宣布神經(jīng)保護新藥候選者聯(lián)合宣布神經(jīng)保護新藥候選者NXY-059的的III期臨床研究失利，適應癥是腦卒中造成期臨床研究失利，適應癥是腦卒中造成的腦細胞損傷。的腦細胞損傷。NXY-059能夠捕獲自由基，后者是造能夠捕獲自由基，后者是造成腦細胞損傷的高度

20、活性因子。成腦細胞損傷的高度活性因子。 一個包括一個包括3200名患者的大型臨床研究證實名患者的大型臨床研究證實NXY-059無無效。阿斯利康尚未給出失敗的具體原因。效。阿斯利康尚未給出失敗的具體原因。 4、止血不能減少腦出血患者的死亡率和后遺、止血不能減少腦出血患者的死亡率和后遺癥癥 諾華諾德（諾華諾德（NYSE:NVO）的）的NovoSeven是重組人活化是重組人活化凝血因子凝血因子VII，批準適應癥為血友病和某些手術大出血，批準適應癥為血友病和某些手術大出血，2006年的全球銷售額為年的全球銷售額為10億美元，占公司銷售總額的億美元，占公司銷售總額的15%。在臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)。在臨床實踐

21、中，發(fā)現(xiàn)NovoSeven對各種大出血對各種大出血有很好的療效。有很好的療效。 “腦出血后最有效的止血藥是什么腦出血后最有效的止血藥是什么”，10個腦外科醫(yī)個腦外科醫(yī)生中生中9個會告訴你是個會告訴你是NovoSeven。 821名患者參加的名患者參加的III期臨床研究證實，期臨床研究證實，NovoSeven并并不能在不能在90天內減少腦出血的死亡和肢體障礙后遺癥，天內減少腦出血的死亡和肢體障礙后遺癥，雖然臨床研究顯示雖然臨床研究顯示NovoSeven能夠顯著減少腦出血。能夠顯著減少腦出血。提示腦出血后采取積極的止血措施并不能降低死亡率提示腦出血后采取積極的止血措施并不能降低死亡率和肢體障礙等后

22、遺癥，和肢體障礙等后遺癥， 7、紅細胞代用品難以挽救失血傷員生命、紅細胞代用品難以挽救失血傷員生命 2007年年5月，月，Northfield公司（公司（Nasdaq:NFLD）的紅細）的紅細胞代用品胞代用品PolyHeme臨床研究失利，引發(fā)股價雪崩。臨床研究失利，引發(fā)股價雪崩。 8、選擇新的抗體靶標必須非常慎重、選擇新的抗體靶標必須非常慎重 2006年年3月，抗月，抗CD28抗體抗體TGN1412（治療自身免疫性（治療自身免疫性疾?。┰谟膊。┰谟鳱orthwickPark醫(yī)院進行臨床醫(yī)院進行臨床I期研究，期研究，6個健康志愿者出現(xiàn)嚴重反應，發(fā)生昏迷，均使用了生個健康志愿者出現(xiàn)嚴重反應，

23、發(fā)生昏迷，均使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素。命支持系統(tǒng)和大劑量激素。 其機制尚不清楚，但此前的大量動物實驗（鼠、大鼠其機制尚不清楚，但此前的大量動物實驗（鼠、大鼠和猴子）卻沒有任何副作用的跡象。和猴子）卻沒有任何副作用的跡象。 同年同年8月，其中一個志愿者月，其中一個志愿者DavidOakley宣稱在臨床研宣稱在臨床研究后罹患癌癥。這個究后罹患癌癥。這個35歲的汽車駕駛教練在這次災難歲的汽車駕駛教練在這次災難般的臨床研究之后僅般的臨床研究之后僅5個月就被診斷出患有淋巴瘤，他個月就被診斷出患有淋巴瘤，他怎么也想不到為掙得怎么也想不到為掙得2000美元的臨床研究費用竟受如美元的臨床研究費用竟受如此

