乳腺癌關(guān)注點(diǎn)(武漢)

1、乳腺癌內(nèi)科治療的關(guān)注點(diǎn)乳腺癌內(nèi)科治療的關(guān)注點(diǎn)湖北省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科湖北省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科于于 丁丁2012-8-11內(nèi)內(nèi) 容容l乳腺癌的規(guī)范與個體化治療乳腺癌的規(guī)范與個體化治療lSABCS 2011, ASCO 2012l有爭議的治療有爭議的治療乳腺癌的分子分型乳腺癌的分子分型DNA基因表達(dá)序列分析揭示：基因表達(dá)序列分析揭示： 乳腺癌亞型特征與預(yù)后關(guān)系乳腺癌亞型特征與預(yù)后關(guān)系Perou CM et al Nature 2000; 406:747. Sorlie T et al PNAS 2001; 98:10869.l激素反應(yīng)型激素反應(yīng)型 病情發(fā)展相對緩慢病情發(fā)展相對緩慢-內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療lHER

2、2過表達(dá)型過表達(dá)型 病情發(fā)展比較快病情發(fā)展比較快-分子靶向藥物治療分子靶向藥物治療l三陰型三陰型 病情復(fù)雜病情復(fù)雜-化療為主化療為主乳腺癌的不同類型乳腺癌的不同類型Surrogate definitions of intrinsic subtypes of breast cancerAnnals of Oncology Advance Access published June 27, 2011 Systemic treatment recommendations for subtypes Annals of Oncology Advance Access published June 27,

3、 2011 Overexpression of HER2 is associated with poor prognosisPauletti et al 2000Probabilityof survival (%)Time (months)01260961201009080706050402436487284108Log-rank p=0.0004Wilcoxon p=0.0009EBC patientsaHER2 negative (n=771)HER2 positive (n=189)aUnselected stage I, II and III breast cancer patient

4、s全身輔助治療全身輔助治療HR+HR-HER2+HER2-HER2+HER2-HR+/HER2+HR+/HER2-HR-/HER2+Adjuvant trastuzumab has a substantial evidence base with 13,000 patients treated in 4 major trialsPiccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2006NCCTG N9831 (USA)BCIRG 006 (global)NSABP B-31 (USA)IHC / FISH n=35051 y

5、earFISHn=3222IHC / FISH n=2006DocetaxelDocetaxel + carboplatinDoxorubicin + cyclophosphamideTrastuzumabStandard chemotherapyPaclitaxelHERA (ex-USA)IHC / FISH n=5102Observation2 years1 year1 year1 year1 year1 yearIHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation1.0生存概率生存概率36P = 0.03

6、258.5 8.5 個月個月22.7月月31.2月月赫賽汀赫賽汀 + + 多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630曲妥珠單抗曲妥珠單抗+紫杉醇紫杉醇/多西紫杉醇多西紫杉醇: 提高總生存率提高總生存率時間時間 ( (月月) )1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30 35 40 4550生存概率生存概率赫賽汀赫賽汀 + + 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇H0648gM7700118月月25月月 40%7 7個月個月時間時間 ( (月月) )1 Slamon et al. N Engl J Med. 200

7、1;344:783792.2 Marty et al. JCO. 2005;23(19):4265. Eligibility:- Her2+ LABC/MBC- PD on prior Trastuzumab- 1 prior CT for MBC- Normal LVEF Prior Taxane/Trastuzumab as 1st line CT for MBC - - 71% ER/PR+ 58%Trastuzumab at ProgressionCap/Trastuzumab vs Cap aloneCapecitabine 2500 mg/m2 D1-14 Q3wks +Trast

8、uzumab 6 mg/kg Q 3wksPlanned accrual 482 stopped at 156 with FDA approval of lapatinibVon Minckwitz G et al. JCO 2009;27:1999Capecitabine 2500 mg/m2 D1-14 Q3wksCape/Tras(N=78)Cape alone(N=78)Hazard RatioORR48%27%OR = 2.5(p=.01)CBR75%54%(p=.007)TTP8.2 mos5.6 mosHR = 0.69(p=.03)OS25.5 mos20.4 mosHR =

9、0.76(p=0.26)Severe cardiac event 4 pts Cape/Tras arm (1 CHF, 1 tachyarrhythmia, 1 HBP Trastuzumab at ProgressionCap/Trastuzumab vs Cap aloneVon Minckwitz G et al. JCO 2009;27:1999HT赫賽汀赫賽汀 8mg/kg (起始劑量起始劑量), day 16mg/kg, days 1, q3w 多西紫杉醇多西紫杉醇 100mg/m2, day 1 CHAT：曲妥珠單抗：曲妥珠單抗+多西紫杉醇希羅達(dá)多西紫杉醇希羅達(dá)MBC /LAB

10、CIHC 3+/FISH+N=225Wardley,et al JCO 2009, Dec 28主要研究終點(diǎn): ORR次要研究終點(diǎn): TTP, PFS, OS, 安全性R RHTX赫賽汀赫賽汀 8mg/kg (起始劑量起始劑量), day 1 6mg/kg, day 1, q3w多西紫杉醇多西紫杉醇 75mg/m2, day 1 希羅達(dá)希羅達(dá) 950mg/m2 bid, days 114n=113N=112PD2002-2005年年曲妥珠單抗曲妥珠單抗+多西紫杉醇希羅達(dá)多西紫杉醇希羅達(dá): 緩解率相似緩解率相似HTX(n=112)HT(n=110)p 值值ORR (%)70.572.70.717

