六味地黃丸(小)工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1、六味地黃丸（小蜜丸）工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由上表可以明確反映出存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)比擬大的因素有：1、各投料環(huán)節(jié)的復(fù)核2、混合均勻度3、藥坨、干丸的質(zhì)量檢查4、空調(diào)系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)的人為錯(cuò)誤或設(shè)備故障5、內(nèi)包裝質(zhì)量6、外盒、標(biāo)簽、紙箱的批號(hào)打卬的復(fù)核。但是其中能用參數(shù)表現(xiàn)的有2、3條，其它條都是QA與工藝員日常重點(diǎn)巡查 的工程。第2、3條可以根據(jù)檢測(cè)出得數(shù)據(jù)間接判斷產(chǎn)品質(zhì)量并且有些參數(shù)直接影響成品質(zhì)量。評(píng)估后的工藝參數(shù)表中間體名稱標(biāo)準(zhǔn)備注粉碎、混合細(xì)粉收量是投料量的83% - 87%干丸外觀、水分、崩解時(shí)限外觀圓整均一，水分不得超過12%,溶解時(shí)限用崩解儀檢 測(cè)應(yīng)在60分鐘內(nèi)全部溶散打光丸外觀、水分、崩解時(shí)

2、限外觀光亮、圓整均一，水分不得超過12%,溶解時(shí)限用崩 解儀檢測(cè)應(yīng)在60分鐘內(nèi)全部溶散內(nèi)包裝完的藥品裝量：平均裝量控制在不低于90g/袋，每包裝量不低于87.3g袋包質(zhì)量：外觀應(yīng)無(wú)異物、污點(diǎn)、褶皺等密封性良好評(píng)估工藝參數(shù)關(guān)鍵性評(píng)估報(bào)告基本定義和方法1、基本定義與概念術(shù)語(yǔ)定義備注關(guān)鍵的用來描述為了確保藥品符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，必須控制在預(yù)定范圍內(nèi)的工藝步驟、工藝條件測(cè)試要求或其 他有關(guān)參數(shù)或工程。參數(shù)/工藝參數(shù)在某個(gè)工藝下定義單個(gè)條件的單個(gè)參數(shù)。比方工藝參數(shù)有溶媒、溫度，壓力，時(shí)間，密度，pH,數(shù)量等等質(zhì)量屬性一個(gè)的直接或間接的影響物料質(zhì)量的物理化學(xué)或微生物特性。產(chǎn)品指標(biāo)是生產(chǎn)者提出和證明、由法 規(guī)機(jī)構(gòu)

3、批準(zhǔn)的質(zhì)量特性。可接受范圍在確認(rèn)過的范圍內(nèi)的工藝參數(shù)下進(jìn)行操作，同時(shí)保持其他參數(shù)不變，能生產(chǎn)出符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性活性成分的關(guān)鍵質(zhì)量特性是指一種質(zhì)量特性，如果它與已建立的既定的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生偏差的話，將會(huì)導(dǎo) 致形成的藥品在保證其質(zhì)量、平安性或藥品功效方面大大降低。2、評(píng)估流程2.1工藝流程圖:一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)三步法評(píng)估關(guān)鍵工藝參數(shù)1）列出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。2）篩選影響與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝步驟3）篩選影響質(zhì)量的工藝參數(shù)確定工藝參數(shù)最終關(guān)鍵性3、風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)表格。表1：風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度（SEV）評(píng)分制（10分制）結(jié)果結(jié)果的嚴(yán)重性評(píng)分嚴(yán)重危害

