藥物代謝相互作用

1、藥物代謝相互作用劉曉東一、相互作用事件 藥物相互作用可以導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，中止研究、處方限制和拆出市場(chǎng)等。CYPs 是主要的代謝酶。CYP活性變化改變藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)， 引起許多臨床上藥物相互作用病例。 1 Mibefradil 事件 在1998年6月中旬，一名88 歲64 kg 的老人，除了血壓高外，沒(méi)有其他疾病。盡管在兩天前已經(jīng)停服Mibefradil，在服用美托洛爾和維拉帕米緩釋片后，仍然出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。心率只有41次，血壓59/30和 竇性動(dòng)過(guò)緩癥狀，導(dǎo)致Mibefradil-verapamil事件。有4例類(lèi)似的報(bào)道，一例死亡。 2.氟羅西泮 在正常人中,每日 100 mg

2、氟羅西泮（fluoxetine）連續(xù)4天，第四天服用 4mg tizanidine ，結(jié)果顯示與安慰劑比較， 氟羅西泮使tizanidine 的AUC增加 33倍，Cmax 增加 12-倍， 半衰期 1.5 小時(shí)延長(zhǎng)到 4.3 小時(shí)，伴隨藥效學(xué)如收縮血壓(-35 mm Hg), 舒張壓(-20mm Hg)顯著改變, 尤其是舒張壓低于80mm Hg， 達(dá)到警戒水平。Fig 1. Mean SD plasma concentrations of tizanidine in 10 healthy volunteers after single oral dose of 4 mg tizanidine

3、 after treatment with placebo or 100 mg fluvoxamine once daily for 4 days. 3. 一些CYPs 活性誘導(dǎo)， 增加藥物代謝，降低藥物濃度導(dǎo)致治療失敗或增加毒性代謝產(chǎn)物形成的危險(xiǎn)。如利福平為典型的藥酶誘導(dǎo)劑,增加多種酶的活性, 加速藥物代謝, 利福平與阿片類(lèi)藥物-美沙酮合用, 由于加速該藥代謝,有70%合用利福平時(shí)出現(xiàn)戒斷癥狀,必須增加美沙酮的劑量才能防止戒斷癥狀發(fā)生。每天450 mg 利福平治療6天使nilvadipine的AUC降低97%, 利福平幾乎使nilvadipine治療作用消失.類(lèi)似如非羅地平, 尼莫地平,尼索

4、地平。二、代謝抑制1 抑制劑的分類(lèi) 1）快速可逆性抑制劑 2） 慢性可逆性復(fù)合物形成（MI-complex） 3）機(jī)制性抑制（ Mechanism-Based (Suicide) Inhibition 4）其他1. 快速可逆性抑制劑快速可逆性抑制劑 該類(lèi)抑制劑快速可逆性地與酶結(jié)合，表現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性酶抑制特性. 抑制程度取決于底物/抑制劑與酶的結(jié)合力,底物/抑制劑濃度。抑制程度用抑制指數(shù)（inhibition index）表示。 相應(yīng)酶的底物。紅霉素的去甲基代謝 抑制指數(shù)抑制指數(shù): 在有抑制劑和沒(méi)有抑制劑存在下，內(nèi)在清除率的比值。 它的大小與抑制劑濃度/抑制常數(shù)Ki的比有關(guān)。強(qiáng)的抑制劑有唑類(lèi)

5、抗真菌藥物和第一代HIV蛋白酶抑制劑。Ki小與1 Mol/L的抑制劑可以認(rèn)為是強(qiáng)效的抑制劑。2. 慢性可逆性復(fù)合物形成一些藥物通過(guò)形成光譜可以檢測(cè)到的，與血紅素蛋白結(jié)合的非活性復(fù)合物。 這些化合物往往是CYP450 的底物，需要代謝形成中間產(chǎn)物，不可逆地與CYP450結(jié)合， 結(jié)合物物代謝活性， 導(dǎo)致酶活性消失，總有效活性酶降低。N-烷基化類(lèi)藥物，在體外通常在先與微粒體共溫孵一段時(shí)間后，抑制作用更強(qiáng)。 主要由于這類(lèi)抑制劑先氧化成亞硝基烴類(lèi)似物，后者與CYPs分子中的亞鐵血紅素形成慢可逆性復(fù)合物.對(duì)于這種機(jī)制的抑制劑，導(dǎo)致體外結(jié)果低估體內(nèi)結(jié)果。在體外，紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)為中等程度的抑制劑,但在體多