11、SD (%)25.016.4PD (%) 3.6 9.1中位有效時間中位有效時間 (月月)15.913.4NCWardley,et al JCO 2009, Dec 28CHAT： HTX 明顯延長明顯延長 TTP和和PFSPFS PFS 延長延長5.15.1月月TTPTTP延長延長5 5月月Wardley,et al JCO 2009, Dec 28曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌藥治療曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌藥治療MBCTAnDEM: 阿那曲唑阿那曲唑 曲妥珠單抗曲妥珠單抗一線治療一線治療MBC 阿那曲唑單藥治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展者給予含阿那曲唑單藥治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展者給予含 赫賽汀方案治療赫賽汀方案治療初治初治

12、MBCHER2 IHC 3+ER/PR + (n=207)R R阿那曲唑阿那曲唑 1mg qd 赫賽汀赫賽汀 4mg/kg 起始劑量起始劑量 2mg/kg qw 直至疾病進(jìn)展直至疾病進(jìn)展阿那曲唑阿那曲唑 1mg qd直至疾病進(jìn)展直至疾病進(jìn)展PDN=104N=103主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): PFS: PFS次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): CBR, : CBR, ORR,TTP, OSORR,TTP, OS Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28Patients(%)0102030405060p=0.026Clinical Benefit Rate (CBR)A + H

13、 (n=103)A (n=104)TAnDEM: 阿那曲唑阿那曲唑 +曲妥珠單抗提高曲妥珠單抗提高CBR42.7%27.9%Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28TAnDEM :阿那曲唑阿那曲唑 +曲妥珠單抗曲妥珠單抗延長延長PFS,TTPPFSPFS延長一倍延長一倍TTPTTP延長一倍延長一倍Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28TAnDEM : 阿那曲唑阿那曲唑 + 赫賽汀改善赫賽汀改善OS Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.2834屆屆SABCS研究熱點(diǎn)研究熱點(diǎn)l環(huán)境因素和乳腺癌環(huán)境因素和乳腺癌l雙

14、磷酸鹽類藥物治療乳腺癌的臨床試驗雙磷酸鹽類藥物治療乳腺癌的臨床試驗 l雙靶向治療的療效雙靶向治療的療效l雙激素治療雙激素治療 l原位導(dǎo)管癌原位導(dǎo)管癌(DCIS)研究研究 l基因的分類系統(tǒng)基因的分類系統(tǒng) l乳腺癌疫苗乳腺癌疫苗期研究啟動期研究啟動 l乳腺癌治療新靶點(diǎn)乳腺癌治療新靶點(diǎn):巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞l內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)更新內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)更新 用用21基因基因Oncotype DX檢測可發(fā)現(xiàn)化療難治性患者，通過避免讓這些檢測可發(fā)現(xiàn)化療難治性患者，通過避免讓這些患者接受無效的化療每年將使美國節(jié)省患者接受無效的化療每年將使美國節(jié)省3億億3080萬美元。萬美元。 發(fā)現(xiàn)經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)Oncotype DX 檢測

15、得出的檢測得出的10年復(fù)發(fā)風(fēng)險評分低于年復(fù)發(fā)風(fēng)險評分低于18分的腋窩淋分的腋窩淋巴結(jié)陽性患者比例巴結(jié)陽性患者比例(59%)大于淋巴結(jié)陰性患者大于淋巴結(jié)陰性患者(54%)。 還有一種比還有一種比Oncotype DX 檢測更便宜的檢測方法檢測更便宜的檢測方法IHC4，后者是檢測雌激，后者是檢測雌激素、孕激素和素、孕激素和HER2受體狀態(tài)及腫瘤標(biāo)志物受體狀態(tài)及腫瘤標(biāo)志物Ki-67的的4種標(biāo)準(zhǔn)免疫組化檢測方法的種標(biāo)準(zhǔn)免疫組化檢測方法的簡稱。既往研究發(fā)現(xiàn)，簡稱。既往研究發(fā)現(xiàn)，Oncotype DX和和IHC4在預(yù)測遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)方面的準(zhǔn)確性基本在預(yù)測遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)方面的準(zhǔn)確性基本相同相同 BIG 1-98研究經(jīng)研

16、究經(jīng)8.1年的中位隨訪結(jié)果表明，與他莫昔芬相比，來曲年的中位隨訪結(jié)果表明，與他莫昔芬相比，來曲唑可降低激素受體陽性患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，而兩者序貫治療較來唑可降低激素受體陽性患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，而兩者序貫治療較來曲唑單藥治療并未顯示出明顯的生存優(yōu)勢。曲唑單藥治療并未顯示出明顯的生存優(yōu)勢。 TEAM研究的更新結(jié)果表明，他莫昔芬序貫依西美坦組與依西美坦單研究的更新結(jié)果表明，他莫昔芬序貫依西美坦組與依西美坦單藥組生存并無顯著差異（藥組生存并無顯著差異（P=0.60）。）。 IES-031研究隨訪研究隨訪91個月的最新數(shù)據(jù)顯示，他莫昔芬輔助治療個月的最新數(shù)據(jù)顯示，他莫昔芬輔助治療23年年后序貫依西美