24、磨難。此磨難。 所有志愿者都出現(xiàn)了器官衰竭，免疫系統(tǒng)遭到了嚴重所有志愿者都出現(xiàn)了器官衰竭，免疫系統(tǒng)遭到了嚴重破壞。破壞。6個人中已有個人中已有4人被診斷出腫瘤早期。人被診斷出腫瘤早期。 開發(fā)抗開發(fā)抗TGN1412的公司已經(jīng)申請破產(chǎn)。的公司已經(jīng)申請破產(chǎn)。 9、維生素、維生素E藥物給藥系統(tǒng)敗走麥城藥物給藥系統(tǒng)敗走麥城 2007年年9月月24日，日，Sonus藥業(yè)（藥業(yè)（Nasdaq:SNUS）宣布其）宣布其抗癌新藥（劑型）抗癌新藥（劑型）Tocosol紫杉醇（商品名為紫杉醇（商品名為Taxol）在）在III期臨床研究失敗。期臨床研究失敗。 Tocosol紫杉醇是紫杉醇是Sonus公司獨有的技術，是

25、含有維生公司獨有的技術，是含有維生素素E的給藥系統(tǒng)，期望最常用的抗癌藥物紫杉醇注射更的給藥系統(tǒng)，期望最常用的抗癌藥物紫杉醇注射更加方便、毒性更小和效果更好。加方便、毒性更小和效果更好。 但是以乳腺癌患者為研究對象的但是以乳腺癌患者為研究對象的III期臨床結果與預期期臨床結果與預期相去甚遠。實驗組反應率僅為相去甚遠。實驗組反應率僅為37%，而紫杉醇對照組，而紫杉醇對照組的反應率為的反應率為45%，并具有統(tǒng)計學顯著差異。更慘的是，并具有統(tǒng)計學顯著差異。更慘的是Tocosol紫杉醇安全性也不如對照組，造成白細胞顯著紫杉醇安全性也不如對照組，造成白細胞顯著下降和較多的神經(jīng)癥狀。下降和較多的神經(jīng)癥狀。

26、Sonus藥業(yè)的股票受此影響發(fā)生大幅度跳水?，F(xiàn)在有很藥業(yè)的股票受此影響發(fā)生大幅度跳水?，F(xiàn)在有很多機構在開展維生素多機構在開展維生素E給藥系統(tǒng)運送水不溶性藥物的研給藥系統(tǒng)運送水不溶性藥物的研究，看來前途不妙。究，看來前途不妙。 2.1生物靶點的選擇生物靶點的選擇 “老老”的也不一定安全：的也不一定安全： 洛伐他汀：洛伐他?。篐MG-COA還原酶抑制還原酶抑制劑劑 Me-too:西立伐他?。何髁⒎ニ。?億億/8個月。個月。40/600萬。萬。2.2 檢測系統(tǒng)的確定檢測系統(tǒng)的確定 確定目標化合物是否與靶標發(fā)生確定目標化合物是否與靶標發(fā)生了預期的作用。了預期的作用。2.3 先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物

27、的發(fā)現(xiàn) 2.3.1 概念概念 又稱原型物（又稱原型物（Prototype），簡稱），簡稱先導物（先導物（Lead），是通過各種途徑或方法得到），是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結構。的具有某種生物活性的化學結構。Lead compounds A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and

28、absence of toxicity) to progress to a full drug development program.2.3.2 意義意義 1.確定候選藥物是藥物研發(fā)價值鏈的中心確定候選藥物是藥物研發(fā)價值鏈的中心環(huán)節(jié)環(huán)節(jié) 候選藥物的確定是新藥研發(fā)成敗的關鍵候選藥物的確定是新藥研發(fā)成敗的關鍵,而候選藥物的質量又取決于先導物的優(yōu)而候選藥物的質量又取決于先導物的優(yōu)劣和優(yōu)化準則劣和優(yōu)化準則,所以所以,發(fā)現(xiàn)和確定高質量先發(fā)現(xiàn)和確定高質量先導物是重要的起點。導物是重要的起點。 新藥的創(chuàng)制過程是將非藥的活性化合物向成藥新藥的創(chuàng)制過程是將非藥的活性化合物向成藥轉化轉化,以臻于滿足安全、有效、