4、在沒有任何預(yù)兆或有預(yù)兆的情況下發(fā)生的，影響操作人員和機(jī)器平安或違反有關(guān)法律法規(guī)的及其嚴(yán)重的 失敗模式。9-10高造成生產(chǎn)線的較大破壞，可能造成產(chǎn)品局部或全部報(bào)廢，使產(chǎn)品或系統(tǒng)主要功能失敗或或降級(jí)工作，且 顧客（包括下工序和最終用戶）不滿意。7-8中等對(duì)生產(chǎn)線造成較小的破壞，可能有局部產(chǎn)品需報(bào)廢（但無(wú)需挑選）或需對(duì)100%產(chǎn)品進(jìn)行返工。顧客感 覺到不方便或有些不滿。5-6低對(duì)生產(chǎn)線造成較小的破壞，可能需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行挑選，局部產(chǎn)品進(jìn)行返工。有一半到大局部的顧客可以發(fā) 現(xiàn)這些缺陷。3-4微小對(duì)生產(chǎn)線造成微小的破壞，局部產(chǎn)品需進(jìn)行返工。但很少有顧客可以發(fā)現(xiàn)到缺陷，或者對(duì)產(chǎn)品無(wú)影響， 客戶很難發(fā)現(xiàn)到缺陷。

5、1-2表2：風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率（0CC）評(píng)分制（10分制）失敗發(fā)生的可能性失敗的幾率舉例評(píng)分非常高：幾乎不可防止失敗21/3極頻繁的發(fā)生9-10高：反復(fù)發(fā)生的失敗21/20每日發(fā)生7-8中等：偶爾發(fā)生的失敗21/2000每月發(fā)生5-6低：相對(duì)非常少發(fā)生的失敗21/10000每幾個(gè)月發(fā)生一次3-4微?。簬缀醪豢赡馨l(fā)生的失敗1/150000僅發(fā)生過一次1-2表3：風(fēng)險(xiǎn)被檢測(cè)或發(fā)現(xiàn)的可能性（DET）評(píng)分制（10分制）發(fā)現(xiàn)的可能性在發(fā)生之前通過過程控制可以檢測(cè)出缺陷的可能性大小評(píng)分絕度不可能或極小完全沒有有效的方法或目前的方法幾乎不可能檢測(cè)出失敗模式9-10可能性較低目前的方法只有較低的可能性可以檢測(cè)出失

6、敗模式7-8中等可能性目前的方法有中等的可能性可以檢測(cè)出失敗模式5-6可能性較大目前的方法有較大的可能性可以檢測(cè)出失敗模式3-4可能性非常大或兒乎肯定能目前的方法可以檢測(cè)出失敗模式的可能性非常大或兒乎可以肯定，有可靠的檢測(cè)方法。1-24.評(píng)估報(bào)告所需的相關(guān)文件 評(píng)估工藝關(guān)鍵性參數(shù)分析表 5.參考文件序號(hào)文件名稱保存部門備注1注冊(cè)文件研發(fā)部2驗(yàn)證文件質(zhì)量部5設(shè)備和儀表確認(rèn)文件設(shè)備部6產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)質(zhì)量部7原料和半成品質(zhì)量指標(biāo)質(zhì)量部9工藝規(guī)程質(zhì)量部10操作規(guī)程質(zhì)量部11批記錄質(zhì)量部12偏差匯總質(zhì)量部13變更匯總質(zhì)量部風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)表一一工藝過程風(fēng)險(xiǎn)工程 （崗位）工藝過程可能的失敗模式影響的嚴(yán)重程

7、度（S）原因的發(fā)生幾率（0）發(fā)現(xiàn)的可能性（D）可能的失敗影響嚴(yán)重程度評(píng)分可導(dǎo)致失敗的可能 的原因發(fā)生 幾率 評(píng)分現(xiàn)在的控制手段發(fā)現(xiàn) 的可 能性 評(píng)分前處理領(lǐng)料、投 料數(shù)量、品名不一致導(dǎo)致半成品不合格8未進(jìn)行雙人復(fù)核2車間領(lǐng)料雙人復(fù)核，加上發(fā)料人員 和QA至少三人復(fù)核1粉碎細(xì)粉粒度大進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障或操 作人員馬虎1工藝員檢查1混合細(xì)粉顏色不均勻 細(xì)粉含量不均勻進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障或操 作人員馬虎混合時(shí) 間缺乏。2QA、工藝員檢查2空調(diào)凈化 系統(tǒng)D級(jí)潔凈 空間或潔 凈區(qū)內(nèi)壓 差、溫度D級(jí)潔凈空間達(dá)不到要求或過 濾系統(tǒng)局部配件需清洗或更 換而未檢查到成品菌檢超標(biāo)8未開啟空調(diào)凈化系 統(tǒng)或未進(jìn)