17、坦治療較持續(xù)他莫昔芬治療可顯著改善絕經(jīng)后乳腺癌患后序貫依西美坦治療較持續(xù)他莫昔芬治療可顯著改善絕經(jīng)后乳腺癌患者預(yù)后。者預(yù)后。 Badwe（巴德衛(wèi)）等前瞻性比較術(shù)前用與不用孕激素對可手術(shù)乳腺（巴德衛(wèi)）等前瞻性比較術(shù)前用與不用孕激素對可手術(shù)乳腺癌患者生存的影響，經(jīng)癌患者生存的影響，經(jīng)65個月的中位隨訪發(fā)現(xiàn)，孕激素組和對照組個月的中位隨訪發(fā)現(xiàn)，孕激素組和對照組5年年DFS率和率和OS率無差異，而在淋巴結(jié)陽性患者中，兩組率無差異，而在淋巴結(jié)陽性患者中，兩組5年年DFS率（率（P=0.02）和）和OS率（率（P=0.04）差異顯著。）差異顯著。 MAP.3研究研究35個月中位隨訪的結(jié)果顯示，依西美坦可降

18、低個月中位隨訪的結(jié)果顯示，依西美坦可降低65%的乳腺癌發(fā)生的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險（風(fēng)險（P=0.002）。）。 奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組（奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組（ABCSG）12試驗的長期研究的新試驗的長期研究的新數(shù)據(jù)，該研究觀察了唑來膦酸對絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌的效果數(shù)據(jù)，該研究觀察了唑來膦酸對絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌的效果。唑來膦酸降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡率。唑來膦酸降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡率33， 美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）B-34研究的最終結(jié)果研究的最終結(jié)果。這個試驗比較輔助氯膦酸二鈉治療和安慰劑對于早期乳腺癌病人的療。這

19、個試驗比較輔助氯膦酸二鈉治療和安慰劑對于早期乳腺癌病人的療效，效， ZO-FAST試驗：唑來膦酸治療早期乳腺癌宜早不宜遲試驗：唑來膦酸治療早期乳腺癌宜早不宜遲HER2陽性陽性MBC一項一項III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照注冊試驗（期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照注冊試驗（CLEOPATRA）：）：在既往未經(jīng)治療的在既往未經(jīng)治療的HER2陽性陽性MBC患者中，對帕妥珠單抗患者中，對帕妥珠單抗+曲妥珠曲妥珠單抗單抗+多西他賽和安慰劑多西他賽和安慰劑+曲妥珠單抗曲妥珠單抗+多西他賽的多西他賽的療效和安全性進(jìn)行比較療效和安全性進(jìn)行比較Baselga J, Kim S-B, Im S-A, Hegg R, I

20、m Y-H, Roman L, Pedrini JL, Corts J, Knott A, Clark E, Ross GA, Swain SM.SABCS 2011. Abstract S5-5.研究背景研究背景l(fā)以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療可改善以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療可改善HER2陽性陽性MBC的的PFS和和OS1。然而，大多數(shù)患者仍將發(fā)生疾病進(jìn)展。然而，大多數(shù)患者仍將發(fā)生疾病進(jìn)展2。l帕妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體和帕妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體和HER2二聚化抑制二聚化抑制劑，其結(jié)合劑，其結(jié)合HER2的位點(diǎn)不同于曲妥珠單抗的位點(diǎn)不同于曲妥珠單抗3。l在在HER2陽性乳腺癌患者中開

21、展的陽性乳腺癌患者中開展的II期試驗顯示，以帕妥珠期試驗顯示，以帕妥珠單抗單抗+曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療方案具有良好的療效和安全曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療方案具有良好的療效和安全性性4,5。1.Slamon, et al. N Engl J Med 2001; 2. Nahta and Esteva. Ongene 2007; 3. Franklin et al. Cancer Cell 2004; 4. Baselga et al. J Clin Oncol 2010; 5. Gianni, et al. Lancet Oncol 2011.帕妥珠單抗和曲妥珠單抗：作用機(jī)制上協(xié)同效應(yīng)帕妥珠單抗和曲

22、妥珠單抗：作用機(jī)制上協(xié)同效應(yīng)ADCC, 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用; ECD, 細(xì)胞外域細(xì)胞外域HER2二聚域二聚域帕妥珠單抗帕妥珠單抗HER1/3/4曲妥珠單抗曲妥珠單抗亞域亞域 IV曲妥珠單抗曲妥珠單抗: 抑制配體介導(dǎo)的HER2信號傳遞 激活 ADCC 阻止HER2 ECD 脫落帕妥珠單抗帕妥珠單抗: 抑制配體介導(dǎo)的HER2二聚化和信號傳遞 激活 ADCC研究設(shè)計研究設(shè)計l主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立評估）（獨(dú)立評估）l次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：PFS（研究者評估）、（研究者評估）、ORR、OS、安全性、安全性既往未既往未經(jīng)經(jīng)治治療療、 、HER2陽陽性、局

23、部復(fù)性、局部復(fù)發(fā)發(fā)/轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性乳移性乳腺癌腺癌(N = 808)曲妥珠曲妥珠單單抗抗 6 mg/kg q3w* +多西他多西他賽賽 75-100 mg/m2 q3w +帕妥珠帕妥珠單單抗抗 420 mg q3w(n = 402)曲妥珠曲妥珠單單抗抗 6 mg/kg q3w* +多西他多西他賽賽 75-100 mg/m2 q3w +安慰安慰劑劑 q3w (n = 406)治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性根據(jù)地理區(qū)域和既往的（新）根據(jù)地理區(qū)域和既往的（新）輔輔助化助化療進(jìn)療進(jìn)行分行分層層*曲妥珠單抗的負(fù)荷劑量為8mg/kg。 推薦給予至少6個周期的多西他賽；如果出現(xiàn)不可接受的毒性或PD，則允許給予6