29、穩(wěn)定和質量可控以臻于滿足安全、有效、穩(wěn)定和質量可控的要求。轉化過程由許多環(huán)節(jié)組成的要求。轉化過程由許多環(huán)節(jié)組成,包括生物學包括生物學方面的活性評價模型和評價方法方面的活性評價模型和評價方法;在化學上是在化學上是發(fā)現(xiàn)苗頭化合物發(fā)現(xiàn)苗頭化合物( hit)和和(或或)先導化合物先導化合物( lead) ,通過優(yōu)化結構通過優(yōu)化結構,確定一批有成藥前景的物質確定一批有成藥前景的物質,即即候選藥物候選藥物( drugcandidate) ;然后按照藥政法規(guī)然后按照藥政法規(guī)對候選藥物進行系統(tǒng)的臨床前研究對候選藥物進行系統(tǒng)的臨床前研究,經(jīng)審批后進經(jīng)審批后進入臨床入臨床I期、期、II期和期和III期研究期研究,

30、最終經(jīng)批準上市最終經(jīng)批準上市應用。應用。2.3.2 意義意義2苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)和向先導物的過渡苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)和向先導物的過渡 苗頭化合物未必都能進入研究階段苗頭化合物未必都能進入研究階段,是因為固有是因為固有的缺陷不能發(fā)展成先導物的缺陷不能發(fā)展成先導物,例如活性表現(xiàn)為非特異作例如活性表現(xiàn)為非特異作用、藥代動力學不合理、物化性質差、毒副作用大、用、藥代動力學不合理、物化性質差、毒副作用大、作用機制不明確和獲得專利的可能性等存在的問題。作用機制不明確和獲得專利的可能性等存在的問題?；钚詮姸炔⒉皇敲珙^的唯一指標。由苗頭演化成先活性強度并不是苗頭的唯一指標。由苗頭演化成先導物導物( hit to l

31、ead)是必須經(jīng)過的階段是必須經(jīng)過的階段,以達到先導物的以達到先導物的標準和具有優(yōu)化的前景。標準和具有優(yōu)化的前景。 . Proudfoot分析比較了分析比較了29個上市新藥和它們個上市新藥和它們的先導物結構的先導物結構,發(fā)現(xiàn)多數(shù)具有結構相似性發(fā)現(xiàn)多數(shù)具有結構相似性,而且而且相對分子質量和相對分子質量和log P 值變化不大值變化不大 。所以。所以,由苗由苗頭向先導物的過渡頭向先導物的過渡,是趨于類藥的過程。是趨于類藥的過程。乙酰膽堿乙酰膽堿( 1)可視作苗頭可視作苗頭, 由此過渡為先導物由此過渡為先導物(2) , 經(jīng)構象經(jīng)構象限制得到限制得到(3) , 電子等排置換電子等排置換, 成功發(fā)現(xiàn)蕈毒

32、堿成功發(fā)現(xiàn)蕈毒堿M1 激動劑激動劑西維美林西維美林( cevimeline, 4) (圖圖2) , 用于治療用于治療AD由由5-羥色胺羥色胺(5,苗頭苗頭)發(fā)展成先導物發(fā)展成先導物( 6) ,經(jīng)成環(huán)限制構經(jīng)成環(huán)限制構象象, 得到得到5-HT1B 激動劑夫羅曲普坦激動劑夫羅曲普坦( frovatriptan, 7),于治療偏頭疼于治療偏頭疼全反式維甲酸全反式維甲酸(8, 苗頭物苗頭物)經(jīng)芳維甲經(jīng)芳維甲( arotinoid acid, 9,先導物先導物) 得到新型維甲酸得到新型維甲酸RAR受體激動劑他米羅亭受體激動劑他米羅亭( tamibarotene,10)治療急性髓細胞白血病和維甲治療急性髓

33、細胞白血病和維甲RXR 激動劑貝沙羅汀激動劑貝沙羅汀( bexarotene, 11) 治療皮膚治療皮膚T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤2.3.2 意義意義 3先導物的標準先導物的標準 類藥特征類藥特征( drug-like) ,反映在藥效學、藥代反映在藥效學、藥代動力學和物理化學性質上應達到一定的要求。動力學和物理化學性質上應達到一定的要求。 藥效學藥效學-具有活性。具有活性。 1molL- 1 (酶酶) 0.1molL- 1 (受體受體)范圍范圍; 應在細胞水平上呈現(xiàn)活性應在細胞水平上呈現(xiàn)活性 有明確的作用機制、方式和環(huán)節(jié)有明確的作用機制、方式和環(huán)節(jié) 應存在劑量應存在劑量(濃度濃度)和活性的相關性和