6、劑量使用這類(lèi)藥物后，顯著抑制tacrolimus，茶堿，環(huán)孢素和 特非拉丁的代謝。如血漿中紅霉素的峰濃度約為56 Mol/L，低于Ki 值（16194 Mol/L）一般認(rèn)為紅霉素等在體內(nèi)抑制效應(yīng)是屬于這類(lèi)機(jī)制，而不是快速可逆抑制的。 也可以解釋某些抑制劑如地爾硫桌等藥物體內(nèi)外結(jié)果的矛盾盡管這種抑制機(jī)制是可逆的，但復(fù)合物壽命相當(dāng)長(zhǎng)，酶活性的恢復(fù)需要一段時(shí)間，也可以解釋為何有些抑制劑已經(jīng)消失，但抑制效應(yīng)仍然存在。胺類(lèi)化合物CYPs抑制復(fù)合物形成=ONRP-450(Nitroso)O=NR(Nitroxide)*ONRH(Hydroxylamine)(Amine)OHNRHHHRNFe -P-450

7、2+ 一些通過(guò)慢可逆性酶復(fù)合物形成的抑制劑 Nitrogenous compounds：Amphetamine，Benactyzine，Dapsone，Cimetidine，Desimipramine，2-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate(SKF525A)，2,5-dimethoxy-4-methylamphentamine(STP)，Diphenylhydramine，F(xiàn)enfluamine，Isoniazid，Methadone，Methamphetamine，Nortriptyline，Oleandomycin，Phenmetrazine，Pr

8、opoxyphene，Sulfanilamide，TriacetyloleandomycinNo- Nitrogenous compounds：Isosafrole， Piperonyl butoxide， Piperonal， Safrole， Sesamol，3. 機(jī)制性抑制(mechanism inhibiting)一些17-乙炔基取代的類(lèi)固醇類(lèi)， 如乙炔雌二醇，乙基羥基二降孕二烯炔酮不可逆地使CYPs 失活， 抑制強(qiáng)度為NADPH和時(shí)間依賴(lài)性的。這類(lèi)抑制稱(chēng)之為機(jī)制性抑制，又稱(chēng)之為自殺性抑制（Suicide inhibition）。 機(jī)制性抑制的機(jī)制可能涉及到活性代謝產(chǎn)物形成，后者與酶共

9、價(jià)結(jié)合，使酶永久失活。在體抑制活性取決于暴露與酶的抑制劑的總量(而不是濃度)，新酶合成的相對(duì)速率等。一些機(jī)制性的抑制劑 烯基化合物: Allobarbital, Allylisopropylacetamide, Aprobarbital, Ethylene,Fluoroxene Secobarbital,Vinyl chloride。炔基化合物:Acetylene， Ethchlorvynol Ehtynyloestradiol，Norethindrone。 機(jī)制性抑制劑與慢可逆性復(fù)合物形成的抑制劑，在很多情況下，是難以區(qū)分的，當(dāng)酶復(fù)合物壽命過(guò)長(zhǎng)時(shí)，表現(xiàn)類(lèi)似機(jī)制性抑制特性。其他類(lèi)型抑制劑 藥物

10、/化合物 抑制性質(zhì) Amantdine 可能改變 CYP450 的合成或降解 7,8-本黃酮 與 CYP450A 類(lèi)型成復(fù)合物 二硫化碳 CYP450 變性和喪失，硫與微粒體蛋白結(jié)合誘導(dǎo)脂值過(guò)氧化。 四氯化碳 微粒體蛋白喪失，脂質(zhì)過(guò)氧化 西咪替丁 與 CYP450 結(jié)合 氯霉素 混合型 環(huán)磷酰胺 酶活性部位烷基化，酶變性 Disulfiram 抑制醛基氧化酶， 抑制醇氧化 Ellipticine 強(qiáng) CYP 450 A競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 吲哚美辛 CYP 耗竭 MAO inhibitors 抑制 MAO Metyrapone 與 CYP 緊密結(jié)合 Parathion 血紅素喪失和與 CYP 結(jié)合 T