24、個周期以下的多西他賽。帕妥珠單抗的負(fù)荷劑量為840mg。獨(dú)立評估的獨(dú)立評估的PFS1009080706050403020100PFS (%)月0510152025303540Ptz + T + D: 中位PFS 18.5個月Pbo + T + D: 中位PFS 12.4個月(HR: 0.62;95% CI: 0.51-0.75;P .0001)根據(jù)既往治療狀況和地理區(qū)域進(jìn)行分層患者數(shù) Ptz + T+ DPbo + T + D40240600345311267209139938342321710700D, 多西他賽; PFS, 無進(jìn)展生存; Pla, 安慰劑; Ptz, 帕妥珠單抗; T, 曲

25、妥珠單抗6.1月月事先設(shè)定的各亞組事先設(shè)定的各亞組PFS分析分析支持帕妥珠單抗支持安慰劑未進(jìn)行分層n80843237630613511425368112778919480302613763017838840812721767HR0.630.630.610.720.510.460.680.650.520.640.550.620.640.680.390.550.960.720.550.600.6495% CI0.52-0.760.49-0.820.46-0.810.53-0.970.31-0.840.27-0.780.48-0.950.53-0.800.31-0.860.53-0.780.12-2

26、.540.49-0.800.23-1.790.49-0.950.13-1.180.45-0.680.61-1.520.55-0.950.42-0.720.49-0.740.53-0.78所有否是歐洲北美南美亞洲 65歲 65 歲 75 歲 75 歲白人黑人亞洲人其他內(nèi)臟疾病非內(nèi)臟疾病陽性陰性IHC 3+FISH 陽性未知0.200.40.61.02.0既往的 (新)輔助化療區(qū)域年齡種族疾病類型ER/PgR狀態(tài)HER2 狀態(tài)緩解率緩解率1.51.53.88.314.620.874.665.25.54.20102030405060708090100曲妥珠單抗 + 多西他賽 + 帕妥珠單抗(n =

27、343)曲妥珠單抗 + 多西他賽+ 安慰劑(n = 336)CRPRSDPD不可評估患者 (%)ORR: 80.2%ORR: 69.3%安全性安全性不良事件不良事件, %曲妥珠單抗曲妥珠單抗 + 多西他賽多西他賽 + 帕妥珠單帕妥珠單抗抗(n = 407)曲妥珠單抗曲妥珠單抗 + 多西他賽多西他賽+ 安慰劑安慰劑 (n = 397)所有級別所有級別3/4級級所有級別所有級別3/4級級腹瀉66.87.946.35.0脫發(fā)60.9NR60.5NR中性粒細(xì)胞減少52.848.949.645.8惡心42.3NR41.6NR疲乏37.6NR36.8NR皮疹33.7NR24.2NR食欲減退29.2NR26

28、.4NR粘膜炎27.8NR19.9NR無力26.0NR30.2NR外周水腫23.1NR30.0NR便秘15.0NR24.9NR中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱13.813.87.67.6皮膚干燥10.6NR4.3NR白細(xì)胞減少NR12.3NR14.6心臟耐受性心臟耐受性LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù)左心室射血分?jǐn)?shù); LVSD,左室收縮功能異常左室收縮功能異常 安慰劑安慰劑+ 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 + 多西他賽多西他賽(n = 397)帕妥珠單抗帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 +多西他賽多西他賽(n = 407)研究者評估研究者評估有癥狀的有癥狀的 LVSD*1.8%1.0%獨(dú)立評估獨(dú)立評估有癥狀的有癥狀的

29、LVSD*1.0%1.0%LVEF下降下降50%，與基，與基線相比線相比10 %6.6%3.8%* LVSD 定義為 NYHA III/IV級40結(jié)結(jié) 論論l在在HER2陽性、局部復(fù)發(fā)性或陽性、局部復(fù)發(fā)性或MBC患者的一線治療中，與僅給予曲妥患者的一線治療中，與僅給予曲妥珠單抗珠單抗/多西他賽相比，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗多西他賽相比，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗/多西他賽可改善多西他賽可改善PFSl根據(jù)獨(dú)立評估的結(jié)果，中位根據(jù)獨(dú)立評估的結(jié)果，中位PFS延長了延長了6.1個月個月幾乎所有的患者亞組均可獲得一致的幾乎所有的患者亞組均可獲得一致的PFS 改善改善在曲妥珠單抗在曲妥珠單抗/多西他賽的基礎(chǔ)

30、上加用帕妥珠單抗，可獲得較高的多西他賽的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，可獲得較高的ORRl與帕妥珠單抗相關(guān)的腹瀉、皮疹、粘膜炎、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和與帕妥珠單抗相關(guān)的腹瀉、皮疹、粘膜炎、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和皮膚干燥發(fā)生率呈輕度增加，并且是可控的皮膚干燥發(fā)生率呈輕度增加，并且是可控的l治療組間的心臟毒性發(fā)生率相似治療組間的心臟毒性發(fā)生率相似有癥狀的有癥狀的LVSD: Ptz + T + D (1.0%) vs Pbo + T + D (1.8%)在在HER2陽性、局部復(fù)發(fā)性陽性、局部復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性乳腺癌（轉(zhuǎn)移性乳腺癌（LR/BC）患者中，對貝伐珠單抗（患者中，對貝伐珠單抗（BEV）聯(lián)合曲妥珠單抗（）