34、活性的相關性; 有明確的構效關系有明確的構效關系( SAR) ,以表明藥理活性是以表明藥理活性是特異性作用。特異性作用。 藥代動力學藥代動力學,應達到吸收、分布、代謝和排泄應達到吸收、分布、代謝和排泄(ADME)的基本要求的基本要求 口服生物利用度口服生物利用度( F)大于大于10% ,以確保起碼的口以確保起碼的口服吸收性服吸收性; 消除半衰期消除半衰期(T1 /2 )大于大于30 min;靜脈注射的清除靜脈注射的清除率率( clearance)低于低于35 mLmin-1kg-1 ,大鼠肝細大鼠肝細胞的清除率低于胞的清除率低于14L /min /106細胞細胞, 對人肝微對人肝微粒體的清除率

35、低于粒體的清除率低于23L min-1 mg-1 ,以顯示與以顯示與細胞色素細胞色素P450有較弱的作用有較弱的作用(不是底物、抑制不是底物、抑制劑或誘導劑劑或誘導劑) ,保障先導物有起碼的代謝穩(wěn)定性保障先導物有起碼的代謝穩(wěn)定性;分布容積分布容積Vd 大于大于0.5Lkg-1 ;與血漿蛋白的結合與血漿蛋白的結合率低于率低于99.5% ,以避免發(fā)生藥物以避免發(fā)生藥物-藥物相互作用。藥物相互作用。 物理化學性質物理化學性質 相對分子質量宜低于相對分子質量宜低于400,以便在優(yōu)化過程中有以便在優(yōu)化過程中有較大化學空間添加原子、基團或片段和增加相較大化學空間添加原子、基團或片段和增加相對分子質量的余地

36、對分子質量的余地 水溶解性應大于水溶解性應大于10gmL-1 ; 脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)clog P或分布系數(shù)或分布系數(shù)log D 03.0。 化學結構化學結構, 含脂肪或芳香環(huán)數(shù)含脂肪或芳香環(huán)數(shù)15個個, 可旋轉的柔性鍵可旋轉的柔性鍵215個個, 氫鍵給體不超過氫鍵給體不超過2個個, 氫鍵接受體不多于氫鍵接受體不多于8個。個。 偏離這些結構因素不能保障上述的藥效、藥代偏離這些結構因素不能保障上述的藥效、藥代和物化性質。和物化性質。 先導化合物的結構及其類型還應有新穎性先導化合物的結構及其類型還應有新穎性,能夠能夠獲得專利以保障研發(fā)藥物的知識產(chǎn)權獲得專利以保障研發(fā)藥物的知識產(chǎn)權藥物分子設計的

37、策略藥物分子設計的策略-分子的宏觀性質與微觀結構的統(tǒng)一分子的宏觀性質與微觀結構的統(tǒng)一 1. 藥物作用是由分子的宏觀性質藥物作用是由分子的宏觀性質與微觀結構所決定與微觀結構所決定 藥物分子的藥代動力學性質主要決定于其宏觀性質。一般而言,不拘泥分子的細微結構。 藥物藥效與毒性, 只要決定于藥物分子的微觀結構。 藥物藥效與毒性： 是藥物(小)分子與生物大分子在三維空間中的物理和化學過程的結果,從原子和基團水平上考察,是在大分子的結合部位(或稱活性部位)的某些原子、基團或片段與藥物分子中的某些原子或基團在空間的結合,結合的特征包括靜電引力、氫鍵、疏水作用、以及范德華作用等。 藥物分子與受體的結合位點在

38、藥物化學和藥理學上稱作藥效團,意指藥物呈現(xiàn)特定的生物活性所必需的物理化學特征及其在空間的分布。從微觀上考察藥物與受體的作用,只是某些原子、基團或片段之間的結合,并非全部原子參與同受體的結合。 與藥代特征受制于分子的整體宏觀性質是不同的。 藥物分子可視作宏觀性質與微觀結構的集合 有利于人們把握藥物的結構與功效之間的關系,從分子結構的層面上,深化對藥物作用的認識; 分辨出哪些是呈現(xiàn)藥效所必需的因素,哪些是決定并調整藥物的物理化學和藥代性質的因素,指導新藥的分子設計。2藥物的宏觀性質體現(xiàn)在相對分子質量、溶解藥物的宏觀性質體現(xiàn)在相對分子質量、溶解性、脂溶性和極性表面積等因素性、脂溶性和極性表面積等因素