11、ilorone 改變 CYP 轉(zhuǎn)換，可能通過(guò)抑制合成或增加降解 三、代謝方面的相互作用 物代謝相互作用類(lèi)型 :CYP3A4底物間的相互作用, 由于CYP3A4酶特殊性, 在酶分子中存在多個(gè)相互獨(dú)立的底物結(jié)合點(diǎn), 酶與底物間表現(xiàn)由下列類(lèi)型. 通?？梢耘c兩個(gè)底物分子結(jié)合(可以是相同的,也可以使不同的)正協(xié)同作用負(fù)性協(xié)同部分抑制底物抑制 底物混雜性抑制 途徑依賴(lài)性效應(yīng)底物-抑制劑對(duì)依賴(lài)性的 正協(xié)同作用由于第二個(gè)分子以協(xié)同的方式結(jié)合到活性部位, 類(lèi)似于氧與血紅蛋白結(jié)合模式，即：由于第一個(gè)分子與酶結(jié)合后，增加與第二個(gè)分子酶親和力。如該分子為底物，表現(xiàn)為自身激活作用?？梢杂肏ill 方程描述這種關(guān)系, 斜

12、率s1, 如用Eadie-Hofstee作圖, 呈雙曲線模式， 如睪丸酮的代謝存在這種現(xiàn)象 圖 1. 在氟哌丁醇（HAL）存在下，睪丸酮（TST）羥化代謝形成速率與底物濃度的Eadie-Hofstee TST, TST+ 10 mol/l HAL, , TST+50mol/l HAL和 TST+100 mol/l HAL V/SV有時(shí)同一抑制劑，不同濃度表現(xiàn)不同的特性，如 非洛地平對(duì)midazolam的代謝影響，低濃度（小于5mol/l）對(duì)底物的代謝有促進(jìn)作用，而高濃度則呈抑制作用. 圖 2. 非洛地平對(duì)1-羥基 midazolam(1-OH MDZ)形 成的影響。斜率由MDZ為5 mol/l

13、 時(shí)的1.3 增加到50 mol/l MDZ 50 M的5.2。 MDZ的濃度分別為 5( ) 10（）和50 mol/l（）。 其他：felbamate 促進(jìn)卡馬西平代謝喹尼丁促進(jìn)雙氯酚酸、美洛昔康代謝 -萘黃酮促進(jìn)睪丸酮代謝作用 負(fù)性協(xié)同和部分抑制部分抑制是指不完全抑制。競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性一致的區(qū)別在于在調(diào)節(jié)劑存在時(shí)親和力或產(chǎn)物形成的速率常數(shù)是否改變。部分抑制認(rèn)為是第二個(gè)分子結(jié)合力降低, 類(lèi)似于負(fù)性協(xié)同。在很高的抑制劑濃度情況下，酶仍然有一定的活性圖 3. 喹尼丁對(duì)淋巴細(xì)胞表達(dá)的CYP3A4 酶催化睪丸酮羥化代謝產(chǎn)物形成(6- OH TST）的影響。睪丸酮的濃度分別為25(）， 50(),

14、100()和200 mol/l（）. 底物抑制 第二個(gè)底物分子與酶結(jié)合，導(dǎo)致由酶底物復(fù)合物形成形成產(chǎn)物降低，出現(xiàn)抑制現(xiàn)象。在高底物濃度時(shí)，可能出現(xiàn)底物抑制作用。例如尼非地平在高濃度時(shí)，產(chǎn)物生成受到抑制， 呈現(xiàn)底物抑制現(xiàn)象.Triazolam 1-羥化代謝，在高濃度的Triazolam，產(chǎn)物生成降低，呈底物抑制現(xiàn)象 圖4.在喹尼丁存在下,尼非地平(NIF)代謝速率與底物濃度的Eadie-Hofstee 圖。喹尼丁濃度分別為0(),1()，20()和100mol/l(). 底物混雜性抑制在無(wú)抑制劑時(shí)，底物與酶結(jié)合呈協(xié)同性。 然而在有抑制劑存在時(shí)，由于兩底物的相互作用，導(dǎo)致剩下的部位的結(jié)合力增加。抑

15、制劑分子與酶復(fù)合物(SE/ES), MES的結(jié)合力增加，由于含有抑制劑-底物-酶復(fù)合物是不可逆的，因此，在抑制劑很高濃度時(shí)，Vmax 接近于0。如非洛地平和尼非地平對(duì)睪丸酮的羥化代謝符合這種規(guī)律. 途徑依賴(lài)性效應(yīng) 當(dāng)?shù)孜镉袔追N代謝途徑時(shí)，抑制劑可能抑制一種途徑，而激活另一種代謝途徑. 1-OH（主要）Midazolam 4-OH(次要）睪丸酮抑制1-OH反應(yīng)，激活4-OH反應(yīng)。-萘黃酮激活1-OH反應(yīng)，抑制4-OH反應(yīng)Triazolam在體內(nèi)發(fā)生1和4-羥化代謝。Midazolam， 睪丸酮抑制1-羥化代謝，促進(jìn)4-羥化代謝。 底物-抑制劑對(duì)依賴(lài)性藥物的相互作用的特性呈底物對(duì)依賴(lài)性的。不同底物