31、聯(lián)合曲妥珠單抗（H）/多西他賽（多西他賽（DOC）一線治療進(jìn)行評價的）一線治療進(jìn)行評價的隨機(jī)、隨機(jī)、III期試驗（期試驗（AVEREL）Gianni L, Romieu G, Lichinitser M, Serrano S, Mansutti M, Pivot X, Smirnova I, Moliterni A, Andre F, Chan A, Lipatov O, Chan S, Wardley W, Greil R, Provencher L, Moore N, Prot S, Semiglazov V.研究背景研究背景l(fā)曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的給藥方案具有強(qiáng)有力的臨床前曲妥珠單抗

32、聯(lián)合貝伐珠單抗的給藥方案具有強(qiáng)有力的臨床前理論依據(jù)：理論依據(jù)： - VEGF表達(dá)可被表達(dá)可被HER2上調(diào)上調(diào)1,2 - VEGF水平與水平與HER2過度表達(dá)相關(guān)過度表達(dá)相關(guān)3,4 - 在體內(nèi)模型中，曲妥珠單抗和貝伐珠單抗具有協(xié)同作用在體內(nèi)模型中，曲妥珠單抗和貝伐珠單抗具有協(xié)同作用5l在在LR/MBC中開展的曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（中開展的曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（化療）化療）的單組的單組II期研究，顯示了令人振奮的結(jié)果期研究，顯示了令人振奮的結(jié)果6,71.KLOS, et al. Cancer Res 2008;2.Loureiro, et al. Biochem Biophys Res C

33、ommun 2005; 3.Young et al. Cancer 2002; 4.Knoecny, at al. Clin Cancer Res 2004; 5.Pegram, et al. SABCS 2004; 6. Hurviz, et al. SABCS 2009; 7.Tjulandin, et al. ASCO 2011.既往未經(jīng)治療、HER2陽性、局部復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N = 424)曲妥珠曲妥珠單單抗抗 6 mg/kg +多西他多西他賽賽 100 mg/m2 +貝貝伐珠伐珠單單抗抗 15 mg/kg,均均q3w給藥給藥(n = 216)曲妥珠曲妥珠單單抗抗 6 mg/kg

34、 +多西他多西他賽賽 100 mg/m2,均均q3w給藥給藥(n = 208)治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性*根據(jù)既往的（新）輔助紫杉類、輔助曲妥珠單抗、激素受體狀態(tài)和可測量病灶，進(jìn)行分層*多西他賽至少給予6個周期。 曲妥珠單抗的負(fù)荷劑量為8mg/kg。研究設(shè)計研究設(shè)計l主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（研究者評價）（研究者評價）l次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS、ORR、緩解持續(xù)時間、緩解持續(xù)時間、TTF、安全性、安全性患者特征患者特征特征特征年齡年齡中位值，歲（范圍）中位值，歲（范圍）歲，歲，%ER和和/或或PR陽性，陽性，%無病間隔無病間隔12個月，個月，%基線時可測量病灶，基線時可測量病灶，%轉(zhuǎn)移

35、部位，轉(zhuǎn)移部位，%既往（新）輔助抗腫瘤既往（新）輔助抗腫瘤治療，治療，%內(nèi)臟內(nèi)臟抗抗HER2治療治療蒽環(huán)類蒽環(huán)類紫杉類紫杉類a1例患者（1%）的ECOG PS為2客觀緩解率客觀緩解率a研究者評價研究者評價IRC評價評價患者 (%)a基線時具有可測量病灶的患者研究者評價的研究者評價的PFS（未分層（未分層a）PFS (%)時間（月）時間（月）*符合方案人群的初步分析患者數(shù)H + DOC(n=208)H + DOC + BEV(n=216)事件事件, n (%)154 (74.0)153 (70.8)中位中位PFS,月月 (95% CI)13.7(11.4-16.3)16.5(14.1-19.1)

36、HR, 未分層未分層 (95% CI)0.82 (0.65-1.02)Log-rank p-value0.0775IRC = 獨(dú)立評審委員會. *按照美國管理規(guī)定預(yù)定的統(tǒng)計分析患者數(shù)PFS (%)時間（月）時間（月）IRC評價的評價的PFS（分層（分層,剔除未符合方案治療的數(shù)據(jù)剔除未符合方案治療的數(shù)據(jù)*） H + DOC(n=208)H + DOC + BEV(n=216)事件事件, n (%)114 (54.8)111 (51.4)中位中位PFS, 月月 (95% CI)13.9(11.2-16.7)16.8(14.1-19.5)HR, 分層分層(95% CI)0.72 (0.54-0.94

37、)Log-rank p-value0.0162PFS亞組分析亞組分析亞組亞組所有年齡，歲所有無病時間間隔，月既往的輔助抗HER2治療既往的（新）輔助化療既往的紫杉類治療否是否是否是ER/PR狀態(tài)可測量病灶否是均為陰性均為陽性中期中期OS分析結(jié)果分析結(jié)果H + DOC(n=208)H + DOC + BEV(n=216)事件事件, n (%)78 (37.5)81 (37.5)中位中位OS, 月月 (95% CI)38.3(34.3-NR)38.5(32.1-NR)HR, 未未分層分層(95% CI)1.01 (0.74-1.38)P=0.9543P=0.9543HR, 分層分層(95% CI)

38、0.940.94（0.68-1.300.68-1.30）P=0.7078P=0.7078OS (%)OS（月）（月）患者數(shù)NR=未達(dá)到安全性安全性特別關(guān)注的不良事件特別關(guān)注的不良事件, %T + Doc + Bev(n = 215)T + Doc (n = 206) 3級 中性粒細(xì)胞減少20.525.7 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱11.68.7 高血壓11.60.5 心臟事件5.12.9左心功能不全3.31.5心力衰竭1.40.5充血性心力衰竭01.0急性肺水腫0.50 靜脈血栓栓塞事件1.92.9 出血1.40.5 蛋白尿1.40 傷口愈合并發(fā)癥0.50所有級別 胃腸穿孔2.81.9 瘺/膿腫1.