39、2. 1相對分子質量是影響先導物的質量和化合相對分子質量是影響先導物的質量和化合物成藥性的重要參數(shù)物成藥性的重要參數(shù) 不宜首選相對分子質量過大的化合物不宜首選相對分子質量過大的化合物相對分子質量大的化合物相對分子質量大的化合物功能基團多而增加了與受體結合的機會和強度功能基團多而增加了與受體結合的機會和強度,不利條件。不利條件。相對分子質量大不利于藥物的過膜和吸收。相對分子質量大不利于藥物的過膜和吸收。研究表明研究表明,當化合物的相對分子質量接近磷脂的相對當化合物的相對分子質量接近磷脂的相對分子質量時分子質量時,穿越細胞膜的磷脂雙脂質層在能量上是穿越細胞膜的磷脂雙脂質層在能量上是不利的不利的,以

40、致降低了吸收性和過膜性以致降低了吸收性和過膜性,藥物以被動擴散方式穿越細胞膜藥物以被動擴散方式穿越細胞膜,有個分子量閾值有個分子量閾值,該閾值是為了穿過膜上的小孔該閾值是為了穿過膜上的小孔,小孔是雙脂質層的脂小孔是雙脂質層的脂肪側鏈暫時紐結而形成的。肪側鏈暫時紐結而形成的。相對分子質量大于閾值時相對分子質量大于閾值時,因超過孔徑而難以過膜因超過孔徑而難以過膜 。相對分子質量大的化合物可能含有容易被代謝的基相對分子質量大的化合物可能含有容易被代謝的基團和毒性基團團和毒性基團,不適宜作先導物。不適宜作先導物。 Wenlock等系統(tǒng)地分析了19852000年研究與開發(fā)的候選藥物在臨床I期、I期中止、

41、II期、II期中止、III期、III期中止和注冊申請的藥物,并與上市的594個口服藥物進行了回顧性分析結果表明, 最終成功的藥物,屬相對分子質量偏低者。 臨床每個階段被終止藥物的相對分子質量都高于進入下一階段試驗藥物的相對分子質量,即I期終止的藥物相對分子質量高于II期的平均相對分子質量, II期被終止的藥物相對分子質量高于III期的相對分子質量等,也說明相對分子質量大的化合物成藥的概率低 僅以活性強度作為遴選苗頭物或先導物的指標僅以活性強度作為遴選苗頭物或先導物的指標, 不考慮其他因素是有片面性的。不考慮其他因素是有片面性的。 關注作用雖然較弱關注作用雖然較弱,但有研發(fā)潛力、可優(yōu)化成強但有研

42、發(fā)潛力、可優(yōu)化成強效的、口服利用度高的先導物。效的、口服利用度高的先導物。 2. 2水溶解性對體外篩選和體內活性都有非水溶解性對體外篩選和體內活性都有非常重要的影響常重要的影響 會影響體外篩選和體內的活性評價。會影響體外篩選和體內的活性評價。 活性篩選需要化合物有溶解性活性篩選需要化合物有溶解性,否則不易測定否則不易測定,或難以重復或難以重復,結果不可靠。結果不可靠。 難溶物質可能是與分子有較強的親脂性和疏水難溶物質可能是與分子有較強的親脂性和疏水性相關性相關,容易發(fā)生聚集作用容易發(fā)生聚集作用,形成聚集體。這些形成聚集體。這些聚集體可與靶蛋白發(fā)生相互作用聚集體可與靶蛋白發(fā)生相互作用,出現(xiàn)假陽性

43、結出現(xiàn)假陽性結果果 。 藥物的水溶解性也是口服吸收的前提藥物的水溶解性也是口服吸收的前提,是藥物穿是藥物穿透細胞膜的必要條件。透細胞膜的必要條件。 2. 3脂溶性對藥物的生物藥劑學、藥代動力脂溶性對藥物的生物藥劑學、藥代動力學和藥效學都有貢獻學和藥效學都有貢獻 脂溶性在藥物中的作用涉及多個方面：脂溶性在藥物中的作用涉及多個方面： 在生物藥劑學上影響藥物分子在劑型中的溶出在生物藥劑學上影響藥物分子在劑型中的溶出和分散度以及制劑的穩(wěn)定性等和分散度以及制劑的穩(wěn)定性等; 在藥代動力學上在藥代動力學上,整體分子的親脂性可影響過膜整體分子的親脂性可影響過膜性性,與血漿蛋白的結合能力與血漿蛋白的結合能力,組