16、對(duì)尼非地平在人肝微粒體中氧化代謝的影響。尼非地平的濃度為200 M 四、藥酶活性誘導(dǎo)誘導(dǎo)：許多藥物誘導(dǎo)代謝酶的活性，加速自身或其他藥物代謝。一些藥酶活性誘導(dǎo)的化合物分類(lèi) 例子 Drugs 苯 巴 比 妥 類(lèi) , 苯 妥 因 ， 卡 馬 西 平 , 孕 烯 醇 酮 -16- 腈 , 利 福 平Triacetyloleandomycin 醇類(lèi) 乙醇 黃酮類(lèi) 5,6-苯磺酮 食物添加劑 Butylated hydroxyanisole(BHA) Butylated hydroxytoluene(BHT), Ethoxyquin , Isosafrole 鹵代烯烴 2,3,7,8-四氯乙烷-p-二氧芑

17、(TCDD) , 3,3,4,4四氯聯(lián)苯, 3,3,4,4,5,5-六溴聯(lián)苯 殺蟲(chóng)劑 DDT(二氯聯(lián)苯三氯乙烷), 十氯酮, 胡椒 Piperonyl butoxide 多環(huán)類(lèi)芳香烴 3-methylchloanthrene, phenanthrene, chrysene, 1,2, benzathracene and benzopyrene 溶媒 甲苯， 二甲苯 1. CYP450在藥物代謝誘導(dǎo)中的作用 代謝誘導(dǎo)一般伴隨肝微粒體CYP450含量增加。不同誘導(dǎo)劑對(duì)不同的代謝酶作用以及誘導(dǎo)程度不同 不同誘導(dǎo)劑對(duì)各種模型藥物的代謝誘導(dǎo)作用藥物 對(duì)照 PB PCN MC ARO 乙基嗎啡 13.70

18、.8 16.84.3 24.93.5 6.40.5 9.51.2 氨基比林 9.90.8 13.91.7 9.71.3 7.61.8 13.71.2 Benzphetamine 12.51.2 45.714.0 6.60.7 5.71.1 15.82.7 咖啡因 0.50.1 0.70.1 - 0.50.1 0.60.1 苯并蓖 0.1 0.1 0.1 0.3 - PB. Phenobarbitone, PCN pregnenolone-16-carbonitrile, MC 3-methylcholanthrene, ARO arochlor 1254. 某些誘導(dǎo)劑顯示底物的立體選擇性 CY

19、P450誘導(dǎo)對(duì)S-和R-華法令代謝的影響 誘導(dǎo)劑 R-對(duì)映體 S-對(duì)映體 7-OH 8-OH 7-OH 8-OH 對(duì)照 0.22 0.04 0.04 0.01 PB 0.36 0.07 0.09 0.02 MC 0.08 0.50 0.04 0.04 CYP450誘導(dǎo)的多種亞型形式。每種誘導(dǎo)劑有特異性底物。 苯巴比妥和3-甲膽蒽誘導(dǎo)大鼠肝CYP450底物特異性底 物 PB 誘 導(dǎo) (CYP2B1) M C 誘 導(dǎo) (CYP1A1) Benzphetam ine 52 2.5 苯 并 蓖 0.2 3.9 乙 氧 基 香 豆 素 4.1 56 睪 丸 酮 6-羥 化 0.2 0.3 7-羥 化 0

20、.7 1.0 16-羥 化 1.5 0.2 某些誘導(dǎo)劑顯示底物的立體選擇性 CYP450誘導(dǎo)對(duì)S-和R-華法令代謝的影響誘導(dǎo)劑 R-對(duì)映體 S-對(duì)映體 7-OH 8-OH 7-OH 8-OH 對(duì)照 0.22 0.04 0.04 0.01 PB 0.36 0.07 0.09 0.02 MC 0.08 0.50 0.04 0.04 CYP450誘導(dǎo)的多種亞型形式。每種誘導(dǎo)劑有特異性底物。 苯巴比妥和3-甲膽蒽誘導(dǎo)大鼠肝CYP450底物特異性底物 PB 誘導(dǎo)(CYP2B1) MC 誘導(dǎo)(CYP1A1) Benzphetamine 52 2.5 苯并蓖 0.2 3.9 乙氧基香豆素 4.1 56 睪丸