39、90 動脈血栓栓塞事件1.41.0一項一項II期、隨機(jī)、開放性研究：在期、隨機(jī)、開放性研究：在HER2陽性、局部晚期陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，對來那替尼（或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，對來那替尼（HKI-272）和拉帕）和拉帕替尼（替尼（L）+卡培他濱（卡培他濱（C）作為二線）作為二線/三線治療進(jìn)行比較三線治療進(jìn)行比較Martin M, Bonneterre J, Geyer, Jr CE, Ito Y, Ro J, Lang I, Kim S-B, Germa C, Vermette J, Vo Van ML, Wang K, Wang K, Awada A.SABCS 2011. Abs

40、tract S5-7研究背景研究背景l(fā)來那替尼是一種口服有效、不可逆的全來那替尼是一種口服有效、不可逆的全ErbBErbB受體酪氨酸激受體酪氨酸激酶抑制劑，可作用于酶抑制劑，可作用于HER1HER1、HER2HER2及及HER4HER4l在在HER2HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，來那替尼單藥陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，來那替尼單藥顯示了臨床療效顯示了臨床療效對于既往未接受過曲妥珠單抗治療的患者，客觀緩解率對于既往未接受過曲妥珠單抗治療的患者，客觀緩解率為為56%56%，中位無進(jìn)展生存期為，中位無進(jìn)展生存期為39.639.6周周 1 1 對于既往接受過曲妥珠單抗治療的患者，客觀緩解

41、率為對于既往接受過曲妥珠單抗治療的患者，客觀緩解率為24%24%，中位無進(jìn)展生存期為，中位無進(jìn)展生存期為22.322.3周周 2 2 最常見的不良反應(yīng)為腹瀉最常見的不良反應(yīng)為腹瀉1. Wong KK, et al. Clin Cancer Res. 2009;15(7):2552-2558.2. Burstein HJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28(8):1301-1307.研究設(shè)計研究設(shè)計l主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（設(shè)定的非劣效性界值為（設(shè)定的非劣效性界值為15%）l次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)： OS、ORR、臨床獲益率（、臨床獲益率（ORR + SD 24周）、安全

42、性周）、安全性既往治既往治療過療過的、的、HER2陽性局陽性局部晚期或部晚期或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌移性乳腺癌(N = 233)來那替尼來那替尼 240 mg/天，持天，持續(xù)給藥續(xù)給藥(n = 117)拉帕替尼拉帕替尼1250 mg/天，持天，持續(xù)給藥續(xù)給藥 +卡培他卡培他濱濱 2000 mg/m2/天，第天，第1-14天，每天，每21天天為為一個周期一個周期 (n = 116)治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性基線特征基線特征: ITT 人群人群L, 拉帕替尼拉帕替尼; C, 卡培他濱卡培他濱; ECOG, 東部腫瘤協(xié)作組東部腫瘤協(xié)作組. a 來來那替尼組缺失了那替尼組缺失了1名患者名患者(1%)的的

43、ECOG信息信息 ；L + C組組缺失了缺失了3名患者名患者(3%)的的ECOG信息；信息；b 來來那替尼組有那替尼組有1名患者名患者(1%)的的ER狀態(tài)未知，狀態(tài)未知，L + C 組組有有2名名患者患者(2%)的的ER狀態(tài)未知狀態(tài)未知. c 來來那替尼組有那替尼組有31名名患者患者(26%)的的 PR狀態(tài)未知，狀態(tài)未知，L + C 組組有有32名名患者患者(28%) 的的PR狀態(tài)未知狀態(tài)未知.特征特征來那替尼來那替尼 (n=117)(n=117)L+C (n=116)L+C (n=116)中位年齡中位年齡( (范圍范圍) )，歲，歲52(28-79)52(28-79)56(30-79)56(

44、30-79)種族，種族， 白人白人66665555 亞洲人亞洲人27274040 其他其他7 75 5體力狀況體力狀況ECOGECOG評分，評分，a a 0 060606060 1 137373434 2 23 34 4雌激素受體陽性，雌激素受體陽性，b b44444040孕激素受體陽性，孕激素受體陽性，c c27272828既往治療方案數(shù)，既往治療方案數(shù)， 1 114141414 2 233333333 3 353535353既往曲妥珠單抗治療，既往曲妥珠單抗治療， ( (新新) )輔助治療輔助治療20203232 轉(zhuǎn)移性治療轉(zhuǎn)移性治療79796868客觀緩解率客觀緩解率緩解緩解, %來那替