44、織中的分布組織中的分布,穿越穿越血腦屏障能力和代謝穩(wěn)定性等血腦屏障能力和代謝穩(wěn)定性等; 在藥效學上在藥效學上,親脂性基團或片段參與同受體的親親脂性基團或片段參與同受體的親脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促進藥物與靶促進藥物與靶標的結合。標的結合。 2. 4理想的藥物使親脂性和親水性處于最適理想的藥物使親脂性和親水性處于最適狀態(tài)狀態(tài) 由于生物膜的脂質性質由于生物膜的脂質性質,要求藥物分子有一定的要求藥物分子有一定的親脂性親脂性,以保障穿越細胞膜以保障穿越細胞膜;但又應有足夠的親但又應有足夠的親水性以確保藥物分子在水相中的分配。所以水性以確保藥物分子在水相中的分配。所以,

45、理理想的藥物應具有親水性和親脂性的良好匹配。想的藥物應具有親水性和親脂性的良好匹配。 (2)是極性分子是極性分子,如山梨醇和糖醇類化合物如山梨醇和糖醇類化合物,由于缺乏脂溶由于缺乏脂溶性難以被動擴散方式穿越細胞膜性難以被動擴散方式穿越細胞膜; (3)是極易離解的化合物是極易離解的化合物,如季銨鹽、磺酸和含如季銨鹽、磺酸和含兩性離子的化合物兩性離子的化合物,雖易溶于水雖易溶于水,但電荷的存在不但電荷的存在不穿越生物膜穿越生物膜; (4)是非極性的脂溶性化合物是非極性的脂溶性化合物,如維甲酸類化合物如維甲酸類化合物,幾乎不幾乎不溶于水溶于水,但可以穿越細胞膜。不過但可以穿越細胞膜。不過,高親脂性藥

46、物在體內高親脂性藥物在體內容易發(fā)生代謝容易發(fā)生代謝; (5)是既不溶于水也不溶于脂的疏液性分子是既不溶于水也不溶于脂的疏液性分子( lyophobicmolecule) ,多含氫鍵的給體和接受體多含氫鍵的給體和接受體,形成分子間形成分子間的締合的締合,難以過膜吸收難以過膜吸收,例如灰黃霉素和尿酸等例如灰黃霉素和尿酸等 2. 5極性表面積極性表面積 極性表面積極性表面積(polar surface area,PSA)系指分子中極性原系指分子中極性原子表面之總和子表面之總和, 極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原子。子。 統(tǒng)計學分析：統(tǒng)計學分析： 1 590 個個I

47、I期以上臨床研究的口服非期以上臨床研究的口服非CNS藥物藥物,PSA最高最高閾值為閾值為112 nm2 , 其中其中, 0.50.8 nm2 出現(xiàn)的最多。超過出現(xiàn)的最多。超過1.2 nm2 的藥物難以吸收。的藥物難以吸收。 776個口服個口服CNS藥物藥物,最高閾值為最高閾值為0.60.7nm2 , 出現(xiàn)最出現(xiàn)最多的是多的是0.10.5 nm2 , 說明作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物說明作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物要求有更低的要求有更低的PSA值值, 而且隨著而且隨著PSA的增加的增加, 腸中吸收腸中吸收和向中樞的透入量降低。和向中樞的透入量降低。 3藥物分子的微觀結構是與靶標活性部位結藥物分子的微觀結

48、構是與靶標活性部位結合的特異性原子、基團或片段合的特異性原子、基團或片段 3. 1藥物的藥理作用是個性表現(xiàn)藥物的藥理作用是個性表現(xiàn),是由微觀結是由微觀結構所決定的構所決定的 藥物呈現(xiàn)藥理作用藥物呈現(xiàn)藥理作用, 是由于同機體的靶標發(fā)是由于同機體的靶標發(fā)生特異性結合生特異性結合, 進而引發(fā)生物物理和進而引發(fā)生物物理和(或或)生物化生物化學變化的結果。學變化的結果。 生物大分子的化學組成不同生物大分子的化學組成不同,有不同的三維結構有不同的三維結構和構象和構象, 與配體的結合部位也不同。即使同源與配體的結合部位也不同。即使同源性較強的蛋白質性較強的蛋白質, 也由于某些氨基酸殘基的不也由于某些氨基酸殘