21、酮 6-羥化 0.2 0.3 7-羥化 0.7 1.0 16-羥化 1.5 0.2 CYP450 誘導(dǎo)機(jī)制 代謝誘導(dǎo)包括酶的合成，降解，激活因子以及細(xì)胞增生等過(guò)程CYP 450s 代表性誘導(dǎo)劑 主要的誘導(dǎo)機(jī)制 CYP1A1 Dioxin 與Ah受體結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄 CYP 1A2 3-甲基甲膽蒽 mRNA 穩(wěn)定 2B1/2B2 本巴比妥 與CAR受體結(jié)合, 激活轉(zhuǎn)錄 CYP 2E1 乙醇, 丙酮, 異煙肼 蛋白穩(wěn)定性(in part) CYP 3A1 地塞米松 激活轉(zhuǎn)錄 CYP3A 利福平 激活PXR, 激活轉(zhuǎn)錄 CYP 4A6 安妥明 PPAR激活轉(zhuǎn)錄 2. 誘導(dǎo)劑的分類(lèi)誘導(dǎo)劑類(lèi)型 誘導(dǎo)的CY

22、Ps 本巴比妥類(lèi) CYP2Bs, CYP2Cs, CYP3A3 利福平-/地塞米松類(lèi) CYP3As, CYP2Cs, CYP2Bs 多芳香烴類(lèi) CYP1A1, CYP1A2 異煙肼,乙醇類(lèi) CYP2E1 安妥明類(lèi) CYP4As 苯巴比妥類(lèi)誘導(dǎo)劑 特點(diǎn)：主要通過(guò)激活CAR受體, 增加轉(zhuǎn)錄機(jī)制，顯著增加肝某些CYP450的 m R N A ， 特 別 是 C Y P 2 B 1 和CYP2B2。誘導(dǎo)劑：苯類(lèi)巴比妥類(lèi)、苯妥因、DDT、 Phentamethylbenzene、多氯化聯(lián)(二)苯（PCBs） 和 2-乙酰氨基芴。苯巴比妥類(lèi)誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)大鼠CYP450s活性CYPs 增加倍數(shù) 備注 CYP2

23、A1 2-4 也誘導(dǎo)CYP1A1 CYP2B1 50-100 主要誘導(dǎo)酶 CYP2B2 20 CYP2C6 2-4 CYP2C7 20 生長(zhǎng)調(diào)節(jié) C3A1 10 也被地塞米松和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)誘導(dǎo) CYP3A2 10 雄性. 利福平-/地塞米松類(lèi) 特點(diǎn)：主要通過(guò)激活PXR受體， 誘導(dǎo)多種酶和載體的轉(zhuǎn)錄。與苯巴比妥類(lèi)不同的是對(duì)CYP3A4的誘導(dǎo)作用CYP2Cs和CYP2Bs。 這類(lèi)誘導(dǎo)劑也誘導(dǎo)多種載體如MDR1, MRP2的等。誘導(dǎo)劑：由利福平，地塞米松， clotrimazole, ritomavir. 多環(huán)芳香烴類(lèi)誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑：多環(huán)芳香烴類(lèi)（3-methylcholanthrene，benzopy

24、rene， benzanthracene， phenothiazines， -Naphthoflavone and other flavones ）。植物吲哚類(lèi)（indoe-3-acetonitrile，indo-3-carbinol, ellipticine）。charcoal-broiled beef, cigarette smoke, crude petroleum, polychlorinated biphenyls(halogenated dibenzo-p-dioxins和halogenated bibenzofurans)與本巴比妥類(lèi)誘導(dǎo)劑不同的是， 這類(lèi)誘導(dǎo)劑與細(xì)胞漿中Ah受體

25、有關(guān)。誘導(dǎo)劑與受體結(jié)合， 受體-誘導(dǎo)劑復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)mRNA轉(zhuǎn)錄。受體-誘導(dǎo)劑復(fù)合物與CYP450相應(yīng)基因的調(diào)節(jié)因子相互作用。對(duì)總的酶活性而言，這類(lèi)誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)強(qiáng)度不及苯巴比妥類(lèi)和利福平地塞米松。不同亞型作用不同， 如CYP1A1在正常肝中含量只有2-5%，但使用該誘導(dǎo)劑后，含量可以增加8-16倍乙醇類(lèi)誘導(dǎo)劑 給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物喂乙醇可以引起多種藥物的代謝加快，包括乙醇。 類(lèi)似的藥物有imidazole, 異煙肼, 丙酮和pyrazole。 這類(lèi)物質(zhì)通過(guò)不同機(jī)制，誘導(dǎo)CYP450, 主要是誘導(dǎo)CYP4502E1 。安妥明類(lèi)誘導(dǎo)劑 安妥明為降血脂藥物，誘導(dǎo)特異性酶， 該酶的最適合底物是脂類(lèi),