8、行生產(chǎn)后 清場(chǎng)或設(shè)備故障3生產(chǎn)后生產(chǎn)前QA、工藝員進(jìn)行清 場(chǎng)檢查。每月對(duì)空調(diào)凈化系統(tǒng)進(jìn)行 監(jiān)測(cè)。1純化水系統(tǒng)電導(dǎo)率系統(tǒng)故障或加藥箱中無(wú)藥不清楚4未按工藝規(guī)程操作1操作工每?jī)尚r(shí)監(jiān)測(cè)一次。設(shè)備上 也有*電導(dǎo)率顯示。1菌檢超標(biāo)菌檢超標(biāo)成品菌檢超標(biāo)8過濾系統(tǒng)故障或分 配系統(tǒng)未清洗干凈 或未按工藝保存純 化水2每月監(jiān)測(cè)一次，成品每批檢驗(yàn)2制劑細(xì)粉過篩收率過高或過低進(jìn)行返工2設(shè)備問題故障或操作人員馬虎6QA、工藝員檢查1合藥時(shí)的 攪拌量、 攪拌時(shí)間藥坨外觀、含水量、含量為不 勻進(jìn)行返工4未按工藝規(guī)程操作2QA、工藝員檢查2制成的丸 粒的圓整 性、丸重丸粒不圓，大小不一進(jìn)行返工4未按工藝規(guī)程操作2QA、工

9、藝員檢查2拋光丸是 否光滑、 大小是否 均一丸粒不光滑、大小不均進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障或操 作人員馬虎1QA、工藝員檢查1選好的干 丸含水 量、崩解 時(shí)限、丸 重、外觀 是否符合 要求選好的干丸含水量、融變時(shí) 限、丸重、外觀未到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)是 否符合要求進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障或操 作人員馬虎2QA工藝員檢查1打光丸表 面是否細(xì) 膩、丸粒 是否光亮打光丸外表不是否細(xì)膩、丸粒 不光滑進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障或操 作人員馬虎2QA、工藝員檢查1內(nèi)包裝量、包 裝質(zhì)量是 否符合要 求裝量過大或小進(jìn)行返工2設(shè)備問題故障或操 作人員馬虎6QA、工藝員檢查1包裝領(lǐng)料數(shù)量、品名不一致導(dǎo)致成品包裝不合 格6未進(jìn)行雙人復(fù)核1車間領(lǐng)料雙人復(fù)核，加上發(fā)料人員 和QA至少三人復(fù)核1外盒、紙 箱批號(hào)等 復(fù)核批號(hào)打印錯(cuò)誤標(biāo)簽銷毀半成品重 新貼簽。市場(chǎng)上發(fā)現(xiàn) 的需召回處理。8操作麻痹大意，未 給QA復(fù)核。3QA復(fù)核后方能貼簽。2操作程序操作不規(guī)范忘記放說明書或半 成品擺放不整齊.3操作麻痹大意2工藝員、QA巡查3表6：操作質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表編-THU 號(hào)風(fēng)險(xiǎn)工程（關(guān)鍵工藝參數(shù)）失敗模式/風(fēng)險(xiǎn)描述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估備注S0D風(fēng)險(xiǎn) 等級(jí) RPN1粉碎、混合稱量、投料均沒有按規(guī)定進(jìn)行雙人復(fù)核，821162合藥投料量、攪拌時(shí)間藥坨外觀、含水量、含量不均一422163干燥時(shí)間及投料數(shù)量選好的干丸含水量、丸重不符合要求4221