49、基的不同同, 腔穴或裂隙的形狀與大小不同腔穴或裂隙的形狀與大小不同, 原子和基團原子和基團的親水性、疏水性、靜電性也不同的親水性、疏水性、靜電性也不同, 這些為設這些為設計選擇性作用的藥物提供了結構基礎。計選擇性作用的藥物提供了結構基礎。選擇性選擇性COX-2抑制劑塞來昔布抑制劑塞來昔布 3. 2藥物分子并非所有的原子與靶標結合藥物分子并非所有的原子與靶標結合,與與某些位點結合是啟動或呈現(xiàn)活性的原動力。某些位點結合是啟動或呈現(xiàn)活性的原動力。表皮生長因子受體表皮生長因子受體( EGFR)抑制劑艾羅替尼抑制劑艾羅替尼( erlotinib, 7) 與激酶與激酶的結合的結合, 是競爭性地占據(jù)了是競爭

50、性地占據(jù)了ATP位置位置, 因而阻止了因而阻止了ATP對酪氨酸殘對酪氨酸殘基的磷酸化。艾羅替尼和其他基的磷酸化。艾羅替尼和其他“替尼替尼”類藥物的喹唑啉環(huán)上的類藥物的喹唑啉環(huán)上的N1和和N3作為氫鍵接受體作為氫鍵接受體, 分別與分別與et769 和和(經(jīng)過結構水經(jīng)過結構水)Thr766形成氫形成氫鍵鍵, 固定于活性部位固定于活性部位, 4位的胺苯基與疏水腔發(fā)生疏水相互作用位的胺苯基與疏水腔發(fā)生疏水相互作用, 這這三個結合位點是產(chǎn)生抑制作用的基本要素。三個結合位點是產(chǎn)生抑制作用的基本要素。 4藥效團反映的是藥物分子與受體結合的微藥效團反映的是藥物分子與受體結合的微觀特征。觀特征。 藥效團是藥物呈

51、現(xiàn)特定生物活性所必需藥效團是藥物呈現(xiàn)特定生物活性所必需的物理化學特征及其在空間的分布。從的物理化學特征及其在空間的分布。從結構的視角看結構的視角看,是藥物與受體結合部位發(fā)是藥物與受體結合部位發(fā)生互補性結合所必需的的關鍵性原子和生互補性結合所必需的的關鍵性原子和基團基團,這是受體對藥物分子的最基本的結這是受體對藥物分子的最基本的結構要求。構要求。 藥效團是創(chuàng)制藥效團是創(chuàng)制me-too和和me-better藥物的藥物的依據(jù)和基礎依據(jù)和基礎 藥效團特征藥效團特征: (1) 不少于不少于3個藥效團特征個藥效團特征,只有兩個特征只有兩個特征 的化合物不能成為藥物的化合物不能成為藥物; (2) 不多于不多

52、于6個藥效團特征個藥效團特征,超過超過6個特征的個特征的化合物不具有類藥性化合物不具有類藥性; ( 3) 至少有一個芳環(huán)或脂環(huán)至少有一個芳環(huán)或脂環(huán),沒有環(huán)系的沒有環(huán)系的化合物不具類藥性化合物不具類藥性; (4) 一般不含有相同或相異的兩個電荷。一般不含有相同或相異的兩個電荷。 5先導物的優(yōu)化是對分子的物化性質、藥代先導物的優(yōu)化是對分子的物化性質、藥代和藥效的綜合修飾和藥效的綜合修飾四、先導化合物的發(fā)現(xiàn)四、先導化合物的發(fā)現(xiàn)Lead discovery天然生物活性物質天然生物活性物質以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物基于生物