45、尼來那替尼(n = 117)L+ C(n = 116)ORR2940CR24PR2736SD 24周1523 50%的患者既往接受過的患者既往接受過 3種治療種治療研究設(shè)計研究設(shè)計l主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（研究者評價）（研究者評價）l次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS、ORR、臨床獲益率、安全性、臨床獲益率、安全性患者特征患者特征依維莫司依維莫司+依西美坦依西美坦(n = 485), %安慰劑安慰劑 +依西美坦依西美坦(n = 239), %62 (34-93)74206033297061 (28-90)78195931336811中位年齡(范圍范圍), 歲種族高加索亞洲體力狀態(tài)評分為 0肝受累肺受

46、累可測量病灶other patients had 1 bone lesion.ORR和臨床獲益率和臨床獲益率ORR臨床獲益率依維莫司+ 依西美坦安慰劑 + 依西美坦P .0001P .000112.01.325.550.56050403020100患者(%）908070100PFS（隨訪（隨訪12個月）個月） l依維莫司可為所有患者亞組提供顯著的依維莫司可為所有患者亞組提供顯著的PFS獲益，包括：年齡、激素敏獲益，包括：年齡、激素敏感性、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、感性、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、ECOG PS、既往化療、既往治療次數(shù)和、既往化療、既往治療次數(shù)和PR狀態(tài)狀態(tài)患者數(shù)當(dāng)?shù)刂行腅VE + EXE (E/N = 267

47、/485)PBO + EXE (E/N = 190/239)HR: 0.44 (95% CI: 0.36-0.53;Log rank P value: 1 x 10-16)EVE + EXE: 7.4 mosPBO + EXE: 3.2 mos患者 (%)10080604020006 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96PFS（周）485436 365 303246188 136 9664 45 34 21131 95 63 4529 19128664200依維莫司安慰劑o00EVE + EXE (E/N = 155

48、/485)PBO + EXE (E/N = 127/239)HR = 0.36 (95% CI: 0.28-0.45;Log rank P value: 1 x 10-16)EVE + EXE: 11.0 mosPBO + EXE: 4.1 mos10080604020006 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96PFS（周）485422 351 284224176 119 8657 38 32 22 12722239179 112 74 56 3623 1885443100依維莫司s安慰劑00安全性安全性不良事件不良事件, %依西美坦依西美坦

49、 + 依維莫司依維莫司(n = 482)依西美坦依西美坦 + 安慰劑安慰劑 (n = 238)所有級別所有級別3/4級級所有級別所有級別3/4級級口腔炎59811 1皮疹39160疲乏365271腹瀉33319 1食欲減退30112 1惡心292281非感染性肺炎15300高血糖1462 1結(jié)結(jié) 論論l在既往經(jīng)在既往經(jīng)AI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的ER陽性、陽性、HER2陰性陰性MBC中，與依西美坦單藥相比，依維莫司中，與依西美坦單藥相比，依維莫司+依西美坦可顯著延長依西美坦可顯著延長PFS 經(jīng)中心審核委員會評價后，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了經(jīng)中心審核委員會評價后，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了64

50、% 依維莫司可為所有患者亞組提供依維莫司可為所有患者亞組提供PFS獲益獲益l依維莫司顯著改善依維莫司顯著改善ORR和臨床獲益率和臨床獲益率l3/4級不良事件在兩個治療組中均不常見級不良事件在兩個治療組中均不常見 與依維莫司相關(guān)的常見不良事件包括口腔炎、皮疹和疲乏與依維莫司相關(guān)的常見不良事件包括口腔炎、皮疹和疲乏一項隨機(jī)、雙盲、一項隨機(jī)、雙盲、II期研究：恩替諾特（一種新期研究：恩替諾特（一種新型的組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合依西美坦型的組蛋白去乙酰化酶抑制劑）聯(lián)合依西美坦可顯著改善晚期乳腺癌患者的可顯著改善晚期乳腺癌患者的PFSYardley DA, Ismail-Khan RR, Klein

51、 PM.SABCS 2011. Abstract PD01-04研究背景研究背景l(fā)AI耐藥性的特征為乳腺癌細(xì)胞的非雌激素依賴性生長耐藥性的特征為乳腺癌細(xì)胞的非雌激素依賴性生長 產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能包括產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能包括ER表達(dá)降低和生長因子信號表達(dá)降低和生長因子信號增強(qiáng)增強(qiáng)l恩替諾特是一種選擇性的恩替諾特是一種選擇性的HDAC抑制劑，可對乳腺癌激素抑制劑，可對乳腺癌激素治療進(jìn)行表觀遺傳學(xué)調(diào)控，臨床前研究顯示，恩替諾特與治療進(jìn)行表觀遺傳學(xué)調(diào)控，臨床前研究顯示，恩替諾特與ER和芳香化酶的表達(dá)增加有關(guān)和芳香化酶的表達(dá)增加有關(guān) ER 和芳香化酶的上調(diào)，可使乳腺癌細(xì)胞對雌激素效應(yīng)和芳香化酶的上調(diào)，

52、可使乳腺癌細(xì)胞對雌激素效應(yīng)和和AI治療更為敏感治療更為敏感Sabnis GJ, et al. Cancer Res. 2011;71:1893-1903經(jīng)經(jīng)既往非甾體既往非甾體類類AI治治療療后出后出現(xiàn)現(xiàn)疾病疾病進(jìn)進(jìn)展的展的絕經(jīng)絕經(jīng)后、后、ER陽性晚期乳腺癌陽性晚期乳腺癌患者患者(N = 130)依西美坦依西美坦 25 mg/天天 +恩替恩替諾諾特特 5 mg/周周(n = 64)依西美坦依西美坦 25 mg/天天 +安慰安慰劑劑(n = 66)治治療療直至疾病直至疾病進(jìn)進(jìn)展或不可接受展或不可接受的毒性的毒性研究設(shè)計研究設(shè)計l主要主要終終點(diǎn)：點(diǎn)：PFSl次要次要終終點(diǎn)：點(diǎn)：ORR、 、臨臨床床