26、特別是脂肪酸。安妥明可能是作用于過(guò)氧化物酶體增生激活受體(peroxisome profiferator activated receptor, PPAR), 誘導(dǎo)酶的。3. 典型藥物 利福平利福平誘導(dǎo)CYPs 活性 利福平為強(qiáng)效的藥物誘導(dǎo)劑,具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)腸和肝中CYP3A4酶作用, 顯著降低CYP3A4底物的血漿中濃度和效應(yīng)。服用利福平，可以使肝中的CYP3A4表達(dá)增加4倍, CYP3A4mRNA增加5-8倍。利福平誘導(dǎo)作用強(qiáng)度與苯妥因和卡馬西平相當(dāng),如病人在用卡馬西平或苯妥因治療后, midazolam 的AUC下降94%, 用600 mg 利福平后 可使midazolam AUC下降9

27、6-98%，用300 mg 卡馬西平2周后, 司伐他汀 AUC降低75%, 用 500 mg利福平5天可使司法他汀的AUC降低87%。利福平誘導(dǎo)CYP3A4酶活性是通過(guò)PXR 介導(dǎo)的。利福平與PXR結(jié)合并激活PXR。利福平-PXR復(fù)合物與RXP形成聚合物， 后者結(jié)合到DNA相應(yīng)的位點(diǎn)上, 增加CYP3A4 mRNA的轉(zhuǎn)錄, 導(dǎo)致相應(yīng)蛋白合成增加。利福平也可以類(lèi)似的機(jī)制誘導(dǎo)其它蛋白的表達(dá)， 如利福平也能增加CYP1A1, CYP2C8, CYP2C9, MDR1, MRP2, UGT, 硫酸轉(zhuǎn)移酶,羧酸酯酶等表達(dá)。誘導(dǎo)的時(shí)間過(guò)程S-和R-維拉帕米的平均谷濃度。給利福平前，給利福平期間和停用利福平

28、后S-和R-維拉帕米的平均谷濃度停用誘導(dǎo)劑后，誘導(dǎo)效應(yīng)的可消失。半衰期約2天。 midazolam為指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，在用利福平期間，midazolam 的AUC僅為對(duì)照的2%，停用利福平4天后，AUC恢復(fù)到對(duì)照的13%。在給利福平前、每天給450 mg 利福平連續(xù)6天后以及停用2周后，3個(gè)時(shí)間段服用1 mg alprazolam， 比較3次服用 alprazolam 10小時(shí)后的血藥濃度，結(jié)果顯示其中值濃度分別為8.4,1.8和7.8 g/l。停用2周后，代謝活性恢復(fù)正水平。用可的松為模型藥物，利用尿中6-羥基可的松/可的松比值為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在服用利福平6天達(dá)到平臺(tái)。用潑的松龍為指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，2周達(dá)到

29、平臺(tái)， 5天內(nèi)，誘導(dǎo)效應(yīng)只達(dá)到最大效應(yīng)的50%。 尼非地平，單次服用1200 mg 利福平8小時(shí)后，就觀測(cè)到顯著的誘導(dǎo)效應(yīng)， 使尼非地平的清除率顯著增加。用藥途徑 口服給藥，藥物必須通過(guò)腸壁和肝臟兩個(gè)代謝組織。腸和肝中均被誘導(dǎo)，在腸中CYP2C8, CYP2CP, CYP2D6和CYP3A4 在腸中均有較高的表達(dá)，尤其是CYP3A4。盡管利福平能增加靜脈給藥的消除，但對(duì)廣泛首過(guò)代謝的藥物，口服效果最大.。利福平使口服midazolam生物利用度降低96-98%。利福平降低口服非洛地平的AUC，而不影響靜脈注射非洛地平的AUC。利福平對(duì)靜脈注射的維拉帕米，使R-維拉帕米的AUC降低50%，但使口服給藥的維拉帕米AUC下降97-98%。誘導(dǎo)劑量似乎每日 300 mg 利福平能過(guò)產(chǎn)生顯著性誘導(dǎo)作用，接近最大