53、轉化發(fā)現(xiàn)先導物基于生物轉化發(fā)現(xiàn)先導物藥物合成的中間體作為先導物藥物合成的中間體作為先導物組合化學的方法產(chǎn)生先導物組合化學的方法產(chǎn)生先導物基于生物大分子結構和作用機理設計先導物基于生物大分子結構和作用機理設計先導物反義核苷酸反義核苷酸幸運及篩選發(fā)現(xiàn)的先導物幸運及篩選發(fā)現(xiàn)的先導物天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 天然生物活性物質來源廣泛天然生物活性物質來源廣泛 植物植物 動物動物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 礦物礦物天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 天然生物活性物質的特點天然生物活性物質的特點 新穎的結構類型（分子多樣性）新穎的結構類型（分子多樣性） 獨

54、特的藥理活性獨特的藥理活性 資源有限及地域性差異資源有限及地域性差異 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多數(shù)結構復雜，作用強度不同大多數(shù)結構復雜，作用強度不同天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿黃花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度較低生物利用度較低復發(fā)率高復發(fā)率高天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 喜樹堿喜樹堿羥基喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹喜樹Camptotheca acuminata拓撲替康拓撲替康To

55、potecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性較差，毒性大水溶性較差，毒性大天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉紅豆杉Taxus紫杉特爾紫杉特爾TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 局麻藥局麻藥可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普魯卡因普魯卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作

56、為先導物 抗生素類抗生素類天然抗生素天然抗生素微生物培養(yǎng)液微生物培養(yǎng)液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 他汀類降脂藥他汀類降脂藥美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN天然生物活性物質作為先導物天然生物活性物質作為先導物 動物毒素動物毒素 蛇毒蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗

57、劑受體拮抗劑肌松肌松藥藥 蛇毒蛇毒Batroxobin，溶血栓酶，溶血栓酶抗栓藥抗栓藥 魚毒魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑，鈉通道阻斷劑心血心血管藥物管藥物 蜂毒蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑放劑心血管藥物心血管藥物以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物-1 以生物大分子或復合物為靶點以生物大分子或復合物為靶點 酶：酶抑制劑酶：酶抑制劑 受體：激動劑、拮抗劑受體：激動劑、拮抗劑 離子通道：阻斷劑、開放劑離子通道：阻斷劑、開放劑 核酸：反義藥物核酸：反義藥物 從內源性活性物質；酶反應過程（底物、過渡態(tài)、從內源性活性物質；酶反應過程（

58、底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物）；與受體作用過程（配體、激動劑、拮抗產(chǎn)物）；與受體作用過程（配體、激動劑、拮抗劑）；生化級聯(lián)反應過程等出發(fā)劑）；生化級聯(lián)反應過程等出發(fā) 基于生物大分子結構或作用機理基于生物大分子結構或作用機理 Structure-based or mechanism-based drug design 從內源性活性物質發(fā)現(xiàn)先導物從內源性活性物質發(fā)現(xiàn)先導物5羥色胺受體激動劑羥色胺受體激動劑NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2腦內腦內5-HT水平降水平降低會引起偏頭痛低會引起偏頭痛變換結構以提高對變換結構以提高對5-HT1受體選擇性受體選擇性激動活性

59、激動活性5-HT1激動劑舒馬普激動劑舒馬普坦（坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛用于治療偏頭痛NHCH2CH2NH2HOCOX抑制劑抑制劑 吲哚美辛類非甾體抗炎藥吲哚美辛類非甾體抗炎藥NHNH2HONHHONH2OHO5 5羥羥色色胺胺 Serotonin色色胺胺酸酸 TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛 IndometacinCOX抑制劑，胃腸副作用抑制劑，胃腸副作用與花生四烯酸構象比較與花生四烯酸構象比較建立建立COX活性部位模型活性部位模型COX抑制劑抑制劑 吲哚美辛類非甾體抗炎藥吲哚美辛類非甾體抗炎藥NOHOOON3OHFOSO齊多美辛 Zidometacin舒林酸 S

60、ulindac從酶作用發(fā)現(xiàn)先導物從酶作用發(fā)現(xiàn)先導物ACE抑制劑抑制劑 ACE的功能的功能 將將Angiotensin I 從羧基端水解掉二肽，從羧基端水解掉二肽，活化成活化成Angiotensin II 將將Bradykinin 從羧基端水解掉二肽失從羧基端水解掉二肽失活活 天然天然ACE底物及一些肽類天然底物及一些肽類天然 ACE抑制劑抑制劑 每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+Hypothetical active site of carboxypeptidase ANHCHRCONHCHCCH2OOZn+S1S1OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(R)-2-b