53、獲獲益率益率總體人群和亞組人群的總體人群和亞組人群的PFS 中位中位 PFS, 月月依西美坦依西美坦 + 恩替諾特恩替諾特(n = 64)依西美坦依西美坦 + 安慰劑安慰劑(n = 66)HR (95% CI)ITT人群4.282.270.73 (0.49-1.09)*患者亞組 符合方案人群4.742.200.74 (0.49-1.13) 內(nèi)臟受累4.282.200.69 (0.42-1.14) PR陽性4.281.970.66 (0.42-1.04) 對AI的敏感性 敏感4.873.360.90 (0.55-1.45)耐藥3.721.780.61 (0.30-1.25) 對AI產(chǎn)生耐藥的治療

54、階段和疾病階段 輔助治療3.491.780.61 (0.21-1.72)晚期乳腺癌4.872.270.78 (0.51-1.19)*P = .06. 具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，基于研究方案設(shè)定的單側(cè)顯著性水平具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，基于研究方案設(shè)定的單側(cè)顯著性水平 (P = .10). 安全性安全性 不良事件不良事件, %依西美坦依西美坦 + 恩替諾特恩替諾特(n = 64)依西美坦依西美坦 + 安慰劑安慰劑(n = 66)所有級別所有級別3/4 級級所有級別所有級別3/4 級級疲乏4613263惡心405152體重下降170180貧血192123背痛140172呼吸困難193110關(guān)節(jié)疼痛1121

55、70腹瀉160122便秘100152中性粒細(xì)胞減少251300外周水腫21050嘔吐21550血小板減少17062疼痛16262結(jié)結(jié) 論論l在經(jīng)既往在經(jīng)既往AI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后MBC患者中，依患者中，依西美坦聯(lián)合恩替諾特可顯著延長中位西美坦聯(lián)合恩替諾特可顯著延長中位PFS 所分析的全部患者亞組均觀察到了所分析的全部患者亞組均觀察到了PFS獲益獲益l恩替諾特的毒性反應(yīng)和既往研究報道相一致恩替諾特的毒性反應(yīng)和既往研究報道相一致HER2陰性陰性MBCRAD001（依維莫司，一種（依維莫司，一種mTOR抑制劑）聯(lián)合每周一次抑制劑）聯(lián)合每周一次的順鉑的順鉑/紫杉醇治療

56、紫杉醇治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）：）：一項一項II期試驗期試驗Mayer IA, Means-Powell J, Abramson VG, Shyr Y, Balko JM, Kuba MG, Gharavi HM, Schlabach L, Arteaga CL, Pietenpol JA.SABCS 2011. Abstract PD09-06研究背景研究背景l(fā)P53、p63和和p73是是p53基因家族成員，參與細(xì)胞生長、分化，并針對基因家族成員，參與細(xì)胞生長、分化，并針對細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)答lP53和和p73可促進(jìn)可促進(jìn)DNA破壞所致的凋亡破壞所

57、致的凋亡30%的乳腺癌可發(fā)生的乳腺癌可發(fā)生p53突變突變具有侵襲性、具有侵襲性、ER陰性，并與陰性，并與basal-like型亞組有關(guān)型亞組有關(guān)在在basal-like 型乳腺癌中，型乳腺癌中，p63可阻斷可阻斷p73的腫瘤抑制效應(yīng)的腫瘤抑制效應(yīng)l順鉑可增加順鉑可增加p73的活性，紫杉醇可降低的活性，紫杉醇可降低p63表達(dá)，表達(dá)，mTOR抑制劑可增加抑制劑可增加p73的活性，并使癌細(xì)胞對化療敏感的活性，并使癌細(xì)胞對化療敏感研究設(shè)計研究設(shè)計依維莫司: 5 mg PO 每天一次順鉑:25 mg/m2 ，第1、8、15天，每28天一次紫杉醇:80 mg/m2 IV ，第1、8、15天，每28天一次第

58、1周期第2周期第 3、4周期, 化療化療化療化療化療化療化療1 周基線:收集組織包埋塊依維莫司依維莫司每4周:毒性評價每8周:毒性評價再次疾病分期檢測血脂化療終點(diǎn)TTP: 主要終點(diǎn)ORR在既往手術(shù)或活檢中，采集所有患者的組織塊，并進(jìn)行相關(guān)性研究HER2陰性的陰性的MBC患者（患者（N=53），其中），其中65.5%的患者的患者為為三陰性三陰性療療 效效l中位中位TTP：5個月個月緩解緩解, %患者患者 (N = 55)臨床獲益率*31ORR23.4CR2.0PR21.4SD48PD19.6不可評估7*ORR + SD 6個月安全性安全性l13% 的患者因毒性反應(yīng)而中止了治療的患者因毒性反應(yīng)而中止了治療不良事件不良事件, %1/2 級級 3/4級級貧血7616中性粒細(xì)胞減少2228血小板減少711惡心611疲乏553轉(zhuǎn)氨酶升高433腹瀉350高膽固醇血癥320感覺神經(jīng)病變281感染（ANC